部分代替GB18279—2000醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求2015-12-10發(fā)布GB18279.1—2015/ISO11135-1:2 I l2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語(yǔ)和定義 24質(zhì)量管理體系 75滅菌因子特征 6過(guò)程和設(shè)備特征 87產(chǎn)品定義 8過(guò)程定義 9確認(rèn) 10常規(guī)監(jiān)視和控制 11產(chǎn)品滅菌放行 12保持滅菌過(guò)程有效性 附錄A(規(guī)范性附錄)滅菌過(guò)程殺滅率的確定——生物指示物/生物負(fù)載法 附錄B(規(guī)范性附錄)滅菌過(guò)程殺滅率保守性確定方法——過(guò)度殺滅法 附錄C(資料性附錄)通用指南 參考文獻(xiàn) IGB18279的本部分的全部技術(shù)內(nèi)容為強(qiáng)制性。GB18279《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷》由以下部分組成：——第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求；本部分為GB18279的第1部分。本部分按照GB/T1.1—2009給出的規(guī)則起草。本部分與GB/T18279.2共同代替GB18279—2000《醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制》。本部分與GB18279—2000的主要差異如下：——增加了滅菌因子特征、產(chǎn)品定義、過(guò)程定義、安裝鑒定、運(yùn)行鑒定、保持滅菌過(guò)程有效性等技術(shù)——性能鑒定、常規(guī)監(jiān)測(cè)和控制等技術(shù)要求更為具體和細(xì)化；——增加了實(shí)施環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程的指南。本部分等同采用ISO11135-1:2007《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程與本部分中規(guī)范性引用的國(guó)際文件有一致性對(duì)應(yīng)關(guān)系的我國(guó)文件如下：——GB/T16886.1—2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)——GB/T16886.7—2001醫(yī)學(xué)器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量(ISO10993-7:——GB18281.1—2015IDT); IDT);醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌生物指示物化學(xué)指示物第1部分：通則(ISO第1部分：通則(ISO——GB/T19022—2003測(cè)量管理體系測(cè)量過(guò)程和測(cè)量設(shè)備的要求(ISO10012:2003,IDT);——GB/T19972—2005醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌生物指示物選擇、使用及檢驗(yàn)結(jié)果判斷指南 GB/T19973.1—2015醫(yī)療器械的滅菌微生物學(xué)方法第1部分：產(chǎn)品上微生物總數(shù)的測(cè) -GB/T19973.2—2005醫(yī)療器械的滅菌微生物學(xué)方法第2部分：確認(rèn)滅菌過(guò)程的無(wú)菌試——YY/T0287—2003醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求(ISO13485:2003,IDT)。本部分做了下列編輯性修改：——按照GB/T1.1的要求進(jìn)行了一些編輯上的修改；——?jiǎng)h除了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的前言；——引言及參考文獻(xiàn)中出現(xiàn)的部分國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)替換為對(duì)應(yīng)的我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專(zhuān)利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別這些專(zhuān)利的責(zé)任。本部分由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局提出。Ⅱ本部分由全國(guó)消毒技術(shù)與設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)(SAC/TC200)歸口。本部分起草單位：杭州優(yōu)尼克消毒設(shè)備有限公司、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局廣州醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心、泰爾茂醫(yī)療產(chǎn)品(杭州)有限公司、施潔醫(yī)療技術(shù)(上海)有限公司、廣州陽(yáng)普醫(yī)療科技股份有限公司。本部分所代替標(biāo)準(zhǔn)的歷次版本發(fā)布情況為：Ⅲ無(wú)菌醫(yī)療器械是一種無(wú)活微生物的產(chǎn)品。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了滅菌過(guò)程的確認(rèn)和常規(guī)控制的要求，當(dāng)醫(yī)療器械必須以無(wú)菌的形式提供時(shí)，在其滅菌前應(yīng)將各種非預(yù)期的微生物污染降至最低。即便醫(yī)療器械產(chǎn)品是在滿足質(zhì)量管理體系(例如：YY/T0287)要求的標(biāo)準(zhǔn)制造條件下生產(chǎn)出來(lái)的，滅菌前仍會(huì)帶有少量的微生物，此類(lèi)產(chǎn)品屬非無(wú)菌產(chǎn)品。滅菌的目的是滅活微生物，從而使非無(wú)菌產(chǎn)品轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)菌產(chǎn)品。采用醫(yī)療器械滅菌的物理因子和/或化學(xué)因子對(duì)純種培養(yǎng)微生物滅活的動(dòng)力學(xué)一般能用殘存微生物數(shù)量與滅菌程度的指數(shù)級(jí)關(guān)系進(jìn)行很好的描述。這就意味著無(wú)論滅菌程度如何，必然存在微生物存活的概率。對(duì)于已確定的處理而言，微生物的存活概率取決于微生物的數(shù)量、抗力及處理過(guò)程中微生物存在的環(huán)境。因此，不能保證一批經(jīng)過(guò)滅菌處理的醫(yī)療器械中的任一個(gè)是無(wú)菌的，批量產(chǎn)品的無(wú)菌被定義為在其中一個(gè)醫(yī)療器械中存在活微生物的概率。本部分描述了醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程的要求。滿足了這些要求，就能在對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)恰當(dāng)?shù)貧缥⑸?；此外，也能確保微生物的殺滅是可靠的和可重復(fù)的，從而可以有充足的理由預(yù)測(cè)：滅菌后的產(chǎn)品上存在活微生物的概率很低。無(wú)菌保證水平(SAL)由制定法規(guī)的主管部門(mén)確設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、安裝與服務(wù)等質(zhì)量管理體系的一般要求見(jiàn)GB/T19001,特殊要求見(jiàn)YY/T0287。這些質(zhì)量管理體系標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，制造中的有些過(guò)程有效性不能完全通過(guò)后續(xù)的產(chǎn)品的檢驗(yàn)和測(cè)試來(lái)驗(yàn)證，滅菌就是這樣的特殊過(guò)程。因此，應(yīng)在滅菌前進(jìn)行滅菌確認(rèn)，履行常規(guī)監(jiān)測(cè)和設(shè)備維護(hù)。實(shí)施適當(dāng)?shù)臏缇_認(rèn)、精確地控制滅菌過(guò)程，不是產(chǎn)品無(wú)菌及符合預(yù)定用途的唯一可靠保證。還應(yīng)考慮如下方面：a)使用的原料和/或組件的微生物狀況；b)用于產(chǎn)品的清洗和消毒程序的常規(guī)控制和確認(rèn)；c)產(chǎn)品制造、裝配和包裝環(huán)境的控制；d)設(shè)備和過(guò)程的控制；e)人員及其衛(wèi)生的控制；f)產(chǎn)品的包裝方式和包裝材料；g)產(chǎn)品的儲(chǔ)存條件。待滅菌產(chǎn)品上的污染類(lèi)型不同會(huì)影響滅菌過(guò)程的有效性。按制造商的說(shuō)明(見(jiàn)YY/T0820)可以重復(fù)滅菌的醫(yī)療保健產(chǎn)品宜被視為一種特例。這些產(chǎn)品雖經(jīng)清洗過(guò)程處理，但仍有可能具有大量的污染微生物及無(wú)機(jī)和/或有機(jī)污染物的殘留。因此，在再處理過(guò)程中，特別關(guān)注清洗和消毒過(guò)程的確認(rèn)和控制是相當(dāng)重要的。本部分是規(guī)范性部分，其要求是強(qiáng)制的。資料性附錄中給出的指南不是規(guī)范性的，也不能作為審核員的檢查表。這些指南提供了解釋和符合標(biāo)準(zhǔn)要求的恰當(dāng)方法。除了在指南中給出的方法，其他方法如果也是符合本部分要求且有效的，那么也可被使用。程定義、安裝鑒定、運(yùn)行鑒定和性能鑒定。本部分所要求的活動(dòng)按照一定的次序組成在一起，但并不要求這些活動(dòng)實(shí)施的順序與它們?cè)跇?biāo)準(zhǔn)中出現(xiàn)的順序一致。開(kāi)發(fā)和確認(rèn)的程序可能是反復(fù)實(shí)施的，因此這些活動(dòng)不一定是按順序的。實(shí)施不同的活動(dòng)可能需要多個(gè)單獨(dú)的個(gè)體和/或組織，他們中的每一個(gè)可能承擔(dān)一個(gè)或多個(gè)活動(dòng)。本部分并不規(guī)定某個(gè)特別的個(gè)體或組織執(zhí)行某項(xiàng)活動(dòng)。當(dāng)確定環(huán)氧乙烷對(duì)醫(yī)療器械滅菌的適用性時(shí)，保證病患的安全是重要的，要使產(chǎn)品在正常使用時(shí)，環(huán)氧乙烷(EO)、氯乙醇(ECH)和乙二醇(EG)的殘留量最小(見(jiàn)ISO10993-7)。1醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求1范圍GB18279的本部分規(guī)定了醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求。注1:雖然本部分適用于醫(yī)療器械，但同時(shí)也適用于其他醫(yī)療保健產(chǎn)品。按照本部分要求確認(rèn)和控制的滅菌過(guò)程不可推斷為可有效滅活海綿狀腦病的致病因子，如羊瘙癢病、牛海綿狀腦病和克雅氏病。有些國(guó)家已制定了處理可能受此類(lèi)因子污染物質(zhì)的詳細(xì)建議。本部分未詳述標(biāo)示為無(wú)菌的醫(yī)療器械具體要求。注3:請(qǐng)注意國(guó)家和地區(qū)對(duì)標(biāo)示為無(wú)菌的醫(yī)療器械的有關(guān)要求，如EN556-1或ANSI/AAMIST67。本部分沒(méi)有規(guī)定用于醫(yī)療器械生產(chǎn)所有階段控制的質(zhì)量管理體系。注4:醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制必須有效實(shí)施規(guī)定的和形成文件的程序。這些程序通常作為質(zhì)量管理體系的要素。本部分并未要求在生產(chǎn)或再處理過(guò)程中有完整的質(zhì)量管理體系。但質(zhì)量管理體系中控制滅菌過(guò)程的要素是必不可少的，本部分在相應(yīng)條款中作了規(guī)范性引用(見(jiàn)第4章)。國(guó)家和/或地區(qū)的醫(yī)療器械法規(guī)可能要求實(shí)施完整的質(zhì)量管理體系并有第三方對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。本部分未規(guī)定與環(huán)氧乙烷滅菌設(shè)施的設(shè)計(jì)和操作相關(guān)的職業(yè)安全要求。注5:與安全相關(guān)的詳細(xì)信息見(jiàn)參考文獻(xiàn)，也可參考國(guó)家和地方的相關(guān)法規(guī)。注6:環(huán)氧乙烷有毒且易燃易爆，應(yīng)注意各地方可能存在處理環(huán)氧乙烷及其使用條件的法規(guī)。本部分不包括將環(huán)氧乙烷或含有環(huán)氧乙烷的混合物直接注入到單個(gè)產(chǎn)品包裝內(nèi)的滅菌，或持續(xù)的滅菌過(guò)程。本部分不包括確定環(huán)氧乙烷和/或其反應(yīng)產(chǎn)物殘留水平的分析方法。注8:請(qǐng)注意可能有法規(guī)規(guī)定醫(yī)療器械產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷的殘留量范圍。2規(guī)范性引用文件下列文件對(duì)于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改單)適用于本文件。GB18281.2—2015醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌生物指示物第2部分：環(huán)氧乙烷滅菌用生物指示物GB/T19974—2005醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌滅菌因子的特性及醫(yī)療器械滅菌工藝的設(shè)定、確認(rèn)和常規(guī)控制的通用要求(ISO14937:2000,IDT)ISO10012測(cè)量管理體系測(cè)量過(guò)程和測(cè)量設(shè)備的要求(Measurementmanagementsystems-Requirementsformeasurementprocessesandmeasuringequipment)ISO10993-1醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)(Biologicalevaluationofmedicalde-vices—Part1:Evaluationandtesting)ISO10993-7醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part7:Ethyleneoxidesterilizationresiduals)2ISO11138-1:2006醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌生物指示物第1部分：通則(Sterilizationofhealthcareproducts—Biologicalindicators—Part1:Generalrequirements)ISO11140-1醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌化學(xué)指示物第1部分：通則(Sterilizationofhealthcareproducts—Chemicalindicators—Part1:Generalrequirements)ISO11737-1醫(yī)療器械的滅菌微生物學(xué)方法第1部分：產(chǎn)品上微生物總數(shù)的測(cè)定(Sterilizationofmedicaldevices—Microbiologicalmethods—Part1:Determinationofapopulationofmicroorganismsonproducts)ISO11737-2醫(yī)療器械的滅菌微生物學(xué)方法第2部分：確認(rèn)滅菌過(guò)程的無(wú)菌試驗(yàn)(Sterilizationofmedicaldevices—Microbiologicalmethods—Part2:Testsofsterilityperformedinthevalidationofasterilizationprocess)ISO13485:2003醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求(Medicaldevices—Qualityman-agementsystems—RequirementsforregulatorISO14161醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌生物指示物選擇、使用及檢驗(yàn)結(jié)果判斷指南(Sterilizationofhealthcareproducts—Biologicalindicators—Guidancefortheselection,useandinterpretationofre-3術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。滅菌過(guò)程的一部分，是使環(huán)氧乙烷和/或其反應(yīng)產(chǎn)物從醫(yī)療器械解吸附至預(yù)定水平的過(guò)程。進(jìn)行解析的柜室或房間。產(chǎn)品和(或)無(wú)菌屏障系統(tǒng)表面或內(nèi)部存活微生物的總數(shù)。生物指示物biologicalind對(duì)規(guī)定的滅菌過(guò)程有特定的抗力，含有活微生物的測(cè)試系統(tǒng)。在規(guī)定條件下，確定測(cè)量裝置或測(cè)量系統(tǒng)數(shù)值與標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值之間關(guān)系的一系列操作。[VIM:1993,定義6.11]根據(jù)暴露于某一滅菌過(guò)程所產(chǎn)生的化學(xué)或物理變化，顯現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)預(yù)定過(guò)程變量變化的測(cè)試3在注入環(huán)氧乙烷之前，對(duì)處于滅菌周期內(nèi)的產(chǎn)品進(jìn)行處理的階段，以達(dá)到預(yù)定的溫度和相對(duì)濕度。注：該階段可在常壓或真空環(huán)境中進(jìn)行。在規(guī)定的條件下，滅活90%試驗(yàn)微生物所需的時(shí)間或輻射劑量。[GB/T19971—2015,定義2.11]注：本部分中的D值指暴露時(shí)間。詳細(xì)制定規(guī)范的活動(dòng)。[GB/T19971—2015,定義2.13]通過(guò)理論評(píng)估確定，并經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)。[GB/T19971—2015,定義2.17]環(huán)氧乙烷注入時(shí)間ethyleneoxideinjectiontime環(huán)氧乙烷氣體或者環(huán)氧乙烷混合氣體從開(kāi)始注入滅菌室至結(jié)束注入期間所需的時(shí)間。過(guò)程參數(shù)保持在規(guī)定允差范圍內(nèi)的階段。[GB/T19971—2015,定義2.18]注：本部分中指環(huán)氧乙烷注入時(shí)間結(jié)束至環(huán)氧乙烷去除開(kāi)始之間的階段。一個(gè)或多個(gè)過(guò)程參數(shù)超出了規(guī)定允差范圍。[GB/T19971—2015,定義2.19]換氣flushing通過(guò)以下方法之一去除負(fù)載和滅菌室環(huán)氧乙烷的過(guò)程：a)多次交替將經(jīng)過(guò)濾的空氣或惰性氣體加入滅菌室，然后再抽空滅菌室內(nèi)氣體；b)不斷將經(jīng)過(guò)濾的空氣或惰性氣體通過(guò)負(fù)載和滅菌室。與滅菌過(guò)程規(guī)定的暴露時(shí)間相比，將暴露時(shí)間減少的滅菌周期。與滅菌過(guò)程相比，暴露時(shí)間減少50%的滅菌周期。4醫(yī)療器械(包括體外診斷醫(yī)療器械)或醫(yī)藥產(chǎn)品(包括生物制藥產(chǎn)品)。[GB/T19971—2015,定義2.20]安裝鑒定installationqualification;IQ證明設(shè)備已按規(guī)范要求提供和安裝，獲得并形成文件化證據(jù)的過(guò)程。[GB/T19971—2015,定義2.22]醫(yī)療器械medicaldevice制造商的預(yù)期用途是為以下一個(gè)或多個(gè)特定目的應(yīng)用于人類(lèi)的，不論單獨(dú)使用或組合使用的儀器、——解剖或生理過(guò)程的研究、替代調(diào)節(jié)或支持；——妊娠控制；——醫(yī)療器械的消毒；——通過(guò)對(duì)取自人體的樣本進(jìn)行體外檢查的方式提供醫(yī)療信息。其作用于人體體內(nèi)或體表上的主要預(yù)期作用不是用藥理學(xué)、免疫學(xué)或代謝的手段獲得，但可能有這些手段參與并起一定輔助作用。[ISO13485:2003,定義3.7]注：ISO13485:2003中的定義已由GHTF更新(GHTF2002)。微生物microorganism注：特定的標(biāo)準(zhǔn)可能不要求為滅菌過(guò)程確認(rèn)和常規(guī)控制證實(shí)滅菌過(guò)程滅活以上定義規(guī)定的全部類(lèi)型微生物的有效性。[GB/T19971—2015,定義2.26]證明已安裝的設(shè)備按運(yùn)行程序使用時(shí)能在預(yù)定限值內(nèi)運(yùn)行，獲得并形成文件化證據(jù)的過(guò)程。[GB/T19971—2015,定義2.27]過(guò)度殺滅overkill具有與產(chǎn)品生物負(fù)載相等或較大抗力的生物指示物芽孢對(duì)數(shù)下降值(SLR)至少為12的滅菌過(guò)程。根據(jù)能證明過(guò)程參數(shù)在規(guī)定允差范圍內(nèi)的記錄，聲明該產(chǎn)品無(wú)菌。[GB/T19971—2015,定義2.29]注：本過(guò)程放行方法不涉及使用生物指示物。證明已按操作程序安裝和運(yùn)行的設(shè)備，可持續(xù)地按預(yù)定規(guī)范生產(chǎn)出符合規(guī)格的產(chǎn)品，獲得并形成文5件化證據(jù)的過(guò)程。預(yù)處理preconditioning滅菌周期開(kāi)始前，在一房間或者柜室內(nèi)先對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行處理，以達(dá)到預(yù)定溫度和相對(duì)濕度。過(guò)程挑戰(zhàn)裝置processchallengedevice;PCD設(shè)計(jì)成對(duì)滅菌過(guò)程具有確定的抗力，用于評(píng)估過(guò)程性能的裝置。[GB/T19971—2015,定義2.33]過(guò)程參數(shù)processparameter過(guò)程變量的規(guī)定值。注：滅菌過(guò)程規(guī)范包括過(guò)程參數(shù)和其公差。[GB/T19971—2015,定義2.34]過(guò)程變量processviable滅菌過(guò)程的條件，其變化可影響殺滅微生物效果。過(guò)程的結(jié)果。[GB/T19001—2008,定義3.4.2]產(chǎn)品負(fù)載體積productloadvolume產(chǎn)品占用柜室可用容積的規(guī)定空間。根據(jù)“國(guó)際公認(rèn)微生物菌種保存專(zhuān)利與法規(guī)”布達(dá)佩斯(Budapest)公約建立的國(guó)際菌種保存機(jī)構(gòu)。從公認(rèn)的菌種保存庫(kù)獲得的菌株。[GB/T19971—2015,定義2.39]為證實(shí)某一規(guī)定過(guò)程持續(xù)合格而重新進(jìn)行的部分確認(rèn)活動(dòng)。設(shè)備運(yùn)行所必需的各種外源供給。6[GB/T19971—2015,定義2.41]在批準(zhǔn)的文件內(nèi)詳細(xì)闡明。[GB/T19971—2015,定義2.42]芽孢對(duì)數(shù)下降值SporeLogReduction;SLR暴露于規(guī)定條件后，生物指示物芽孢數(shù)下降的對(duì)數(shù)值，對(duì)數(shù)以10為底。注：SLR計(jì)算方式為生物指示物的初始芽孢數(shù)的對(duì)數(shù)減最終芽孢數(shù)的對(duì)數(shù)。公式如下：Nu——生物指示物的最終芽孢數(shù)；N?——生物指示物的初始芽孢數(shù)。如沒(méi)有存活微生物，則無(wú)法計(jì)算實(shí)際芽孢對(duì)數(shù)下降值(SLR)。若一個(gè)微生物呈陽(yáng)性或存活，則芽孢對(duì)數(shù)下降值無(wú)存活微生物。無(wú)菌狀態(tài)sterility無(wú)微生物存活的狀態(tài)。注：實(shí)際上，絕對(duì)無(wú)微生物存活的狀態(tài)是無(wú)法被證實(shí)的。無(wú)菌保證水平sterilityassurancelevel;SAL滅菌后產(chǎn)品上存在單個(gè)活微生物的概率。注：SAL為定量值，通常為10-6或10-3。將此定量值用于無(wú)菌保證時(shí)，10-?SAL數(shù)值比10-3SAL小，但比10-3SAL具有更高的無(wú)菌保證。[GB/T19971—2015,定義2.46]經(jīng)確認(rèn)的使產(chǎn)品無(wú)存活微生物的過(guò)程。注：滅菌過(guò)程中，微生物的滅活特性用指數(shù)函數(shù)表示，因此，任何單件產(chǎn)品上微生物的存活可以用概率表示。概率除和換氣(若采用),以及加入空氣/惰性氣體的一系列處理步驟。7采用給定滅菌過(guò)程，同放在一起待滅菌或已滅菌的物品。[GB/T19971—2015,定義2.48]達(dá)到無(wú)菌規(guī)定要求所需的一系列動(dòng)作和操作。注：這一系列動(dòng)作或操作包括預(yù)處理(若需要)、在規(guī)定條件下的環(huán)氧乙烷暴露和環(huán)氧乙烷及其產(chǎn)物去除所需的后處理。但不包括滅菌過(guò)程之前的任何清洗、消毒或包裝操作。在規(guī)定的條件下，具有充分的殺滅活力以達(dá)到無(wú)菌的物理或化學(xué)物質(zhì)，或其組合。[GB/T19971—2015,定義2.50]注：本部分中滅菌因子指環(huán)氧乙烷或環(huán)氧乙烷和稀釋物的組合。顯示在規(guī)定條件下隨暴露于滅活因子的遞增而變化的微生物總數(shù)的滅活情況的圖表。開(kāi)發(fā)、確認(rèn)或再鑒定的一部分，確定產(chǎn)品或其部件上是否存在存活微生物的技術(shù)操作。滅菌器柜室內(nèi)不受固定或可移動(dòng)部件限制的，可容納被滅菌物品的空間。示例：托盤(pán)上規(guī)定尺寸的可用空間。注：柜室內(nèi)用于循環(huán)的空間不計(jì)算在可用空間內(nèi)。為確定某一過(guò)程可持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格產(chǎn)品所需結(jié)果的獲取、記錄和解釋的文件化程序。[GB/T19971—2015,定義2.55]4質(zhì)量管理體系4.1.2本部分所要求的文件和記錄應(yīng)由指定人員進(jìn)行審核和批準(zhǔn)(見(jiàn)4.2.1)。文件和記錄應(yīng)按照YY/T0287的適用條款進(jìn)行控制。4.2.1應(yīng)規(guī)定實(shí)施和滿足本部分規(guī)定要求的職責(zé)和權(quán)限。職責(zé)應(yīng)按ISO13485的適用條款分配給有84.2.2若本部分的要求由具有獨(dú)立質(zhì)量管理體系的多個(gè)組織承擔(dān)，則各方的職責(zé)和權(quán)限應(yīng)加以規(guī)定。4.3產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)4.3.1應(yīng)規(guī)定采購(gòu)程序。這些程序應(yīng)符合ISO13485適用條款的要求。4.3.2應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品標(biāo)識(shí)和可追溯性程序。這些程序應(yīng)符合ISO13485適用條款的要求。4.3.3應(yīng)規(guī)定用于滿足本部分要求的所有設(shè)備，包括測(cè)試儀器的校準(zhǔn)，符合ISO13485或ISO10012適用條款的要求。4.4測(cè)量、分析和改進(jìn)——不合格品控制應(yīng)規(guī)定不合格品控制、糾正、糾正措施和預(yù)防措施控制程序。這些程序應(yīng)符合ISO13485適用條款的要求。5滅菌因子特征5.1滅菌因子應(yīng)規(guī)定滅菌因子的成分、儲(chǔ)存條件和有效期。注：本部分中滅菌因子指環(huán)氧乙烷或環(huán)氧乙烷和稀釋物的組合。5.2殺滅微生物的有效性如果使用的環(huán)氧乙烷超出公認(rèn)的成分范圍或使用新的稀釋物，應(yīng)開(kāi)發(fā)殺滅微生物有效性的數(shù)據(jù)。注：環(huán)氧乙烷對(duì)微生物的滅活性能已在文獻(xiàn)中有全面記載，文獻(xiàn)提供了過(guò)程變量影響微生物滅活的知識(shí)。本部分不要求參考此類(lèi)微生物滅活的綜合性研究。5.3材料影響環(huán)氧乙烷對(duì)制造醫(yī)療器械的大多數(shù)材料的影響已有全面記載，這些文件對(duì)使用環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)具有一定價(jià)值。本部分不要求對(duì)材料性能的影響進(jìn)行具體的研究，但要求進(jìn)行環(huán)氧乙烷對(duì)產(chǎn)品性能影響的研究(見(jiàn)第7章)。應(yīng)記錄材料和全部測(cè)試結(jié)果，以及評(píng)估材料特性的準(zhǔn)則。5.4.1應(yīng)評(píng)估運(yùn)行滅菌過(guò)程對(duì)環(huán)境的潛在影響，并確定環(huán)境保護(hù)措施。應(yīng)將包括潛在影響和控制措施的評(píng)估形成文件。5.4.2對(duì)于環(huán)氧乙烷及其稀釋物的排放和處理，環(huán)氧乙烷使用者應(yīng)遵循本地區(qū)、國(guó)家和國(guó)際的要求。6過(guò)程和設(shè)備特征6.1過(guò)程特征6.1.1過(guò)程變量的范圍和實(shí)現(xiàn)滅菌過(guò)程安全運(yùn)行且能再現(xiàn)所必需的設(shè)備，應(yīng)定義并形成文件。6.1.2過(guò)程特征應(yīng)包括：a)預(yù)處理(若采用);b)滅菌周期；c)解析(若采用)。6.1.3滅菌周期特征應(yīng)包括：9a)去除空氣；b)處理(若采用);c)環(huán)氧乙烷注入；d)在暴露時(shí)間內(nèi)規(guī)定條件的保持；e)去除環(huán)氧乙烷；f)換氣(若采用);g)加入空氣/惰性氣體。6.1.4應(yīng)在受控條件下通過(guò)預(yù)處理和/或處理，使負(fù)載中的產(chǎn)品達(dá)到規(guī)定溫度和濕度。預(yù)處理和/或處理時(shí)的濕度應(yīng)由蒸汽產(chǎn)生。6.1.5應(yīng)建立和規(guī)定過(guò)程變量的公差，包括但不限于溫度、濕度、環(huán)氧乙烷濃度、壓力/真空度和時(shí)間。6.1.6應(yīng)確定和規(guī)定過(guò)程變量的監(jiān)視和控制方式。6.2設(shè)備特征6.2.1應(yīng)開(kāi)發(fā)和記錄所用設(shè)備的規(guī)范。該規(guī)范應(yīng)包括預(yù)處理區(qū)(若采用)、滅菌器和解析環(huán)境。注：國(guó)家或地區(qū)的法規(guī)要求和標(biāo)準(zhǔn)會(huì)對(duì)設(shè)備的設(shè)計(jì)產(chǎn)生影響。6.2.2規(guī)范應(yīng)包括：a)設(shè)備和附件的描述，包括組成材料；b)滅菌因子成分及進(jìn)入柜室的方式；c)過(guò)程中使用的任何其他氣體的描述，及其進(jìn)入柜室的方式；d)蒸汽的純度和質(zhì)量，確保其適用于設(shè)備和產(chǎn)品的預(yù)期用途；e)對(duì)監(jiān)視、控制和記錄滅菌過(guò)程的儀器進(jìn)行描述，包括傳感器特征和位置；f)滅菌設(shè)備能識(shí)別的故障；g)安全特性，包括對(duì)人員和環(huán)境的保護(hù)；h)安裝要求，包括排放控制要求(如適用)。6.2.3應(yīng)按質(zhì)量體系要素的要求準(zhǔn)備和確認(rèn)用于過(guò)程控制和/或監(jiān)視的軟件，提供書(shū)面證據(jù)證明軟件符合其設(shè)計(jì)規(guī)范。6.2.4應(yīng)提供方法，以確?？刂乒δ艿墓收喜粫?huì)導(dǎo)致過(guò)程參數(shù)記錄失效，致使無(wú)效過(guò)程顯示為有效過(guò)程。注：可以通過(guò)使用獨(dú)立的控制和監(jiān)視系統(tǒng)或控制和監(jiān)視之間的相互檢查，以識(shí)別偏差并顯示故障。7產(chǎn)品定義7.1通則7.1.1引入新的或更改的產(chǎn)品、包裝或裝載模式之前，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品定義。7.1.2應(yīng)考慮與之前已確認(rèn)的產(chǎn)品、包裝或裝載模式的等效證明(與滅菌過(guò)程挑戰(zhàn)性相關(guān)),以滿足7.1.1的要求。該等效證明應(yīng)形成文件。7.1.3產(chǎn)品的設(shè)計(jì)應(yīng)允許濕氣和環(huán)氧乙烷能滲透至最難滅菌的位置。7.1.4包裝的設(shè)計(jì)應(yīng)允許排除空氣并使?jié)駳夂铜h(huán)氧乙烷滲透。7.1.5應(yīng)證明規(guī)定的滅菌過(guò)程在產(chǎn)品最難滅菌的位置是有效的，這可以通過(guò)已確認(rèn)的產(chǎn)品的等效性或滅菌過(guò)程所用的過(guò)程挑戰(zhàn)裝置(PCD)之間的等效性達(dá)到該目的，也可通過(guò)進(jìn)行過(guò)程定義和新產(chǎn)品確認(rèn)證明等效性。7.2產(chǎn)品安全和性能7.2.1應(yīng)確認(rèn)在對(duì)產(chǎn)品/包裝具有最大挑戰(zhàn)性的過(guò)程參數(shù)下，在經(jīng)過(guò)規(guī)定的滅菌過(guò)程后，產(chǎn)品及其包裝符合安全、質(zhì)量和性能的規(guī)定要求。應(yīng)考慮過(guò)程參數(shù)公差的影響。注：YY/T0316中的設(shè)計(jì)控制為一個(gè)方面。7.2.2若允許多次滅菌周期，應(yīng)評(píng)價(jià)此類(lèi)處理對(duì)產(chǎn)品和包裝的影響。注：另見(jiàn)YY/T0802。7.2.3應(yīng)按照ISO10993-1和ISO10993的其他適用部分確定暴露于滅菌過(guò)程后產(chǎn)品的生物安全性。7.2.4ISO10993-7給出了環(huán)氧乙烷滅菌醫(yī)療器械中環(huán)氧乙烷殘留量的最大允許范圍。應(yīng)建立降低環(huán)氧乙烷殘留量水平的方法，使已滅菌產(chǎn)品符合ISO10993-7的要求。7.3微生物特性7.3.1應(yīng)規(guī)定和維護(hù)一個(gè)系統(tǒng)，確保待滅菌產(chǎn)品的微生物特性和清潔度處于受控狀態(tài)且不會(huì)降低滅菌過(guò)程的有效性。7.3.2應(yīng)證明7.3.1規(guī)定的系統(tǒng)的有效性。對(duì)于一次性使用醫(yī)療器械，該證明應(yīng)包括按照ISO11737-1在規(guī)定時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行生物負(fù)載的評(píng)估。對(duì)于可重復(fù)使用的醫(yī)療器械，該證明應(yīng)包括對(duì)規(guī)定清洗和消毒方式有效性的評(píng)估，包括有機(jī)污染和無(wú)機(jī)污染的評(píng)估。注：YY/T0802給出了可重復(fù)滅菌器械的再處理所需信息的要求。7.4文件產(chǎn)品定義的結(jié)果應(yīng)形成文件。8過(guò)程定義8.1在引入新的或更改的產(chǎn)品、包裝或裝載模式之前，應(yīng)規(guī)定待確認(rèn)的滅菌過(guò)程。8.2過(guò)程定義的活動(dòng)應(yīng)在已完成安裝鑒定和運(yùn)行鑒定(見(jiàn)9.1和9.2)的滅菌器內(nèi)進(jìn)行。過(guò)程定義可在研究型滅菌器或待用于產(chǎn)品滅菌的設(shè)備內(nèi)進(jìn)行。8.3應(yīng)建立適用于規(guī)定產(chǎn)品的滅菌過(guò)程。8.4應(yīng)有文件和記錄支持過(guò)程規(guī)范中規(guī)定的過(guò)程參數(shù)和其公差的有效性。8.5確定周期的滅活率，可使用附錄A或附錄B描述的方法之一，或使用經(jīng)確認(rèn)的證明能夠達(dá)到所要求的無(wú)菌保證水平的替代方法。8.6用于建立滅菌過(guò)程的生物指示物應(yīng)：a)符合GB18281.2—2015中第5章和9.5的要求；b)至少與待滅菌產(chǎn)品的生物負(fù)載具有相同的環(huán)氧乙烷抗力；c)置于產(chǎn)品滅菌條件最難達(dá)到的位置或置于過(guò)程挑戰(zhàn)裝置內(nèi)。若過(guò)程挑戰(zhàn)裝置(PCD)用于過(guò)程定義、確認(rèn)或常規(guī)監(jiān)視和控制，應(yīng)確定過(guò)程挑戰(zhàn)裝置(PCD)的適合性。過(guò)程挑戰(zhàn)裝置(PCD)對(duì)過(guò)程的挑戰(zhàn)性應(yīng)大于或等于產(chǎn)品中最難滅菌的部分。注：生物指示物選擇、使用和結(jié)果解釋見(jiàn)ISO14161。8.7滅菌過(guò)程定義中所使用的商用生物指示物應(yīng)符合ISO11138-1適用條款的要求。8.8若滅菌過(guò)程定義中使用化學(xué)指示物，則應(yīng)符合ISO11140-1的要求?；瘜W(xué)指示物不可作為建立滅菌過(guò)程的唯一方式。8.9若在滅菌過(guò)程定義中進(jìn)行無(wú)菌檢查，這些測(cè)試應(yīng)符合ISO11737-2的要求。9確認(rèn)9.1.1安裝鑒定應(yīng)證明滅菌設(shè)備及其輔助設(shè)施已按照其規(guī)范提供和安裝。9.1.2應(yīng)建立和規(guī)定用于輸送環(huán)氧乙烷的全部設(shè)備，包括其輔助設(shè)施。9.1.3應(yīng)規(guī)定設(shè)備的操作程序(見(jiàn)6.2)。操作程序包括但不限于：a)詳細(xì)的操作說(shuō)明；b)故障狀況、故障顯示方式和處理措施；c)維護(hù)和校準(zhǔn)說(shuō)明；d)技術(shù)支持聯(lián)系方式。9.1.4應(yīng)規(guī)定設(shè)備待安裝地點(diǎn)，包括任何所需的服務(wù)。應(yīng)識(shí)別所有特定的預(yù)防措施和規(guī)定。示例：驗(yàn)證環(huán)氧乙烷儲(chǔ)存條件符合供應(yīng)商規(guī)定的要求和國(guó)家、地區(qū)法規(guī)要求。9.1.5安裝說(shuō)明應(yīng)形成文件，并應(yīng)包含與人員健康和安全相關(guān)的說(shuō)明。9.1.6在安裝鑒定中應(yīng)完成所安裝設(shè)備、管道和其他附屬設(shè)備的圖紙。9.2運(yùn)行鑒定(OQ)9.2.1在運(yùn)行鑒定之前，應(yīng)確定所有用于監(jiān)視、控制、指示或記錄的儀器(包括測(cè)試儀器)處于校準(zhǔn)狀態(tài)(見(jiàn)4.3.3)。9.2.2運(yùn)行鑒定應(yīng)證明已安裝的設(shè)備能夠在設(shè)定的公差范圍內(nèi)運(yùn)行規(guī)定的過(guò)程(見(jiàn)第8章)。運(yùn)行鑒定可在空載設(shè)備中進(jìn)行，或使用適當(dāng)?shù)臏y(cè)試材料。9.3性能鑒定(PQ)9.3.1.1引入新的或更改的產(chǎn)品、包裝、裝載模式、設(shè)備或過(guò)程參數(shù)時(shí)，應(yīng)進(jìn)行性能鑒定，除非證明其與之前已確認(rèn)的產(chǎn)品、包裝或裝載模式的組合等效。等效證明應(yīng)形成文件。性能鑒定是在用于產(chǎn)品滅菌的設(shè)備內(nèi)進(jìn)行。9.3.1.2性能鑒定應(yīng)使用產(chǎn)品以證明設(shè)備能持續(xù)按照預(yù)定的條件運(yùn)行，而且生產(chǎn)的產(chǎn)品是無(wú)菌的。9.3.1.3用于性能鑒定的負(fù)載應(yīng)能代表日常待滅菌的負(fù)載，并應(yīng)根據(jù)最具挑戰(zhàn)性的日常負(fù)載進(jìn)行定義。負(fù)載可由產(chǎn)品或與日常待滅菌產(chǎn)品有相似特征的材料組成。注：若確認(rèn)過(guò)程中使用了可銷(xiāo)售產(chǎn)品，見(jiàn)7.2和11.3。若確認(rèn)過(guò)程使用了材料而非產(chǎn)品，則該材料應(yīng)與產(chǎn)品對(duì)滅菌過(guò)程至少具有相同的挑戰(zhàn)性。若負(fù)載重復(fù)用于確認(rèn)周期，在各暴露之間應(yīng)對(duì)負(fù)載進(jìn)行解析以確保負(fù)載內(nèi)環(huán)氧乙烷殘留不會(huì)影響生物指示物。應(yīng)按預(yù)定的頻率對(duì)負(fù)載的適宜性進(jìn)行再評(píng)估。9.3.1.4應(yīng)規(guī)定滅菌產(chǎn)品的呈現(xiàn)形式，包括產(chǎn)品的裝載模式。9.3.1.5若性能鑒定中使用化學(xué)指示物，應(yīng)符合ISO11140-1的要求?；瘜W(xué)指示物不可作為性能鑒定的唯一方式。9.3.2性能鑒定——微生物9.3.2.1微生物性能鑒定應(yīng)證明滅菌過(guò)程的應(yīng)用能滿足規(guī)定的無(wú)菌要求，該鑒定應(yīng)在生產(chǎn)型滅菌器內(nèi)進(jìn)行，使用設(shè)定的過(guò)程參數(shù)，該過(guò)程參數(shù)與規(guī)定的滅菌過(guò)程參數(shù)相比具有較低的殺滅性。在微生物性能鑒定中，與常規(guī)滅菌所使用的設(shè)定值相比，通常是降低一個(gè)或多個(gè)過(guò)程變量的設(shè)定值(如環(huán)氧乙烷濃度、溫度、濕度)。設(shè)定的參數(shù)可以等于或低于常規(guī)控制中規(guī)定的下限值。9.3.2.2微生物性能鑒定應(yīng)確定產(chǎn)品/負(fù)載組合在生產(chǎn)性滅菌器中的設(shè)定過(guò)程的有效性。9.3.2.3確定滅菌周期的殺滅率，應(yīng)使用附錄A或附錄B描述的方法，或使用經(jīng)確認(rèn)的證明能夠達(dá)到所要求的無(wú)菌保證水平的替代方法。9.3.2.4若過(guò)程定義是在開(kāi)發(fā)型滅菌器內(nèi)確定的，則微生物性能鑒定應(yīng)在生產(chǎn)型滅菌器內(nèi)運(yùn)行至少三個(gè)部分周期或半周期，以確定開(kāi)發(fā)型滅菌器獲得的數(shù)據(jù)。一個(gè)或多個(gè)此類(lèi)確認(rèn)周期使用的生物指示物應(yīng)全部被滅活。9.3.2.5已完成安裝鑒定和運(yùn)行鑒定，傳遞相同過(guò)程參數(shù)的滅菌設(shè)備，應(yīng)按以下方式之一進(jìn)行鑒定：a)與原滅菌柜使用相同的方式；b)使用簡(jiǎn)化的性能鑒定，證明能獲得所需的微生物殺滅率水平。簡(jiǎn)化性能鑒定的依據(jù)應(yīng)記錄并形成文件。應(yīng)確定不同地理位置對(duì)負(fù)載特性的影響。9.3.3性能鑒定——物理9.3.3.1物理性能鑒定應(yīng)證明：a)過(guò)程再現(xiàn)性，應(yīng)包括至少三次連續(xù)的、有計(jì)劃的鑒定運(yùn)行，且應(yīng)滿足所有規(guī)定的接受準(zhǔn)則b)負(fù)載滿足擬定的常規(guī)過(guò)程規(guī)范規(guī)定的接受準(zhǔn)則。物理性能鑒定的要素可在微生物性能鑒定過(guò)程中進(jìn)行。若a)與微生物性能鑒定同時(shí)進(jìn)行，則應(yīng)至少運(yùn)行一次額外的鑒定以證明符合本要求。若故障原因與正在確認(rèn)的過(guò)程有效性因素?zé)o關(guān)，可記錄為與過(guò)程性能無(wú)關(guān)，不需要進(jìn)行額外的三次連續(xù)的成功運(yùn)行。此類(lèi)故障類(lèi)型包括但不限于停電、其他服務(wù)缺失或外部監(jiān)視設(shè)備故障。9.3.3.2物理性能鑒定應(yīng)確定以下過(guò)程：a)在規(guī)定的預(yù)處理時(shí)間(若采用)結(jié)束時(shí)，滅菌負(fù)載在規(guī)定的溫度和濕度范圍內(nèi)；b)預(yù)處理(若采用)結(jié)束至滅菌周期開(kāi)始之間規(guī)定的最大時(shí)間間隔是合適的；c)氣態(tài)環(huán)氧乙烷已進(jìn)入滅菌柜；d)壓力上升和環(huán)氧乙烷的使用量(見(jiàn)9.5.4c)]或滅菌柜內(nèi)環(huán)氧乙烷濃度(見(jiàn)9.5.5b)]在規(guī)定范e)在滅菌周期中，滅菌柜的溫度、濕度和適用的其他過(guò)程參數(shù)在滅菌過(guò)程規(guī)范的規(guī)定范圍內(nèi)；f)在暴露期間，負(fù)載溫度在規(guī)定的范圍內(nèi)；g)在解析期間，負(fù)載溫度在規(guī)定的范圍內(nèi)。9.4不同的負(fù)載配置對(duì)于顯著不同的負(fù)載配置，應(yīng)評(píng)價(jià)不同負(fù)載配置對(duì)滅菌過(guò)程的影響程度。應(yīng)證明在一個(gè)周期內(nèi)滅菌的所有產(chǎn)品能達(dá)到所需的無(wú)菌保證水平。9.5確認(rèn)的審核與批準(zhǔn)9.5.1此項(xiàng)活動(dòng)的目的是審核確認(rèn)數(shù)據(jù)并形成文件，與批準(zhǔn)的滅菌過(guò)程方案相對(duì)比，以確定其可接受9.5.2在產(chǎn)品定義、過(guò)程定義、安裝鑒定、運(yùn)行鑒定和性能鑒定過(guò)程中收集或產(chǎn)生的信息，包括生物指示物的培養(yǎng)結(jié)果，應(yīng)記錄并審核其可接受性(另見(jiàn)4.1.2),并應(yīng)記錄審核的結(jié)果。9.5.3應(yīng)編制確認(rèn)報(bào)告，報(bào)告應(yīng)由指定的負(fù)責(zé)人進(jìn)行審核與批準(zhǔn)。9.5.4確認(rèn)報(bào)告應(yīng)描述或引用具體的已確認(rèn)的產(chǎn)品、規(guī)定的裝載模式和形成文件的環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程規(guī)范，確認(rèn)報(bào)告同時(shí)應(yīng)包括以下數(shù)值和公差：a)預(yù)處理(若采用):1)在預(yù)處理柜/預(yù)處理區(qū)內(nèi)的時(shí)間，預(yù)處理柜/預(yù)處理區(qū)的溫度和濕度；2)產(chǎn)品允許進(jìn)入預(yù)處理的最低溫度；3)滅菌負(fù)載的溫度和濕度；4)負(fù)載移出預(yù)處理區(qū)至滅菌周期開(kāi)始之間的最大時(shí)間間隔。b)處理(若采用):1)初始真空度(若采用)及達(dá)到該真空度的時(shí)間；2)真空保持時(shí)間；3)在滅菌柜內(nèi)時(shí)間，以及柜內(nèi)的溫度、壓力和濕度；4)滅菌負(fù)載的溫度和濕度。c)環(huán)氧乙烷注入與暴露：1)環(huán)氧乙烷注入壓力上升，環(huán)氧乙烷注入的時(shí)間和最終壓力。2)除使用壓差測(cè)定環(huán)氧乙烷濃度以外，還應(yīng)至少用以下方法之一測(cè)定：i)所用環(huán)氧乙烷質(zhì)量；ii)所用環(huán)氧乙烷體積；iii)直接測(cè)定滅菌柜內(nèi)環(huán)氧乙烷濃度。3)滅菌柜內(nèi)溫度。4)暴露時(shí)間。5)滅菌負(fù)載的溫度。6)作用過(guò)程中滅菌柜內(nèi)氣體循環(huán)系統(tǒng)(若采用)運(yùn)轉(zhuǎn)正常的指示。d)解析(若采用):1)時(shí)間和溫度；2)滅菌柜內(nèi)和/或房間內(nèi)壓力的改變(若有改變);3)空氣或其他氣體的換氣次數(shù)；4)滅菌負(fù)載的溫度。9.5.5若采用參數(shù)放行，確認(rèn)報(bào)告還應(yīng)規(guī)定：a)在處理過(guò)程中直接測(cè)定的滅菌柜內(nèi)濕度值和公差；b)按規(guī)定時(shí)間間隔，通過(guò)直接分析滅菌柜內(nèi)的氣體確定環(huán)氧乙烷濃度和公差，充分驗(yàn)證在整個(gè)暴露期間所需的條件。9.5.6應(yīng)確定過(guò)程規(guī)范，包括過(guò)程參數(shù)及其公差。該過(guò)程規(guī)范也應(yīng)包括用于特定的滅菌負(fù)載所對(duì)應(yīng)的滅菌過(guò)程接受準(zhǔn)則。10常規(guī)監(jiān)視和控制10.1應(yīng)記錄并保存每一滅菌周期數(shù)據(jù)，以證明滿足滅菌過(guò)程規(guī)范。這些數(shù)據(jù)至少應(yīng)包括下列內(nèi)容：a)證明進(jìn)入預(yù)處理(若采用)的產(chǎn)品已達(dá)到所需的最低溫度，這可通過(guò)將負(fù)載在環(huán)境中適應(yīng)一段規(guī)定的最少時(shí)間而獲得；b)在規(guī)定的位置監(jiān)視和記錄預(yù)處理區(qū)(若采用)的溫度和濕度；c)每一滅菌負(fù)載預(yù)處理開(kāi)始時(shí)間和移出預(yù)處理區(qū)(若采用)的時(shí)間；d)在氣體暴露階段，柜內(nèi)氣體循環(huán)系統(tǒng)(若采用)正常運(yùn)作的指示；e)滅菌負(fù)載移出預(yù)處理區(qū)(若采用)至滅菌周期開(kāi)始的間隔時(shí)間；f)在整個(gè)滅菌周期，柜內(nèi)的溫度和壓力；g)通過(guò)壓力測(cè)定和/或直接測(cè)定獲得的處理階段的柜內(nèi)濕度；h)證明氣態(tài)環(huán)氧乙烷已加入至滅菌柜；i)滅菌柜內(nèi)壓力上升和環(huán)氧乙烷使用量或環(huán)氧乙烷濃度；j)處理時(shí)間；k)暴露時(shí)間；1)解析階段的時(shí)間、溫度、壓力變化(若有)和/或換氣操作(若采用)。若常規(guī)監(jiān)視中使用生物指示物，則應(yīng)符合8.6的要求。注1:另見(jiàn)8.7。若常規(guī)監(jiān)視中使用化學(xué)指示物，則應(yīng)符合8.8的要求。注2:化學(xué)指示物不可代替生物指示物用于產(chǎn)品放行。10.2若采用參數(shù)放行，應(yīng)記錄并保留以下額外數(shù)據(jù)：a)在整個(gè)滅菌周期，至少?gòu)膬蓚€(gè)位置測(cè)定柜內(nèi)溫度；b)在處理階段，直接測(cè)定柜內(nèi)濕度；c)按規(guī)定時(shí)間間隔，通過(guò)直接分析滅菌柜內(nèi)的氣體確定環(huán)氧乙烷濃度，充分驗(yàn)證在整個(gè)暴露期間所需的條件。11產(chǎn)品滅菌放行11.1特定滅菌負(fù)載滅菌過(guò)程合格的準(zhǔn)則應(yīng)形成文件。這些準(zhǔn)則應(yīng)包括：a)確定常規(guī)處理過(guò)程記錄的數(shù)據(jù)符合滅菌過(guò)程規(guī)范要求；b)確定全部生物指示物無(wú)測(cè)試微生物生長(zhǎng)(若采用)。11.2若11.1規(guī)定的一條或多條合格準(zhǔn)則未滿足，則認(rèn)為產(chǎn)品不合格，并按ISO13485適用的條款進(jìn)行處理。11.3若確認(rèn)過(guò)程采用可銷(xiāo)售產(chǎn)品，應(yīng)在確認(rèn)活動(dòng)開(kāi)始之前，確定產(chǎn)品放行銷(xiāo)售的要求。12保持滅菌過(guò)程有效性12.1通則12.1.1用于確保滅菌產(chǎn)品狀態(tài)(見(jiàn)7.3.1)的系統(tǒng)，應(yīng)證明其持續(xù)有效，該系統(tǒng)包括產(chǎn)品生物負(fù)載的常規(guī)監(jiān)測(cè)和/或清洗過(guò)程有效性的監(jiān)測(cè)等。12.1.2應(yīng)定期按4.3.3的要求驗(yàn)證用于控制和監(jiān)測(cè)滅菌過(guò)程的儀器的精確性和可靠性。12.2.1應(yīng)按形成文件的程序計(jì)劃和實(shí)施預(yù)防性維護(hù)。所有的程序應(yīng)遵循制造商的建議及任何相關(guān)的國(guó)家和地方法規(guī)要求。12.2.2全部規(guī)定的維護(hù)工作順利完成并記錄后，設(shè)備才可用于處理產(chǎn)品。12.2.3應(yīng)保留維護(hù)記錄(見(jiàn)4.1.2)。12.2.4應(yīng)在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)由專(zhuān)人對(duì)維護(hù)計(jì)劃、維護(hù)程序和維護(hù)記錄進(jìn)行審核，審核的結(jié)果應(yīng)形成文件。12.3再鑒定12.3.1應(yīng)按照規(guī)定的接收準(zhǔn)則和形成文件的程序，在規(guī)定的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)規(guī)定設(shè)備進(jìn)行滅菌過(guò)程再鑒定，該時(shí)間間隔應(yīng)予以說(shuō)明。再鑒定可以包括允許的產(chǎn)品環(huán)氧乙烷殘留量的驗(yàn)證，該殘留量滿足ISO10993-7規(guī)定的要求。12.3.2應(yīng)審核安裝鑒定、運(yùn)行鑒定、性能鑒定和后續(xù)再鑒定，且應(yīng)決定所需重新確認(rèn)的范圍，并形成文件，包括通過(guò)微生物學(xué)研究確定規(guī)定的無(wú)菌保證水平。12.3.3應(yīng)按規(guī)定的時(shí)間間隔確定生物指示物相對(duì)于產(chǎn)品生物負(fù)載的適宜性(見(jiàn)8.6)。12.3.4應(yīng)按預(yù)定的頻率再評(píng)價(jià)滅菌負(fù)載和裝載模式的適宜性，再評(píng)價(jià)的結(jié)果應(yīng)按照4.1.2的要求形成文件。12.3.5若滅菌設(shè)備和/或產(chǎn)品變更影響過(guò)程有效性，應(yīng)審核已確認(rèn)的滅菌過(guò)程(見(jiàn)8.1)。12.3.6若再鑒定和/或常規(guī)監(jiān)測(cè)和控制過(guò)程中發(fā)生的故障表明滅菌過(guò)程無(wú)法達(dá)到要求的無(wú)菌保證水平，應(yīng)確定故障的原因。若該確定表明過(guò)程不再適用，則應(yīng)更改滅菌過(guò)程，以達(dá)到所需的無(wú)菌保證水平，并進(jìn)行確認(rèn)。12.3.7應(yīng)保留再鑒定數(shù)據(jù)、報(bào)告和相應(yīng)糾正措施(若要求)的審核記錄(見(jiàn)4.1.2)。12.3.8若采用參數(shù)放行，應(yīng)滿足以下額外要求：a)再鑒定應(yīng)至少每年一次；b)再鑒定應(yīng)包括通過(guò)微生物學(xué)研究確定的無(wú)菌保證水平。12.4.1設(shè)備、產(chǎn)品、包裝、滅菌產(chǎn)品的呈現(xiàn)方式或裝載模式發(fā)生變更，或滅菌因子和/或其呈現(xiàn)方式發(fā)生改變，應(yīng)評(píng)估其對(duì)滅菌過(guò)程有效性的影響。12.4.2在確定過(guò)程定義、安裝鑒定、運(yùn)行鑒定或性能鑒定的實(shí)施范圍時(shí)，應(yīng)考慮變更的程度。12.4.3應(yīng)確定所需鑒定的范圍。評(píng)估的結(jié)果，包括所作決定的原理應(yīng)形成文件。(規(guī)范性附錄)滅菌過(guò)程殺滅率的確定——生物指示物/生物負(fù)載法A.1通則本方法結(jié)合了生物指示物對(duì)給定周期的抗力和生物負(fù)載菌量與抗力方面的知識(shí)以建立周期參數(shù)使用本方法要求證明產(chǎn)品的生物負(fù)載水平在一定期限內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定以及生物負(fù)載的抗力小于或等于生物指示物的抗力。通過(guò)運(yùn)行暴露時(shí)間遞增的周期和確定周期的殺滅率(滅活率)證明生物指示物的抗力。從此殺滅率和生物負(fù)載的菌量以及相對(duì)抗力方面的知識(shí)建立作用時(shí)間，從而預(yù)測(cè)無(wú)菌保證水平(SAL)。A.2程序A.2.1建立產(chǎn)品中最難達(dá)到無(wú)菌的位置。A.2.2通過(guò)將生物指示物放置于產(chǎn)品中最難達(dá)到滅菌條件的位置，為滅菌過(guò)程創(chuàng)建包括對(duì)環(huán)氧乙烷已知抗力和已知微生物數(shù)量的挑戰(zhàn)。若挑戰(zhàn)的位置不是最難滅菌的位置，應(yīng)建立其與最難滅菌位置之間使用經(jīng)證明對(duì)滅菌過(guò)程的抗力比產(chǎn)品對(duì)滅菌過(guò)程的抗力大的過(guò)程挑戰(zhàn)裝置可滿足本要求。需注意從包裝和過(guò)程挑戰(zhàn)裝置中去除滅菌因子的影響。A.2.3使用與常規(guī)生產(chǎn)的產(chǎn)品相同的包裝方式對(duì)上述過(guò)程挑戰(zhàn)裝置進(jìn)行包裝，并放置于滅菌負(fù)載中。A.2.4選擇比常規(guī)殺滅率更低的條件將滅菌負(fù)載暴露于環(huán)氧乙烷中(見(jiàn)第8章),這樣并非所有參考微生物被滅活。A.2.5經(jīng)過(guò)環(huán)氧乙烷暴露時(shí)間遞增而其他參數(shù)保持不變的周期之后，使用以下方法之一確定過(guò)程的殺a)直接計(jì)數(shù)(見(jiàn)A.3.1);b)部分陰性法(見(jiàn)A.3.2或A.3.3);注：部分陰性法采用在短時(shí)氣體暴露后過(guò)程挑戰(zhàn)裝置復(fù)活測(cè)試中的生長(zhǎng)/無(wú)生長(zhǎng)數(shù)據(jù)。根據(jù)這一結(jié)果，計(jì)算出參考微生物的滅活率。A.2.6根據(jù)產(chǎn)品生物負(fù)載(見(jiàn)ISO11737-1)、生物負(fù)載對(duì)滅菌過(guò)程的抗力和參考微生物的滅活率方面的知識(shí)確定達(dá)到規(guī)定無(wú)菌保證水平所需的處理程度。A.3確定過(guò)程殺滅率A.3.1直接計(jì)數(shù)法A.3.1.1采用直接計(jì)數(shù)存活微生物構(gòu)建存活曲線的方法確定滅菌周期的殺滅率。A.3.1.2ISO14161和ISO11138-1:2006中a)一次暴露，樣品沒(méi)有暴露于滅菌因子(如：暴露時(shí)間為0);注：沒(méi)有滅菌因子或由惰性氣體或其他媒介代替。b)至少一次暴露，存活菌量降低至初始菌量的0.01%(降低4個(gè)對(duì)數(shù)值);c)至少三次暴露，覆蓋暴露a)和暴露b)之間的時(shí)間段。A.3.2部分陰性法，使用Hocomb-Spear用于環(huán)氧乙烷滅菌的生物指示物應(yīng)經(jīng)歷暴露時(shí)間遞增、其他參數(shù)保持不變的環(huán)氧乙烷處理過(guò)程，暴露后，將樣品直接浸于適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基進(jìn)行檢測(cè)。計(jì)算培養(yǎng)后無(wú)菌生長(zhǎng)的樣品占樣品總數(shù)的比率。ISO14161和ISO11138-1:2006中D.3.1給出了本方法的細(xì)節(jié)。ISO11138-1:2006中D.3.1要求至少有五種作用條件，包括：a)至少一組樣品，全部測(cè)試樣品顯示有菌生長(zhǎng)；b)至少兩組樣品，部分樣品顯示有菌生長(zhǎng)(量子區(qū));c)至少兩組樣品，顯示無(wú)菌生長(zhǎng)。若各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品數(shù)量相同且時(shí)間間隔恒定，可使用HSKP的改進(jìn)方法：LimitedHocomb-SpearmanKarber法(LHSKP)。詳細(xì)指南見(jiàn)ISO11138-1:2006中D.3.2。A.3.3部分陰性法，使用StumboMurphyCochran法(SMCP)StumboMurphyCochran法(SMCP)要求部分陰性范圍內(nèi)的一次結(jié)果中，包含時(shí)間t、無(wú)菌生長(zhǎng)數(shù)量r、部分陰性范圍內(nèi)一次作用時(shí)間內(nèi)重復(fù)樣本數(shù)n,及每一重復(fù)樣本的初始菌量N。。采用SMCP法獲取有效數(shù)據(jù)，ISO11138-1:2006中D.3.3要求在部分陰性范圍內(nèi)D值至少計(jì)算三次運(yùn)行的平均結(jié)果，以確認(rèn)再現(xiàn)性。進(jìn)一步指南見(jiàn)ISO14161。(規(guī)范性附錄)滅菌過(guò)程殺滅率保守性確定方法——過(guò)度殺滅法B.1.1本過(guò)程定義的方法是基于參考微生物的滅活，已得到廣泛使用。采用本方法確認(rèn)的滅菌過(guò)程通常具有保守性，所用的處理可能超過(guò)了達(dá)到規(guī)定的無(wú)菌要求所需的處理水平。本方法的指南見(jiàn)ISO14161。B.1.2保守性過(guò)程定義需采用以下方法之一：a)半周期法：總共運(yùn)行三次連續(xù)的試驗(yàn)，結(jié)果為生物指示物全部滅活(菌量不少于10?),以確認(rèn)最小暴露時(shí)間。規(guī)定的暴露時(shí)間應(yīng)至少為此最小時(shí)間的兩倍。同時(shí)應(yīng)運(yùn)行有存活微生物的短時(shí)周期，以證明恢復(fù)技術(shù)的充分性。b)周期計(jì)算法：使用A.3描述的方法之一，設(shè)定生物指示物降低至少12芽孢對(duì)數(shù)下降值(SLR)的常規(guī)處理參數(shù)。根據(jù)所用的方法確定周期的次數(shù)。B.1.3確認(rèn)研究中用于生物指示物復(fù)活的條件，包括培養(yǎng)時(shí)間，應(yīng)予以確定并形成文件。培養(yǎng)時(shí)間應(yīng)考慮暴露于環(huán)氧乙烷的芽孢延遲生長(zhǎng)的可能性。B.1.4生物負(fù)載的抗力應(yīng)小于或等于生物指示物的抗力。B.2程序B.2.1識(shí)別最難滅菌產(chǎn)品或過(guò)程挑戰(zhàn)裝置，該過(guò)程挑戰(zhàn)裝置與預(yù)期處理的最難滅菌部分同樣的難B.2.2確定產(chǎn)品中最難達(dá)到滅菌條件的位置。B.2.3通過(guò)以下方法之一創(chuàng)建含有已知微生物數(shù)量和已知對(duì)環(huán)氧乙烷抗力的滅菌過(guò)程挑戰(zhàn)：a)將生物指示物放置于產(chǎn)品中最難達(dá)到滅菌條件的位置，或放置于過(guò)程挑戰(zhàn)裝置中；b)將適當(dāng)?shù)膮⒖嘉⑸锝臃N于產(chǎn)品中最難達(dá)到滅菌條件的位置。若挑戰(zhàn)位置不是最難滅菌的位置，應(yīng)設(shè)定其與最難滅菌位置的關(guān)系。B.2.4將按照上述方式創(chuàng)建的挑戰(zhàn)裝置使用與常規(guī)生產(chǎn)的產(chǎn)品相同的方法進(jìn)行包裝，并放置于滅菌負(fù)載中。B.2.5將滅菌負(fù)載暴露于相比規(guī)定滅菌過(guò)程具有較低殺滅率的環(huán)氧乙烷條件下。B.2.6若根據(jù)A.3確認(rèn)了已知微生物數(shù)量的滅活，考慮所需的無(wú)菌保證水平，推算一個(gè)微生物存活的給定概率，確定滅菌過(guò)程的處理程度。(資料性附錄)通用指南注1:本附錄給出的指南不是評(píng)估符合本部分要求的檢查表。本指南旨在為符合規(guī)定要求，通過(guò)提供解釋和可接受方法，幫助統(tǒng)一對(duì)本部分的理解和實(shí)施。強(qiáng)調(diào)重要方面并提供實(shí)例。未在此指南中給出的方法也可使用，然而需證明替代方法對(duì)滿足本部分要求的有效性。注2:為方便參考，本附錄的編號(hào)與本部分正文的編號(hào)相對(duì)應(yīng)(第1章～第12章)。如：第8章的指南為本附錄的C.8。附錄A和附錄B的指南分別為C.13和C.14。C.1范圍無(wú)指南。無(wú)指南。C.3術(shù)語(yǔ)和定義無(wú)指南。C.4.1文件ISO13485:2003中4.2.3和4.2.4分別規(guī)定了文件和記錄控制的要求。ISO13485:2003中，對(duì)文件的要求涉及文件(包括規(guī)范和程序)和記錄的產(chǎn)生與控制。C.4.2管理職責(zé)ISO13485:2003中5.5規(guī)定了職責(zé)和權(quán)限的要求，ISO13485:2003中6.2規(guī)定了人力資源的溝通和管理評(píng)審。滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制可包含多個(gè)獨(dú)立方，各方負(fù)責(zé)一些特定的要素。本部分要求規(guī)定并記錄各方的特定職責(zé)。職責(zé)和權(quán)限的定義在各方的質(zhì)量管理體系中形成文件。接受規(guī)定職責(zé)的各方應(yīng)將這些要素分配給通過(guò)適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和經(jīng)鑒定證明有能力的人員。具有以下職責(zé)的人員應(yīng)接受培訓(xùn)并具有必需的資質(zhì)：a)微生物測(cè)試；b)設(shè)備安裝；c)設(shè)備維護(hù)；d)物理性能鑒定；設(shè)備規(guī)范；注：ISO13485:2003中，產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)要求涉及從確定客戶要求、設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)、采產(chǎn)品生命周期。C.4.3.1ISO13485:2003中7.4規(guī)定了采購(gòu)要求。尤其應(yīng)注意ISO13485:2003中7.4.3規(guī)定的采購(gòu)產(chǎn)品驗(yàn)證要求適用于來(lái)自組織外部的全部產(chǎn)品和服務(wù)。ISO13485:2003中8.3和8.5.2分別規(guī)定了不合格品控制和糾正措施程序。正和預(yù)防措施)。C.5滅菌因子特征注：這一活動(dòng)的目的是確定滅菌因子，證明其殺滅微生物的有效性，識(shí)別影響殺滅微生物有效性的因素，評(píng)估環(huán)氧乙烷作用于材料的影響，并識(shí)別人員安全和環(huán)境保護(hù)要求?？墒褂脺y(cè)試或原型系統(tǒng)開(kāi)展這一活動(dòng)，最終設(shè)備規(guī)范(見(jiàn)6.2)應(yīng)當(dāng)與采用此類(lèi)測(cè)試或原型設(shè)備進(jìn)行的試驗(yàn)研究相聯(lián)系。C.5.2殺滅微生物的有效性C.5.4環(huán)境因素C.5.4.1環(huán)境管理體系原則適用于環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程。GB/T24001提供了環(huán)境管理體系規(guī)范。GB/T24040提供了設(shè)計(jì)生命周期評(píng)估的指南。詳細(xì)指南見(jiàn)GB/T19974—2005中E.3。C.5.4.2無(wú)指南。C.6過(guò)程和設(shè)備特征注：這一活動(dòng)的目的是確定滅菌過(guò)程變量的范圍和能安全且可再現(xiàn)地傳遞滅菌過(guò)程變量所需的設(shè)備的特征。C.6.1過(guò)程特征過(guò)程特征包括：——識(shí)別過(guò)程定義應(yīng)包含的過(guò)程變量；——設(shè)定各過(guò)程變量的范圍；——根據(jù)理論知識(shí)記錄過(guò)程變量及其設(shè)定范圍。第8章和第9章規(guī)定的后續(xù)研究應(yīng)滿足以下兩者之一：——確認(rèn)過(guò)程變量規(guī)范的有效性；——證明應(yīng)當(dāng)審核并重新設(shè)定過(guò)程變量范圍。C.6.2設(shè)備特征注：需注意國(guó)家有關(guān)環(huán)氧乙烷的法規(guī)?！獌?chǔ)存環(huán)氧乙烷或環(huán)氧乙烷氣體混合物的氣瓶或儲(chǔ)氣罐的區(qū)域應(yīng)當(dāng)安全并通風(fēng)良好?！舡h(huán)境溫度變化超過(guò)了供應(yīng)商推薦的變化范圍，環(huán)氧乙烷氣瓶?jī)?chǔ)存區(qū)域應(yīng)有溫度控制的規(guī)定。——若滅菌柜的環(huán)氧乙烷供應(yīng)來(lái)自定期補(bǔ)充的散裝容器，該容器應(yīng)具備取樣裝置(供取樣分析)、完全清空罐內(nèi)環(huán)氧乙烷的裝置和防止污染或聚合物過(guò)度積聚的清洗裝置?！h(huán)氧乙烷注入滅菌器的系統(tǒng)應(yīng)配置有蒸發(fā)器，防止液態(tài)環(huán)氧乙烷加入滅菌柜。——應(yīng)當(dāng)測(cè)量從蒸發(fā)器進(jìn)入滅菌柜的環(huán)氧乙烷氣體溫度，證明已產(chǎn)生氣態(tài)環(huán)氧乙烷?！獞?yīng)當(dāng)使用至少兩個(gè)傳感器測(cè)量滅菌柜溫度。注：使用兩個(gè)獨(dú)立傳感器的目的是防止一個(gè)傳感器失效導(dǎo)致不符合規(guī)范的物品被誤認(rèn)為可接受。比較兩個(gè)獨(dú)立的溫度傳感器可發(fā)現(xiàn)一個(gè)傳感器失效。使用一個(gè)雙支溫度傳感器可滿足本要求?！ㄟ^(guò)強(qiáng)制循環(huán)可更好地實(shí)現(xiàn)滅菌柜內(nèi)條件的均勻性。氣體循環(huán)系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)配置一個(gè)監(jiān)視裝置，當(dāng)循環(huán)系統(tǒng)失效時(shí)能作出指示。僅監(jiān)視風(fēng)扇或泵呈“開(kāi)啟”狀態(tài)的裝置是不充分的，有必要證明所需的氣流是保持不變的。C.6.2.3無(wú)進(jìn)一步指南。C.7產(chǎn)品定義注：本活動(dòng)的目的是確定待滅菌的產(chǎn)品，包括滅菌前產(chǎn)品上微生物的性質(zhì)及產(chǎn)品的包裝方式和滅菌呈現(xiàn)方式。應(yīng)當(dāng)采取以下措施，降低引入比已確認(rèn)的產(chǎn)品對(duì)滅菌周期具有更大挑戰(zhàn)性的新產(chǎn)品或更改產(chǎn)品(候選產(chǎn)品)的風(fēng)險(xiǎn)。C.7.1.1與已確認(rèn)的產(chǎn)品和/或用于確認(rèn)現(xiàn)有環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程的過(guò)程挑戰(zhàn)裝置作比較，對(duì)候選產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)評(píng)審。該比較應(yīng)包括檢查潛在影響產(chǎn)品生物負(fù)載的因素，如可能影響期望無(wú)菌保證水平的制C.7.1.2若技術(shù)評(píng)審發(fā)現(xiàn)候選產(chǎn)品與之前經(jīng)確認(rèn)產(chǎn)品相似，且兩者的差異明顯不重要，則不需要進(jìn)一步研究就可以將候選產(chǎn)品歸入已確認(rèn)的環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程。若候選產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、密度或裝載模式以及包裝比之前已確認(rèn)的產(chǎn)品對(duì)滅菌過(guò)程具有更大的挑戰(zhàn)性，則應(yīng)進(jìn)行溫度和相對(duì)濕度穿透研究和周期殺滅率研究。C.7.1.4無(wú)指南。C.7.1.5無(wú)指南。C.7.2產(chǎn)品安全性和性能在預(yù)期環(huán)氧乙烷滅菌的醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)過(guò)程中，應(yīng)考慮其功能性、設(shè)計(jì)公差、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和產(chǎn)品組成，包括包裝材料，確保環(huán)氧乙烷有效傳遞至器械的所有部分。滅菌過(guò)程中，產(chǎn)品會(huì)經(jīng)歷多種環(huán)境壓力，如真空和壓力變化，溫度上升和濕度變化。同時(shí)，產(chǎn)品也可能與環(huán)氧乙烷和/或任何稀釋物發(fā)生反應(yīng)。產(chǎn)品設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)確保功能和安全性不因暴露于預(yù)期滅菌條件范圍而產(chǎn)生惡化。材料組成：特定的過(guò)程條件會(huì)對(duì)醫(yī)療器械和包裝的完整性產(chǎn)生不良影響。有些包裝材料和器械會(huì)阻礙滅菌過(guò)程。因此，需要評(píng)價(jià)滅菌過(guò)程對(duì)材料和設(shè)計(jì)特征及包裝結(jié)構(gòu)和材料的影響。通常在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果應(yīng)當(dāng)形成文件。重要的是選擇在超出預(yù)期滅菌條件范圍時(shí)對(duì)環(huán)氧乙烷和/或稀釋物造成的化學(xué)和物理變化具有充分抗力的材料。需評(píng)價(jià)滅菌后滿足產(chǎn)品性能要求所需的材料性狀，如物理強(qiáng)度、滲透性、物理尺寸和彈性，確保材料仍是可接受的。應(yīng)當(dāng)確定暴露于滅菌過(guò)程造成的退化，如裂紋和發(fā)脆，并確定抗性材料。同時(shí)，材料應(yīng)當(dāng)具有充分的環(huán)氧乙烷傳遞性和滲透性，確保目標(biāo)表面和材料被滅菌。這些材料應(yīng)當(dāng)允許在合理時(shí)間內(nèi)進(jìn)行解析(若適用)并保持生物安全性。適用時(shí)，需要評(píng)價(jià)暴露于多次滅菌過(guò)程的影響。包裝因素：滅菌醫(yī)療器械包裝的主要功能是確保產(chǎn)品在使用前保持無(wú)菌。在滅菌過(guò)程中，包裝能夠經(jīng)受過(guò)程條件，而不會(huì)對(duì)整個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量造成負(fù)面影響(如顆粒產(chǎn)生)。選擇待滅菌產(chǎn)品的初始包裝時(shí)，須針對(duì)特定滅菌過(guò)程考慮特定的主要設(shè)計(jì)和制造因素。為確保環(huán)氧乙烷穿透性，特定滅菌環(huán)境下包裝的穿透性是最重要的。若滅菌過(guò)程包括移除空氣，則包裝應(yīng)同時(shí)允許移除空氣而不造成損壞或破裂。應(yīng)當(dāng)證明常規(guī)處理和銷(xiāo)售過(guò)程中二次包裝和三次包裝(若采用)保護(hù)產(chǎn)品的能力。若二次包裝會(huì)暴露于滅菌過(guò)程，應(yīng)提供證據(jù)證明二次包裝能夠承受該過(guò)程而不會(huì)失去保護(hù)產(chǎn)品的能力。ISO11607-1和ISO11607-2詳述了包裝因素。C.7.3微生物性質(zhì)無(wú)指南。C.7.4文件無(wú)指南。注：本活動(dòng)的目的是通過(guò)微生物測(cè)試獲取用于規(guī)定產(chǎn)品(見(jiàn)第7章)滅菌過(guò)程的詳細(xì)規(guī)范。滅菌過(guò)程的選擇：特定醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)要求建立一個(gè)有效的與醫(yī)療器械相容的過(guò)程。因此，在設(shè)計(jì)階段可能需要進(jìn)行產(chǎn)品相容性初始調(diào)查和試驗(yàn)，以識(shí)別和/或優(yōu)化滅菌過(guò)程。選擇醫(yī)療器械的滅菌過(guò)程應(yīng)考慮可能影響過(guò)程有效性的全部因素。應(yīng)考慮以下方面：a)滅菌設(shè)備的可用性。b)在可用滅菌設(shè)備內(nèi)能達(dá)到的條件范圍。c)其他產(chǎn)品已在使用的滅菌過(guò)程。d)環(huán)氧乙烷殘留量和/或其反應(yīng)產(chǎn)物水平的要求。e)過(guò)程開(kāi)發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果。過(guò)程定義：過(guò)程定義包括一系列要素。f)確定預(yù)處理階段(若采用)達(dá)到規(guī)定溫度和濕度條件所需的時(shí)間。g)確定滅菌過(guò)程變量的范圍。注：周期殺滅率指南見(jiàn)C.9.3.2。h)估計(jì)產(chǎn)品的生物負(fù)載，以確定生物負(fù)載對(duì)滅菌周期的挑戰(zhàn)性，并確認(rèn)用于性能鑒定和日常監(jiān)控的生物指示物的適宜性。應(yīng)當(dāng)通過(guò)亞致死(部分)周期作用確定生物指示物的適宜性。在這些研究中，通過(guò)測(cè)試可評(píng)價(jià)生物指示物和產(chǎn)品的相對(duì)滅活率。注：ISO11737-1描述了生物負(fù)載估計(jì)的要求和指南。i)確定在規(guī)定條件下達(dá)到充分排除氣體所需的最小解析時(shí)間，使環(huán)氧乙烷和/或其反應(yīng)產(chǎn)物達(dá)到或低于ISO10993-7規(guī)定的水平。通過(guò)在生產(chǎn)條件下進(jìn)行滿負(fù)載實(shí)施此項(xiàng)活動(dòng)。作為過(guò)程開(kāi)發(fā)活動(dòng)的結(jié)果，可確定滅菌過(guò)程。通過(guò)在生產(chǎn)性滅菌柜中的性能鑒定研究可證明該滅菌過(guò)程的適宜性。預(yù)處理和/或處理：微生物對(duì)環(huán)氧乙烷滅活的抗力受其水含量的影響。因此，通常做法是控制和監(jiān)視產(chǎn)品暴露于其中的大氣濕度，以使微生物的水含量與當(dāng)?shù)貤l件相平衡。滅菌周期開(kāi)始前，通常在設(shè)定的溫度和濕度下對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行預(yù)處理。預(yù)處理可減少滅菌周期的時(shí)間。通常使用超過(guò)30%的滅菌柜相對(duì)濕度對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加濕。規(guī)定的相對(duì)濕度取決于待滅菌的產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)考慮相對(duì)濕度過(guò)大對(duì)產(chǎn)品和包裝的潛在損壞。適用時(shí)，須確定從產(chǎn)品移出預(yù)處理區(qū)至滅菌周期開(kāi)始之間的最長(zhǎng)時(shí)間。轉(zhuǎn)移時(shí)間通常為60min或少于60min。在氣體暴露前對(duì)產(chǎn)品加熱和加濕以建立可再現(xiàn)的產(chǎn)品溫度和濕氣含量。建立最小停留時(shí)間的研究以確保達(dá)到所需條件。應(yīng)當(dāng)注意防止水凝結(jié)在滅菌負(fù)載上。性能鑒定應(yīng)當(dāng)證明預(yù)處理結(jié)束時(shí)的實(shí)際溫度和濕度范圍。滅菌：應(yīng)考慮的滅菌過(guò)程性能因素包括：a)抽真空的深度和達(dá)到真空的速率；b)滅菌柜泄漏率(負(fù)壓周期的真空時(shí)或正壓周期的真空和正壓時(shí)進(jìn)行測(cè)量);c)處理階段，加入蒸汽時(shí)的壓力升高；d)注入環(huán)氧乙烷時(shí)的壓力升高和達(dá)到規(guī)定壓力的速率，及監(jiān)控環(huán)氧乙烷濃度的方法之間的關(guān)系；e)去除環(huán)氧乙烷時(shí)真空的深度和速率；f)注入空氣(或該滅菌周期階段所用的其他氣體)時(shí)壓力升高和達(dá)到規(guī)定壓力的速率；g)最后兩階段的重復(fù)次數(shù)及連續(xù)重復(fù)之間的任何變化。若暴露時(shí)采用惰性氣體代替滅菌因子，重要的是在建立最終周期參數(shù)時(shí)必須考慮氣體濃度的影響，以確保達(dá)到期望的SAL。為實(shí)現(xiàn)環(huán)氧乙烷在滅菌柜和滅菌負(fù)載內(nèi)分布的可再現(xiàn)性，在注入滅菌因子前控制柜內(nèi)殘留空氣量可能是必需的，或采用柜內(nèi)氣體再循環(huán)，因?yàn)樵陟o態(tài)條件下環(huán)氧乙烷和大氣不能充分混合。解析：環(huán)氧乙烷及其反應(yīng)產(chǎn)物的殘留是有害的，制造商有必要意識(shí)到產(chǎn)品內(nèi)殘留的存在。溫度、持續(xù)時(shí)間、強(qiáng)制空氣循環(huán)、負(fù)載特征、產(chǎn)品和包裝材料都會(huì)影響解析的效果。解析可在滅菌器內(nèi)、獨(dú)立區(qū)域內(nèi)或兩者結(jié)合條件下進(jìn)行。制造商應(yīng)采用部分周期證明過(guò)程挑戰(zhàn)裝置(PCD)的抗力，以證明產(chǎn)品生物負(fù)載的抗力不大于生物指示物的抗力。注：此相對(duì)抗力評(píng)估可通過(guò)所有無(wú)菌產(chǎn)品的無(wú)菌檢查和部分陽(yáng)性過(guò)程挑戰(zhàn)裝置(PCD)獲得。注：確認(rèn)的目的是證明過(guò)程定義(見(jiàn)第8章)中設(shè)定的滅菌過(guò)程能夠有效并可再現(xiàn)地傳遞給滅菌負(fù)載。確認(rèn)包括一C.9.1安裝鑒定安裝鑒定(IQ)證明滅菌設(shè)備和附件已按照規(guī)范被提供和安裝。C.9.2運(yùn)行鑒定運(yùn)行鑒定(OQ)證明設(shè)備運(yùn)行滅菌過(guò)程的能力。預(yù)處理：提供了以下預(yù)處理指南：a)安裝鑒定和運(yùn)行鑒定在空載的預(yù)處理區(qū)實(shí)施，以此證明滿足設(shè)計(jì)準(zhǔn)則。b)應(yīng)當(dāng)確定預(yù)處理區(qū)滿載時(shí)的空氣循環(huán)方式。這可通過(guò)煙霧試驗(yàn)結(jié)合換氣速率計(jì)算和風(fēng)速測(cè)定進(jìn)行。c)應(yīng)當(dāng)在足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)監(jiān)控預(yù)處理區(qū)的溫度和濕度，以證明溫濕度值在期望的范圍內(nèi)。應(yīng)確定整個(gè)預(yù)處理區(qū)內(nèi)多個(gè)位置的溫度和濕度。注：溫度和濕度傳感器推薦數(shù)量見(jiàn)表C.1和表C.2。滅菌：安裝鑒定/運(yùn)行鑒定中，滅菌柜室內(nèi)可用體積在氣體暴露階段所記錄的溫度范圍，應(yīng)在周期規(guī)范所允許的柜內(nèi)平均溫度的士3℃。記錄的溫度范圍應(yīng)符合過(guò)程規(guī)范。關(guān)于滅菌，提供了以下指南：a)若采用惰性氣體代替環(huán)氧乙烷，當(dāng)評(píng)估結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮兩者相對(duì)熱容的差異。b)溫度傳感器應(yīng)放置在可能代表最大溫度差異的位置，如柜內(nèi)未加熱部分或柜門(mén)處及蒸汽或氣體加入口附近。其余傳感器應(yīng)平均分布在滅菌柜室可用體積內(nèi)。注：傳感器的推薦數(shù)量見(jiàn)表C.1。應(yīng)確定空載滅菌柜的滅菌周期物理性能因素以建立運(yùn)行限值。這些因素包括：——真空的程度和達(dá)到真空的速率；——滅菌柜泄漏率(負(fù)壓周期的真空時(shí)或正壓周期的真空和正壓時(shí)進(jìn)行測(cè)量);——處理階段注入蒸汽時(shí)的壓力升高；——注入的氣體溫度應(yīng)高于設(shè)定的最低值，確保所加入的是氣體而不是液體；——注入環(huán)氧乙烷時(shí)的壓力升高和達(dá)到規(guī)定壓力的速率，及環(huán)氧乙烷濃度監(jiān)控因素之間的關(guān)系；——抽真空的深度以及去除環(huán)氧乙烷達(dá)到規(guī)定真空度的速率；——注入空氣(或其他氣體)時(shí)壓力升高和達(dá)到規(guī)定壓力的速率；——最后兩階段的重復(fù)次數(shù)及連續(xù)重復(fù)之間的任何變化。運(yùn)行鑒定同時(shí)應(yīng)確定相關(guān)輔助系統(tǒng)的性能。如，提供的蒸汽的質(zhì)量、環(huán)氧乙烷蒸發(fā)器達(dá)到最低氣體輸入溫度的能力、滅菌柜過(guò)濾的空氣與供水系統(tǒng)的可靠性、在最大滅菌負(fù)載條件下蒸汽發(fā)生器維持所需質(zhì)量的供應(yīng)能力。應(yīng)重復(fù)運(yùn)行周期，證明控制的可重復(fù)性。進(jìn)行解析時(shí)，應(yīng)確定解析區(qū)域的溫度分布，方法同預(yù)處理區(qū)所用的推薦方法。同時(shí)也應(yīng)確定該區(qū)域內(nèi)空氣流動(dòng)速率和空氣流動(dòng)方式。無(wú)需測(cè)量解析期間的相對(duì)濕度。表C.1溫度傳感器推薦的最少數(shù)量舉例體積IQ/OQ所需數(shù)量(可用柜室/房間體積)(產(chǎn)品負(fù)載體積)預(yù)處理處理/滅菌解析預(yù)處理處理/滅菌解安裝鑒定/運(yùn)行鑒定過(guò)程中，預(yù)處理和解析每2.5m3推薦使用1個(gè)傳感器，設(shè)定房間或柜室的熱分布圖，以獲得潛在的熱點(diǎn)位置和冷點(diǎn)位置。因此，監(jiān)視應(yīng)包含多個(gè)層面以及柜門(mén)附近位置。對(duì)于性能鑒定和安裝鑒定/運(yùn)行鑒定的滅菌/處理，傳感器計(jì)算公式為每立方米產(chǎn)品體積使用1個(gè)溫度傳感器，但至少為3個(gè)傳感器。可用柜室體積為2m3:2/2.5=0.8,可用柜室體積為9m3:9/2.5=3.6,可用柜室體積為70m3:70/2.5=28,所用傳感器數(shù)量至少為3個(gè)(最少傳感器數(shù)量)。所用傳感器數(shù)量至少為4個(gè)。所用傳感器數(shù)量至少為28個(gè)。表C.2濕度傳感器推薦的最小數(shù)量示例體積m3IQ/OQ所需數(shù)量(可用柜室/房間體積)PQ所需數(shù)量(產(chǎn)品負(fù)載體積)預(yù)處理處理/滅菌解析預(yù)處理處理/滅菌解析12不適用2不適用446688每2.5m3推薦使用1個(gè)傳感器，確定產(chǎn)品的濕度分布圖，以發(fā)現(xiàn)濕度水平的潛在變化。因此，監(jiān)視應(yīng)當(dāng)包括托盤(pán)中央、邊緣和表面。最小傳感器數(shù)量為2個(gè)?？捎霉袷殷w積為6m3:6/2.5=2.4,所用傳感器數(shù)量至少為3個(gè)(最少傳感器數(shù)量)?？捎霉袷殷w積為60m3:60/2.5=24,所用傳感器數(shù)量至少為24個(gè)。C.9.3性能鑒定C.9.3.1通則性能鑒定(PQ)證明設(shè)備能夠持續(xù)按照預(yù)定準(zhǔn)則運(yùn)行，且過(guò)程能夠生產(chǎn)符合規(guī)范的產(chǎn)品。以下重大變化應(yīng)鑒定：——包裝；——產(chǎn)品設(shè)計(jì)；——滅菌負(fù)載配置或密度(見(jiàn)C.9.4);——滅菌設(shè)備；——滅菌過(guò)程。應(yīng)確定這些變化對(duì)滅菌過(guò)程各階段的影響，包括預(yù)處理和解析。C.9.3.2性能鑒定——微生物注：實(shí)施微生物滅活研究，以證明在設(shè)定條件下暴露于環(huán)氧乙烷氣體能夠達(dá)到期望的SAL。本部分的第8章和第9章指的是確定周期殺滅率研究。附錄A和附錄B為過(guò)程定義或微生物性能鑒定提供了如何進(jìn)行所需的微生物滅活研究的指導(dǎo)。宜使用過(guò)程定義、安裝鑒定、運(yùn)行鑒定中得到的結(jié)果來(lái)設(shè)定微生物性能鑒定的參數(shù)。生物指示物應(yīng)放置于產(chǎn)品中最難滅菌的部分。若產(chǎn)品的設(shè)計(jì)使生物指示物不能放置于最難滅菌的位置，則產(chǎn)品應(yīng)接種已知數(shù)量的活性芽孢懸液，或?qū)⑸镏甘疚锓胖糜诳梢源_定與最難滅菌位置關(guān)系的位置。生物指示物或接種的產(chǎn)品應(yīng)平均分布在滅菌負(fù)載中，但分布位置應(yīng)包括最難達(dá)到滅菌條件的位置。微生物性能鑒定應(yīng)證明滅菌負(fù)載中的微生物殺滅率(滅活性)。放置的位置應(yīng)包括選擇用于溫度監(jiān)控的位置。可在各溫度監(jiān)視點(diǎn)附近放置兩個(gè)生物指示物對(duì)過(guò)程有效性進(jìn)行進(jìn)一步研究。氣體注入和去除階段的殺滅率可影響存活曲線的線型。滅菌周期結(jié)束后，應(yīng)從被滅菌物品中取出生物指示物(見(jiàn)表C.3),并盡快進(jìn)行培養(yǎng)。應(yīng)評(píng)估任何延遲復(fù)蘇的影響，尤其是暴露于殘留環(huán)氧乙烷的影響。注：注意關(guān)于人員暴露于環(huán)氧乙烷的法規(guī)。生物指示物樣本個(gè)數(shù)的附加指南見(jiàn)表C.3。表C.3BI/PCD推薦最小數(shù)量示例產(chǎn)品負(fù)載體積m3微生物性能鑒定常規(guī)控制(若采用)153表C.3(續(xù))產(chǎn)品負(fù)載體積m3微生物性能鑒定常規(guī)控制(若采用)對(duì)于微生物性能鑒定：10m3以下，生物指示物數(shù)量為3個(gè)/m3,至少為5個(gè)。10m3~100m3,每增加1m3增加1個(gè)生物指示物。對(duì)于常規(guī)控制，生物指示物數(shù)量為微生物性能鑒定時(shí)的一半?？捎霉袷殷w積為3m3:3×3=9,微生物性能鑒定所用生物指示物數(shù)量至少為9個(gè)。常規(guī)控制時(shí)：9/2=4.5,生物指示物數(shù)量至少為5個(gè)?？捎霉袷殷w積為18m3:10×3+(18-10)×1=38,微生物性能鑒定所用生物指示物數(shù)量至少為38個(gè)。常規(guī)控制時(shí)：38/2=19,生物指示物數(shù)量至少為19個(gè)。C.9.3.3性能鑒定——物理C.9.3.3.2以下內(nèi)容適用于預(yù)處理或處理：——性能鑒定的實(shí)施應(yīng)按形成文件的程序規(guī)定的裝載模式和托盤(pán)間隔。應(yīng)確認(rèn)最難滅菌的負(fù)載。——應(yīng)評(píng)價(jià)達(dá)到最低預(yù)定溫度和濕度所需時(shí)間內(nèi)滅菌負(fù)載中的溫度和濕度分布。傳感器數(shù)量指南見(jiàn)表C.1和表C.2?！獪囟群蜐穸葌鞲衅鲬?yīng)當(dāng)放置于預(yù)期放入滅菌器的包裝內(nèi)。以下內(nèi)容適用于滅菌：——為證明處理過(guò)程的適宜性，用于性能鑒定研究的產(chǎn)品應(yīng)處于待進(jìn)入滅菌柜的產(chǎn)品規(guī)定的溫度下。若采用預(yù)處理，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)預(yù)處理規(guī)定的時(shí)間。——每個(gè)滅菌器的一種或多種裝載模式應(yīng)形成文件。裝載模式中允許多種產(chǎn)品的組合應(yīng)形成文件?！獞?yīng)比較新產(chǎn)品與用于滅菌確認(rèn)的參考負(fù)載中的初始過(guò)程挑戰(zhàn)裝置(PCD)。如果判定為更難滅菌，則應(yīng)進(jìn)行完整的性能鑒定研究?！獞?yīng)確定各裝載模式或參考負(fù)載中滅菌負(fù)載的溫度分布。在性能鑒定的氣體暴露時(shí)間內(nèi)，滅菌負(fù)載應(yīng)達(dá)到和/或超過(guò)充分傳遞所需殺滅率的最低溫度且不應(yīng)當(dāng)超過(guò)可能對(duì)產(chǎn)品和包裝功能造成不利影響的最大溫度?！獞?yīng)測(cè)量在解析階段滅菌負(fù)載內(nèi)的溫度，測(cè)量時(shí)間為被滅菌物品溫度穩(wěn)定所要求的時(shí)間。C.9.4不同的負(fù)載配置進(jìn)行變更負(fù)載確認(rèn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)確定最難滅菌的參考負(fù)載。該確定的負(fù)載可能包括：醫(yī)療器械具有不同尺寸和不同長(zhǎng)度的內(nèi)腔，不同材料和包裝及不同的物理質(zhì)量，這些對(duì)滅菌過(guò)程最具挑戰(zhàn)性。因此，應(yīng)當(dāng)考慮所有相關(guān)因素的評(píng)價(jià)，包括但不限于：a)環(huán)氧乙烷吸收性；b)通路的曲折性；c)熱動(dòng)力。C.9.5確認(rèn)的審核與批準(zhǔn)注：本活動(dòng)的目的是實(shí)施和記錄對(duì)確認(rèn)數(shù)據(jù)的審核，以確認(rèn)滅菌過(guò)程的可接受性并批準(zhǔn)過(guò)程規(guī)范。C.9.5.1無(wú)指南。C.9.5.2無(wú)指南。C.9.5.3無(wú)指南?！獪缇a(chǎn)品的細(xì)節(jié)(包括包裝和在滅菌器內(nèi)的裝載模式);——滅菌器規(guī)范；——安裝鑒定/運(yùn)行鑒定數(shù)據(jù)；——性能鑒定的物理和微生物的記錄；——在性能鑒定時(shí)全部的儀表、記錄儀等都處于校準(zhǔn)狀態(tài)的指示；——將來(lái)審核與再鑒定的規(guī)定；——確認(rèn)方案；——所用的形成文件的程序；——形成文件的操作程序，包括過(guò)程控制范圍；——維