晚期胃癌化療的現(xiàn)狀

江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科馮繼鋒胃癌的發(fā)病率胃腺癌是最常見的胃部腫瘤；胃癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)有所下降，但是在中國仍然較高；近端胃癌發(fā)病有上升趨勢；其它組織學(xué)類型包括淋巴瘤、基質(zhì)腫瘤和類癌等。胃癌的發(fā)病率男性多見(2倍)白種人相對較少 (僅是黑人和拉丁美洲人的1/2)世界各地的發(fā)病率從低于10/10萬至接近80/10萬高發(fā)地區(qū)：日本、朝鮮、中國、智利、哥斯達(dá)黎加以及東歐國家主要分類Lauren分類彌漫型：危險因素不明，更具侵襲性腸型：危險因素及保護(hù)因素相對較清楚，常見早期胃癌

內(nèi)鏡下切除的可行性 包括I,IIa,IIb,IIc,III癥狀和體征腹痛(常見)體重減輕(可能是很重要的)出血/貧血(通常不是急性的)吞咽困難(尤其是近端胃癌常見)梗阻(疾病進(jìn)展的信號)無癥狀（典型的是在高危區(qū)進(jìn)行侵入性篩查時發(fā)現(xiàn)）胃癌的評估體格檢查鎖骨上淋巴結(jié)、臍周淋巴結(jié)，腹部包塊，直腸指檢計算機(jī)斷層掃描(CT)評估有無腹水、肝臟轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲內(nèi)鏡檢查決定T分期腹腔鏡檢查對于評估有無腹膜轉(zhuǎn)移最為精確，但早期腫瘤不是必要項(xiàng)目TNM分期T:腫瘤浸潤胃壁的程度T1=腫瘤浸潤粘膜或粘膜下層T2=腫瘤浸潤到肌層或漿膜下層T2a=腫瘤浸潤到肌層T2b=腫瘤浸潤到漿膜下層T3=腫瘤穿透漿膜層T4=腫瘤侵犯到鄰近組織結(jié)構(gòu)TNM分期N:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目N0=0N1=1-6N2=7-15N3=>15為了提供準(zhǔn)確的N分期，至少要檢查15個淋巴結(jié)，當(dāng)然淋巴結(jié)檢查越多，N分期的準(zhǔn)確性越高。TNM分期M：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不能行根治性切除只要有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或TNM分期為N3者均屬于IV期腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌患者腫瘤浸潤深度與鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系原發(fā)瘤+淋巴結(jié)pTis粘膜<5%pT1粘膜下20%pT2肌層40%pT3漿膜下70%pT4漿膜90%AJCC/UICC胃癌分期（2002)

N期T期

0123

1

IA

IB

IIIV

2a/b

IB

II

IIIAIV

3

II

IIIA

IIIBIV 4

IIIA

IV

IVIVM1IVIVIVIV胃癌的治療手術(shù)仍然是根治胃癌的最有效方法但大部分患者(60%～70%)在癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)有了局灶轉(zhuǎn)移或鄰近重要器官的轉(zhuǎn)移,使得手術(shù)切除變得困難局部進(jìn)展與轉(zhuǎn)移性胃癌占整個胃癌發(fā)病率的60～80%，這部分患者中即使有一部分臨床可行手術(shù)切除，其復(fù)發(fā)率也相當(dāng)高（約70～80%）胃癌的治療晚期胃癌患者的中位生存期僅為6～10個月，Ⅲ期1年生存率不到15%，Ⅳ期長期生存者罕見。對這部分胃癌患者，宜采用以全身化療為主的綜合治療。單藥化療

胃癌是消化道常見癌癥中對化療相對敏感的腫瘤，許多抗癌單藥對胃癌都有一定療效。許多抗癌單藥對胃癌都有一定療效，并廣泛用于胃癌的治療，單藥治療的有效率為15～30%。

單藥化療抗代謝類藥物：5-氟尿嘧啶（5-Fu）包括呋喃氟脲嘧啶(FT-207)、優(yōu)福定(UFT)、卡莫氟(HCFU)、5’-脫氧氟尿苷(DFUR)絲裂霉素（MMC）蒽環(huán)類抗生素如阿霉素（ADR）、表阿霉素（EPI）鉑類藥物如順氯氨鉑（DDP）、卡鉑（CBP）鬼臼毒素（VP-16）亞硝脲類：雙氯乙基亞硝脲（BCNU）、甲基氯乙環(huán)己亞硝脲（Me-CCNU）氨甲喋呤（MTX）單藥化療近年來，新藥、新方案的不斷涌現(xiàn)已成為胃癌治療的研究熱點(diǎn)

老藥新用新藥研究新方案的應(yīng)用5-氟尿嘧啶（5-Fu）

5-Fu為最廣泛應(yīng)用的抗癌藥物之一，也是胃癌治療中最常用的化療藥物兩大進(jìn)展：甲酰四氫葉酸鈣（Leucovcrin、亞葉酸鈣、LV和CF）可使5-Fu生化調(diào)節(jié)增效5-Fu持續(xù)靜脈輸注（CIV）可增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用5-氟尿嘧啶（5-Fu）5-Fu為細(xì)胞周期特異性藥物，只作用于細(xì)胞周期Ｓ期(DNA合成期），半衰期僅為10～20min。5-FuCIV可使腫瘤細(xì)胞與5-Fu接觸時間延長，明顯增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞胸苷酸合成酶（TS）的抑制，阻止DNA合成加強(qiáng)，從而提高了5-Fu的細(xì)胞毒活性。5-氟尿嘧啶（5-Fu）LV為非抗癌藥其作用靶點(diǎn)為5-Fu活化產(chǎn)物，在體內(nèi)活化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP）并抑制TS，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）經(jīng)TS作用生成脫氧腺苷酸（dTMP）,后者為DNA的主要組成部分，其dTMP被抑制，DNA合成障礙,細(xì)胞繁殖停止。5-氟尿嘧啶（5-Fu）1991年EORTC（LV5-Fu2)兩周方案LV200mg/m2IV2h,5-Fu400mg/m2IV,5-Fu600mg/m2D1,2CIV每兩周重復(fù)一次RR率44%，而5-FuIV(21%),CIV(31%)卡培他濱為新一代氟尿嘧啶口服劑口服后經(jīng)腸黏膜迅速吸收于肝臟被羧基酯酶轉(zhuǎn)化為無活性中間體氟尿嘧啶脫氧核苷（5’-UFDR）,最后在腫瘤組織中經(jīng)胸苷磷酸化酶催化為5-Fu而起作用。定時服藥可保持恒定的血藥濃度。與5-FuCIV作用相似。單藥治療首先在乳腺癌和大腸癌。卡培他濱2003年日本JCOGⅡ期CAPE單藥、復(fù)治復(fù)發(fā)晚期胃癌828mg/m2POBidD1～21每4周重復(fù)，2～3周期RR率19.4%，TTP2.8個月，MS8.3個月。不良反應(yīng)：惡心、血液毒性、手足綜合癥S-1（替吉奧）FT-207新復(fù)方口服制劑S-1的組成主體抗癌藥為FT-207，gimestat(CDHP)otastalpotassium(Oxo)FT-207：CDHP：Oxo＝1：0.4：1)S-1（替吉奧）口服FT-207在肝臟內(nèi)吸收，經(jīng)肝微粒體中P450酶作用生成5-Fu肝內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）可使5-Fu降解失活，CDHP抑制DPD酶使5-Fu不被降解，且提高其含量，阻止DNA合成Oxe可使5-Fu減輕對消化道黏膜的損害S-1（替吉奧）2003年日本JCOGⅡ期S-1單藥40～60mg/dD1～28每42天重復(fù)RR率37.9%，MS14.1個月。RR者的MS中位生存期22.1個月。不良反應(yīng)輕微，主要為中性粒細(xì)胞減少。紫杉烷類化合物

治療乳腺癌、卵巢癌和非小細(xì)胞癌最有效的藥物之一近幾年來用于治療胃癌取得顯著效果紫杉類靶點(diǎn)為微管的微管蛋白，促使微管蛋白構(gòu)成的微管聚合形成無活性的微管聚合物影響其解聚，阻止細(xì)胞分裂，致使細(xì)胞死亡紫杉烷類化合物為細(xì)胞周期特異性藥物作用于M期（有絲分裂期），其抗腫瘤譜廣，對多種腫瘤有效體外試驗(yàn)對MGC80-3胃癌細(xì)胞株敏感以紫杉醇（PCT）210mg/m2或多西紫杉醇（DCT）100mg/m2單藥治療，RR率為17～24%喜樹堿類（CPTs）

為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPOⅠ）抑制劑兩者形成穩(wěn)定的復(fù)合物CPTs-TOPOⅠ-DNA使DNA單鏈切口不能再結(jié)合且不能復(fù)制，引起細(xì)胞死亡。喜樹堿類（CPTs）有伊立替康（CPT-11）羥基喜樹堿（HCPT）拓?fù)涮婵担═PT）Rubitecan等屬細(xì)胞周期S期特異性藥物，其抗瘤譜廣。喜樹堿類（CPTs）CPT-11由國外研制合成CPT-11是一種半合成的拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，對胃腸道腫瘤和其它一些惡性腫瘤具有良好的抗瘤作用。CPT-11單藥對初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用。已成為結(jié)直腸癌一線和二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。喜樹堿類（CPTs）1999年日本四個研究組應(yīng)用CPT-11作為一線和（或）二線單藥治療晚期胃癌有效率為18～43%，中位緩解期為2.3個月，中位生存期為5.8個月CPT-11的主要不良反應(yīng)有乏力、惡心嘔吐、遲發(fā)性腹瀉、急性膽堿能綜合癥和中性粒細(xì)胞減少等草酸鉑（OXA）OXA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：以1,2-二氨基環(huán)己烷（DACH）基團(tuán)取代順鉑（CDDP）NH4，DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更強(qiáng)，與DNA結(jié)合的速度快10倍以上，且結(jié)合牢固，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。實(shí)驗(yàn)證明OXA和5-Fu對胃癌細(xì)胞株有協(xié)同殺傷作用，與CDDP、CBP無交叉耐藥性。

草酸鉑（OXA）不良反應(yīng)主要為周圍感覺神經(jīng)障礙——可逆性劑量限制性毒性DLT800mg/m2等

血液毒性培美曲塞（Pemetrexed，Alimta）

一種多靶點(diǎn)的抗葉酸制劑，可抑制多種在葉酸代謝過程中起重要作用的酶。包括胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶和氨基咪唑羧草酰二胺甲?；D(zhuǎn)移酶。一項(xiàng)在進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性胃癌中進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)單藥培美曲塞的有效率達(dá)28%，其副反應(yīng)可耐受，并可用葉酸和維生素B12預(yù)防治療。聯(lián)合化療

聯(lián)合化療治療胃癌的有效率為30～50%。自上世紀(jì)七十年代以來，許多聯(lián)合化療方案在臨床被廣泛應(yīng)用。臨床驗(yàn)證顯示FM、FMC、FAM、EAP、ELF、FAMTX、FAP、LF和LFEP等為有效的常用方案

晚期胃癌的化療與最佳支持治療比較的隨機(jī)試驗(yàn)研究方案例數(shù)中位生存期P值生活質(zhì)量的改善Pyrhonen等FEMTXBSC1719123P<.001NAMurad等FAMTXBSC3010103P<.001NAScheithauer等ELFBSC18197.5+4p=.05YesGlimelius等(E)LFBSC313085p=.12(多變量分析R<.003)Yes總計CTXBSC9678103-4BSC：最佳的支持治療；CTX：化療；ELF：表柔比星、甲酰四氫葉酸、5-氟脲嘧啶；FAMTX：5-氟脲嘧啶、阿霉素、甲氨喋呤；FEMTX：5-氟脲嘧啶、表阿霉素、甲氨喋呤；NA：無數(shù)據(jù)；QOL：生活質(zhì)量胃癌化療方案演變的回顧（1）

1960’s1970/80’s1990’s2000‘s將來胃癌化療方案5-FU開普拓、泰索帝、奧沙利鉑、5-FU前體、生物治療藥物FAM,FAPFAMTX,EAP,ELF,FUPECF,5-FU+/-LV/PCervantesA.etal.EJC,2004;2(7supple):40-475-FU:5-氟尿嘧啶；LV:醛氫葉酸；P：順鉑FAM:5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋絲裂霉素；FAP:5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋順鉑FAMTX:5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋甲氨蝶呤；EAP:依托泊苷＋阿霉素+順鉑ELF:依托泊苷＋醛氫葉酸＋5-氟尿嘧啶；FUP:5-氟尿嘧啶＋順鉑ECF:表柔比星＋5-氟尿嘧啶＋順鉑胃癌化療方案的回顧（2）1960’s，僅認(rèn)為5-FU可有效治療胃癌1970/80’s，F(xiàn)AM方案的有效率為30％～50％，與未治療的胃癌患者相比，中位生存期明顯延長（7月vs3月）1990’s，F(xiàn)AMTX、FUP、EAP、ELF等化療方案，雖然提高了有效率，但并沒有提高胃癌患者的生存期在90年代中期，ECF方案，有效率達(dá)46％，中位生存期8.7個月，是最具希望的化療方案,但與5-FU聯(lián)合鉑類的方案相比，卻也不能提高進(jìn)展期胃癌患者的生存期CervantesA.etal.EJC,2004;2(7supple):40-47胃癌現(xiàn)有的化療方案（1）研究者化療方案患者例數(shù)（n）有效率（％)P生存期（月）PKimFPFAM5-FU1039894512514NA8.56.77.0nsKelsenEAPFAMTX30302033ns67nsWilsFEMTX-CDDPFEMTX51502826ns7.07.0nsVanhoeferFAMTXELFFUP13213313412920ns6.77.27.2ns聯(lián)合化療方案治療進(jìn)展期胃癌的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果NA：未提供數(shù)據(jù)，ns：統(tǒng)計學(xué)上沒有差異CervantesA.etal.EJC,2004;2(7supple):40-47胃癌現(xiàn)有的化療方案（2）研究者化療方案患者例數(shù)（n）有效率（％)P生存期（月）PWatersECFFAMTX12643046210.00028.76.10.0005CcocconiPELFFAMTX989738210.0037.76.9nsOhtsu5-FU5-FU-CDDP5-FU-MMC10510570113490.0017.17.36.0ns鉑類聯(lián)合化療與非鉑類聯(lián)合化療隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果CervantesA.etal.EJC,2004;2(7supple):40-47FAM方案絲裂霉素、阿霉素、5－氟尿嘧啶80年代治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案最早報道的部分緩解率為50％。單中心和為數(shù)較少的多中心試驗(yàn)報道FAM方案治療胃癌的部分緩解率低于18％。

FAMTX方案

5－FU＋阿霉素＋氨甲碟呤隨機(jī)研究顯示FAMTX方案具有較好的部分緩解率（41％），優(yōu)于FAM方案（9％），中位生存期分別為42個月、29個月。因此，F(xiàn)AMTX方案成為90年代初治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。

ECF方案

表阿霉素、順鉑、5－FU持續(xù)輸注II期試驗(yàn)，總緩解率達(dá)77％，完全緩解率為12％。ECF與FAMTX對照的III期試驗(yàn)：ECF的緩解率為45％FAMTX的緩解率為21％（P＝0．0002）ECF取得了較好的中位生存期和總的生存期。這些研究結(jié)果促使研究者們建議ECF方案作為胃癌臨床標(biāo)準(zhǔn)方案。

胃癌ECF方案化療WebbA,etal.JClinOncol.1997;15:261-67.方案緩解率（RR）%疾病進(jìn)展時間（TTP）（月）生存期（月）FAMTX213.45.8ECF457.48.9多中心試驗(yàn)（英國）N＝274第三代化療藥物胃癌臨床實(shí)踐

新一代口服5－FU類似物和前體物（如：S－1、卡倍他濱：希羅達(dá)）新一代拓樸異構(gòu)酶抑制劑（伊立替康：CPT-11，開普拓）紫杉醇（泰素）紫杉特爾（泰索帝）草酸鉑（奧沙利鉑）

5-Fu類藥物

為晚期胃癌化療的主要藥物近年來，胃癌應(yīng)用5Fu時采用LV/5-Fu和5-FuCIV者占81%，單獨(dú)5-Fu靜脈推注或滴注僅19%。LV輸注于5-Fu前靜脈推注或經(jīng)靜脈2h；劑量為20～500mg/m2，一般標(biāo)準(zhǔn)劑量為200mg/m2。LV/5-Fu在大腸癌比單用5-Fu增效一倍，有統(tǒng)計學(xué)差異。5-Fu類藥物L(fēng)V/5-Fu為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已成多數(shù)醫(yī)生的選擇。如LV5FU2（5-Fu+LV）、ELF（LV+5-Fu+VP-16）、LFP（LV+5-Fu+CDDP）、HLFP（HCPT+LV+5-Fu+CDDP）等等

順鉑在胃癌化療中的作用單藥順鉑對初治和復(fù)治胃癌具有一定療效，實(shí)驗(yàn)證實(shí)的順鉑與5－FU之間的協(xié)同抗瘤作用設(shè)計出的相關(guān)方案有：5－FU＋PDD（FP）5－FU＋CF＋PDD（FLP）PDD＋EADM＋CF＋5－FU（PELF）VP－16＋ADR＋PDD（EAP）VP－16＋5－FU＋CF（ELF）這些方案的非隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)有效率為37％－72％，中位緩解期為4－7個月。鉑類藥物CDDP在胃癌化療中占重要地位，以FP（5-Fu+CDDP）方案為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是治療晚期胃癌常用的基本方案。第三代鉑類OXA與CDDP無交叉耐藥反應(yīng)，應(yīng)用OXA+LV+5-Fu治療結(jié)直腸癌取得突出療效，應(yīng)用該方案治療胃癌有已顯示一定的療效。

紫杉醇Ⅱ期研究紫杉醇與鉑類藥物合用具有協(xié)同作用,已用于一些實(shí)體瘤包括胃癌的治療紫杉醇和順鉑或紫杉醇和5-Fu的有效率達(dá)到22%-65%,中位生存期10個月(6-14個月)常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，其他還有脫發(fā)、肌肉疼痛、惡心嘔吐、神經(jīng)毒性多西紫杉醇Ⅱ期研究瑞士臨床研究組織和米蘭歐洲腫瘤研究所48例進(jìn)展期胃癌患者中進(jìn)多西紫杉醇(85mg/m2)+順鉑(75mg/m2)每3周1次,8個療程后,緩解率達(dá)到56%,2例完全緩解,中位進(jìn)展期為6.6個月,中位生存期為9個月最近許多研究都支持這一研究結(jié)果多西紫杉醇Ⅱ期研究進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胃癌患者多西紫杉醇75mg/m2或100mg/m2,24h靜脈+5-Fu1800mg/m2,第1,8,15天聯(lián)用LV,28d1個療程,總緩解率為28%,中位生存期7.7個月多西紫杉醇Ⅲ期研究460例伴轉(zhuǎn)移和進(jìn)展期胃癌患者實(shí)驗(yàn)組多西紫杉醇(75mg/m2)+順鉑(75mg/m2)，靜脈滴注>1h,第1天,5-Fu(750mg/m2),24h持續(xù)靜脈滴注,第1-5天,每3周1次;對照組順鉑(100mg/m2),靜脈滴注,1-3h,第1天,5-Fu(1000mg/m2),24h持續(xù)靜脈滴注,第1-5天,每4周1次研究V325

轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療Moiseyenkoetal,ASCO2005,Abstract4002隨機(jī)化A：多西紫杉醇75mg/m2第1天順鉑75mg/m2第1天5FU750mg/m2靜脈持續(xù)滴注第1-5天B：順鉑100mg/m2第1天5FU1,000mg/m2靜脈持續(xù)滴注第1-5天研究V325

最終結(jié)果TCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預(yù)后較好的患者的一項(xiàng)新的治療選擇Moiseyenkoetal,ASCO2005,Abstract4002例數(shù)總體緩解疾病進(jìn)展時間（月）總生存期（月）3—4級毒性TCF221/22737%5.69.2腹瀉，感染，中性粒細(xì)胞減少癥*p=0.01p=0.0004p=0.02CF#4002224/23025%3.78.6胃炎，腎毒性*3－4級毒性包括：81％的非血液學(xué)毒性反應(yīng)，75％的血液學(xué)毒性反應(yīng)中30％伴有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱多西紫杉醇DCF與CF的PR分別為36.0%和20.5%,TTP分別為5.2個月和3.7個月生存時間分別為10.2個月和8.5個月血液系統(tǒng)毒性：DCF是發(fā)熱性的中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少性感染分別84%和14%,而CF依次為60%和6%;最顯著的差異是腹瀉和胃炎的發(fā)生率,DCF分別占20%和23%,而CF依次為8%和30%。紫杉醇、多西紫杉醇以紫杉醇、多西紫杉醇為基礎(chǔ)的兩藥化療方案表現(xiàn)出的良好療效和耐受性為三藥或更多藥聯(lián)合應(yīng)用提供了根據(jù)。多西紫杉醇和伊立替康、多西紫杉醇和吉西他濱、表阿霉素+多西紫杉醇+順鉑(EDP)都有Ⅱ期研究結(jié)果的報告。伊立替康在胃癌中的作用單藥治療，客觀緩解率(ORR)=14%-25%1,2,3,4聯(lián)合化療聯(lián)合5-Fu（彈丸注射），ORR＝22％5,6聯(lián)合5-Fu（持續(xù)靜脈滴注），ORR＝20％-40％7,8聯(lián)合順鉑，ORR＝18％-51％9,10,11,12,13,141.Wakui.JJpnSocCancerTher.1992.2.Futatsuki.JpJCancerChemother.1994.3.Lin.ASCO2000,abstract1130.4.K?hne.BrJCancer.2003.5.Shirao.JClinOncol.1997.6.Ilson.ASCO1999,abstract994.7.Moehler.AntiCancerDrug.2003.8.Moehler.ASCO2004,abstract4064.9.Boku,JClinOncol.1999.10.Takiuchi.ASCO2000,abstract1074.11.Sato.CancerChemotherPharmacol.2001.12.Findlay,ASCO2001,abstract655,13.Blanke.AnnOncol.2001.14.Ajani.Cancer.2002.FFCD9803

三個治療組BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.LV5FU25-Fu400mg/m2彈丸注射5-Fu持續(xù)靜脈滴注22h:600mg/m2第1,2天葉酸200mg/m22hLV5FU2＋順鉑

50mg/m25-Fu400mg/m2彈丸注射5-Fu持續(xù)靜脈滴注22h:600mg/m2第1,2天葉酸200mg/m22h順鉑50mg/m2第1,2天LV5FU2＋伊立替康

180mg/m25-Fu400mg/m2彈丸注射5-Fu持續(xù)靜脈滴注22h:600mg/m2第1,2天葉酸200mg/m22h伊立替康180mg/m2第1天1個周期：第1天—第15天1個周期：第I天—第15天1個周期：第I天—第15天FFCD9803

每個單獨(dú)觀察組的緩解率LV5FU2n=45LV5FU2-Pn=44LV5FU2-In=45完全緩解0%0%0%部分緩解13%27%40%總緩解率13%27%40%95％可信區(qū)間[3.4-23.3][14.1–40.4][25.7–54.3]疾病穩(wěn)定36%39%20%疾病進(jìn)展40%20%17%無法評價11%14%20%接受外科切除0%0%7%接受二線化療53%52%52%BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.每個候選人群的緩解率，采用WHO標(biāo)準(zhǔn)FFCD9803

無進(jìn)展生存期BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.LV5FU2(n=45)3.2個月LV5FU2-P(n=44)4.9個月LV5FU2-I(n=45)6.9個月LV5FU2LV5FU2-PLV5FU2-I1.8-4.63.5-6.35.5-8.395%可信區(qū)間無進(jìn)展生存期（月）FFCD9803

總生存期BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.LV5FU2(n=45)6.8個月LV5FU2-P(n=44)9.5個月LV5FU2-I(n=45)11.3個月LV5FU2LV5FU2-PLV5FU2-I2.6-11.16.9-12.29.3-13.395%可信區(qū)間總生存期（月）FFCD9803

結(jié)論LV5FU2-伊立替康比LV5FU2-順鉑更安全、有效LV5FU2沒有達(dá)到預(yù)期的療效將在一個法國戰(zhàn)略性合作組的Ⅲ期臨床研究中評價LV5FU2-伊立替康這一很有前景的聯(lián)合治療方案BoucheOetal.JClinOncol2004;22:4319–27.FOLFIRI然后ECC(表柔比星、順鉑、卡培他濱)ECC然后FOLFIRIV306研究

設(shè)計Danketal,ASCO2005,Abstract4003.分層：中心肝轉(zhuǎn)移（有vs無）胃切除（有vs無）可測量vs只可評價體重下降（≤5％vs＞5%）隨機(jī)化IF組FA:500mg/m25Fu:2000mg/m222h靜脈泵入伊立替康：80mg/m2每周重復(fù)，連續(xù)6周，間歇7周CF組5Fu:1000mg/m224h靜脈泵入×5天順鉑：100mg/m2d1每4周重復(fù)V306研究

最佳的總體緩解率Danketal,ASCO2005,Abstract4003.最佳總緩解率IFn=170n(%)CFn=163n(%)完全緩解率(CR)5（2.9%）1（0.6%）部分緩解率(PR)49（28.8%）41（25.2%）總緩解率54（31.8%）42（25.8%）無變化(NC)/疾病穩(wěn)定(SD)62（36.5%）55（33.7%）腫瘤控制（CR/PR/SD）116（68.2%）97（60.0%）疾病進(jìn)展(PD)38（22.4%）37（22.7%）無法評價16（9.4%）29（17.8%）客觀緩解檢查委員會檢查了所有受試個體的腫瘤緩解評價和進(jìn)展日期V306研究

有效率概況Danketal,ASCO2005,Abstract4003.總緩解期1.45(0.90-2.35)n=96疾病進(jìn)展時間（TTP）

1.23(0.97-1.57)n=333治療失敗時間（TTF）1.43(1.14-1.78)n=333總生存期（OS）

1.08(0.86-1.35)n=333p=0.125p=0.088p=0.018*p=0.5300.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4Log-rank/Wilcoxon*秩檢驗(yàn)P有利于CF有利于IF風(fēng)險比及95％可信區(qū)間V306研究

安全性總結(jié)伊立替康/5FU/FA被證實(shí)比順鉑/5FU具有更佳的安全性血液學(xué)、腎臟和神經(jīng)毒性更低，胃炎發(fā)生更少，但發(fā)生腹瀉得更多因毒性引起的死亡更少因治療相關(guān)的不良反應(yīng)（致死性和非致死性）而退出的患者更少Danketal,ASCO2005,Abstract4003.V306研究

療效總結(jié)TTP已經(jīng)達(dá)到了非劣效性的主要終點(diǎn)：IF顯示出更具優(yōu)勢的趨向TTP是一項(xiàng)測定有效性和安全性的復(fù)合指標(biāo)，它有助于評價受益/風(fēng)險平衡，IF組的TTP顯著延長Danketal,ASCO2005,Abstract4003.奧沙利鉑＋5FU作為一線治療1.DeVitaetal.BrJCancer2005;92:1644–49.2.Al-Batranetal.JClinOncol2004;22:658–63.3.Al-Batrametal,ASCO2005,Abstract4014.方案例數(shù)緩解率疾病進(jìn)展時間/總生存期3-4度的神經(jīng)病變FOLFOX416138%7.1/11.25%FOLFOX624143%---/9.60改良的FOLFOX6vs5-Fu(AIO)

＋順鉑3105（80例可評價）39.1%24.2%---54.5%19.4%奧沙利鉑＋S1作者Yamashita，2003Komatsu，2003研究Ⅰ期Ⅱ期治療（mg/m2）S180/天×14天每4周重復(fù)S180－120/天×14天伊立替康125第1、15天每4周重復(fù)例數(shù)1616MTDI90--3－4度毒性反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少癥/血小板病中性粒細(xì)胞減少40％/惡心26％緩解率（％）56.354.2疾病進(jìn)展時間(月)----中位生存期(月)----奧沙利鉑＋伊立替康作者Souglakos，2004Woell，2003研究Ⅱ期Ⅱ期治療（mg/m2）奧沙利鉑85D1每3周伊立替康200D1每3周奧沙利鉑85D1每2周伊立替康125D1每2周例數(shù)31153－4度毒性反應(yīng)(%患者)中性粒細(xì)胞減少癥20%腹瀉30%貧血13%緩解率（％）50（38.7－72.4）46疾病進(jìn)展時間（月）5.5--中位生存期（月）10--培美曲塞＋葉酸Bajettaetal,AnnOncol.2005.方案例數(shù)緩解率(%)疾病進(jìn)展時間/總生存期(月)3-4級毒性反應(yīng)培美曲塞500mg/m2

每3周重復(fù)38例一線治療31％4.6/7.8中性粒細(xì)胞減少癥多西紫杉醇＋卡培他濱（TX）方案例數(shù)緩解率(%)疾病進(jìn)展時間/總生存期(月)3-4級毒性反應(yīng)X1000mg/m2D1-14T36mg/m2D1,8每隔21天47例一線治療40.4％4.5/12胃炎Chunetal,JClinOncol2005.隨訪挽救治療前3年:H&P/4-6月,隨后每年一次CBC,PLT,SMA-12影像學(xué)或內(nèi)鏡檢查(有臨床指征時)全胃或近端胃切除者監(jiān)測VitB12水平*KPS>60或ECOG≤2化療臨床試驗(yàn)BSCKPS<60或ECOG≥3BSC化療：考慮兩線治療方案順鉑/草酸鉑為基礎(chǔ)或5-FU為基礎(chǔ)

或PTX為基礎(chǔ)

或伊立替康為基礎(chǔ)

最佳支持治療（BSC）梗阻：支架，激光，光動力治療，放療營養(yǎng):腸內(nèi)營養(yǎng)疼痛：放療和/或藥物治療出血：放療或手術(shù)或內(nèi)鏡治療*監(jiān)測患者VitB12缺乏情況，有指征者予以治療GAST－4美國NCCN2005年版胃癌治療指南晚期胃癌化療共識胃癌的化療已經(jīng)取得可觀的成就；與支持治療比較，化療能改善轉(zhuǎn)移性胃癌病人的生存和生活質(zhì)量。隨著大量有效新藥的出現(xiàn)，許多研究者正在進(jìn)行老藥與新藥比較。許多新藥和新的聯(lián)合化療方案不僅有望姑息癥狀和延長生存，而且有可能成為術(shù)后輔助治療和術(shù)前輔助治療方案。如口服氟嘧啶類藥物、紫杉醇類藥物、CPT-11、奧沙利鉑。許多研究正在進(jìn)行中，研究結(jié)果將闡明這些藥物在胃癌治療中的作用。通過II期/III期比較試驗(yàn)，必將確立胃癌最佳治療方案。胃癌化療今后的趨向

高危分子生物學(xué)指標(biāo)胃癌的分子靶向治療高危分子生物學(xué)指標(biāo)胃癌中發(fā)現(xiàn)c-erbB2、CyclinE過度表達(dá)與腫瘤的分期、侵襲力、增殖力有關(guān)，VEGF和EGF、αTGF和EGF受體過度表達(dá)與腫瘤的程度有關(guān)聯(lián)，均可能表示腫瘤惡性程度和預(yù)后差指標(biāo)。細(xì)胞周期抑制器P16MTSI在彌漫型和腸型胃癌中者顯示低表達(dá)，這可能與腫瘤的侵潤深度和潛在的轉(zhuǎn)移可能有關(guān)聯(lián)。腫瘤相關(guān)蛋白酶及其抑制劑在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。uPA和PAI-1值升高提示預(yù)后差。二者的水平與胃癌生存有關(guān)。COX回歸分析顯示PAI－1是一個獨(dú)立預(yù)后因素。另外，uPA又是一個新的治療靶點(diǎn)。許多研究評價了MSI與胃癌臨床結(jié)果的相關(guān)性。MSI與腫瘤內(nèi)的淋巴細(xì)胞浸潤有顯著相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)具有MSI傾向的患者具有較好的預(yù)后。多位點(diǎn)MSI的腫瘤表現(xiàn)出臨床分期早和較長的生存時間。這些遺傳學(xué)改變作為胃癌臨床結(jié)果的預(yù)測指標(biāo)，不僅可以預(yù)測預(yù)后，而且對設(shè)計治療方案具有個體化指導(dǎo)意義。葉酸代謝酶基因多態(tài)與5FU化療療效的關(guān)系5－FU進(jìn)入體內(nèi)后，大約85％的藥物被二氫嘧啶脫氫酶（DPD）滅活。其余部分被胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成FUdR。在胸苷激酶的催化下，F(xiàn)UdR進(jìn)一步磷酸化為有活性的5—FU代謝物，5－氟－2－脫氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在還原型葉酸輔因子即5，10—亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）存在條件下，F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（TS）形成一種穩(wěn)定的共價絡(luò)合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS導(dǎo)致dTMP的耗竭，從而干擾DNA的合成和修復(fù)。因此在這個過程中，DPD、TS以及MTHFR表達(dá)增高將對5－FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影響。

TS存在5種多態(tài)性，分別命名為TSER＊2（2R）、TSER＊3（3R）、TSER＊4（4R）、TSER＊5（5R）、TSER＊9（9R）。研究顯示2R、3R是最重要的等位基因型。Pullarkatt等發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子個體的TSmRNA水平比2R／2R純合子個體高3．6倍，比2R／3R雜合子個體高1．7倍。在50例結(jié)直腸癌病例中，2R／2R純合子患者的5－FU化療的有效率（50％）明顯高于3R／3R純合子（9％）和2R／3R雜合子（15％）患者。Yoshinori等對115例術(shù)后口服5－FU化療胃癌病例進(jìn)行TS基因型分析，發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子患者的生存明顯差于2R／2R和2R／3R患者。因此胃腸道病人TS基因型的遺傳多態(tài)性的檢測有可能成為5－FU化療療效的預(yù)測指標(biāo)。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）研究發(fā)現(xiàn)MTHFR具有基因遺傳多態(tài)性，最常見的是677C→T多態(tài)和1298A→C多態(tài)，前者在677位點(diǎn)發(fā)生C→T改變，后者在1298位點(diǎn)發(fā)生A→C改變。MTHFR基因這兩個位點(diǎn)的改變都使其編碼的酶活性顯著降低。從而導(dǎo)致葉酸代謝障礙，使5，10－亞甲基四氫葉酸積聚，從而增加5－FU的抗瘤效應(yīng)。加拿大作者Cohen等發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者M(jìn)THFR677C→T變異基因型的比例為61％。研究顯示野生型純合子（C／C）基因型患者經(jīng)5－FU為主方案化療的有效率47％，雜合子（C／T）和變異型純合子（T／T）患者的有效率分別為67％和100％。因此MFHFR基因遺傳多態(tài)性與5－FU化療療效之間具有相關(guān)性。

藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）是上世紀(jì)90年代末發(fā)展起來的基于功能基因組學(xué)（funetionalgenomics）與分子藥理學(xué)的一門新興學(xué)科。它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣