醫(yī)療器械生物學(xué)評價第16部分：降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動力學(xué)研究設(shè)計Biologicalevaluationof國家市場監(jiān)督管理總局國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會IGB/T16886.16—2021/ISO Ⅲ V 1 1 14毒代動力學(xué)研究的設(shè)計原則 3 35.1一般考慮 35.2具體試驗類型指南 45.2.1總則 4 45.2.3分布 45.2.4代謝和排泄 5附錄A(規(guī)范性)毒代動力學(xué)研究中應(yīng)考慮的情況 6 7Ⅲ 第17部分：可瀝濾物允許限量的建立； ——GB/T16886.1—2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗——2003年首次發(fā)布為GB/T16886.16—2003,2013年第一次修訂；VGB/T16886.16—2021/I與人體接觸的性質(zhì)與時間，慎重考慮進行毒代動力學(xué)研究的必要性和醫(yī)療器械引起的潛在危害可能是由于器械成分或其代謝物與生物系統(tǒng)之間的相互作用而產(chǎn)生的。關(guān)于采用毒代動力學(xué)方法研究化學(xué)物在體內(nèi)去向的出版文獻很多(見參考文獻),這些研究中使用——第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗。目的是保護人類由于使用醫(yī)療器械所產(chǎn)生的潛在———第4部分：與血液相互作用試驗選擇。目的是為醫(yī)療器械與血液相互作用評價提供通用——第5部分：體外細胞毒性試驗。目的是為評定醫(yī)療器械體外細胞毒性提供試驗方法?！?部分：植入后局部反應(yīng)試驗。目的是為評定醫(yī)療器械所用生物材料植入后局部反應(yīng)提供——第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量。目的是為經(jīng)環(huán)氧乙烷(EO)滅菌的單件醫(yī)療器械上EO及—第9部分：潛在降解產(chǎn)物的定性和定量框架。目的是為系統(tǒng)評價醫(yī)療器械潛在的和已觀察到——第10部分：刺激與皮膚致敏試驗。目的是為醫(yī)療器械及其組成材料潛在刺激和皮膚致敏提-—第11部分：全身毒性試驗。目的是為評價醫(yī)療器械材料導(dǎo)致潛在不良全身反應(yīng)時提供試驗-—第12部分：樣品制備與參照材料。目的是為醫(yī)療器械生物學(xué)評價中樣品制備方法和參照材 V——第17部分：可瀝濾物允許限量的建立。目的是為醫(yī)療器械可瀝濾物允1GB/T16886.16—2021/I醫(yī)療器械生物學(xué)評價第16部分：本文件規(guī)定了與醫(yī)療器械相關(guān)的設(shè)計和實施毒代動力學(xué)研究的原則。附錄A描述了醫(yī)療器械生ISO10993-1醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗(Biologicalevalua-tionofmedicaldevices—Part1:Evaluationandtestingwithinariskmanagementproces——IECElectropedia:可在/獲得； 2GB/T16886.16—2021/ISO10993峰濃度maximumconcentration血漿中特定物質(zhì)的最高濃度。降解產(chǎn)物degradationproduct由于原材料化學(xué)分解而產(chǎn)生的材料產(chǎn)物。被吸收的物質(zhì)和/或其代謝物在體內(nèi)循環(huán)和分散的過程。被吸收的物質(zhì)和/或其代謝物從機體排出的過程。浸提液extract試驗物質(zhì)(3.15)或?qū)φ掌方?jīng)過浸提得到的液體。半衰期half-life在相同的體液或組織內(nèi)，給定物質(zhì)的濃度降為其初始值的50%所需的時間?？蔀r濾物leachable在貯存條件或使用條件下能從器械或組件中遷移出的化學(xué)物。平均滯留時間meanresidencetime與半衰期(3.11)有關(guān)的統(tǒng)計矩參數(shù)，用于定量估計給定物質(zhì)在體內(nèi)的存留時間。被吸收物在體內(nèi)因酶促反應(yīng)和/或非酶促反應(yīng)導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化的過程。試驗物質(zhì)testsubstance用于毒代動力學(xué)研究的降解產(chǎn)物(3.7)或可瀝濾物(3.12)。觀測到cmax(3.6)的時間。分布容積34.1宜根據(jù)具體情況按照附錄A設(shè)計毒代動力學(xué)研究。4.2研究開始之前應(yīng)寫出研究方案，該方案應(yīng)明確包括方法在內(nèi)的研究設(shè)計。4.3～4.7和第5章給出4.3宜考慮浸提液研究(見ISO10993-12和ISO代動力學(xué)的研究可能需要在特定條件下進行。在特殊情況下可使用材料或器械的浸提液相關(guān)的分析方法應(yīng)見ISO10993的其他部分，并在研究報告中應(yīng)對該方法進行充分的描述(見5.1.1宜采用一種適當(dāng)?shù)奈锓N與性別進行研究；按照動物護理和使用指南中的建議(見ISO10993-2)。5.1.2如果已有合適的經(jīng)過確認的用于相關(guān)樣品中行放射性標(biāo)記，在使用3H時宜考慮氚交換的可能性。應(yīng)了解并報告試驗物質(zhì)的特殊活性和放射化學(xué)5.1.6宜將尿液和糞便收集在一低溫容器內(nèi)(或放入含有對分析無干擾的防腐劑的容器),防止排泄后5.1.7宜盡量從試驗前的動物上采集對照物，如果在有些研究中不可能從實驗動物中采集到對照物4 5GB/T16886.16—2021/ISO10——半定量研究：使用分級的WBA參照劑量。利用梯當(dāng)使用放射性標(biāo)記過的化合物時，試驗物質(zhì)的回收率或計算出的回收率在(6GB/T16886.16—2021/IA.1大多數(shù)醫(yī)療器械在使用中都存在潛在危害?；瘜W(xué)表征可識別化學(xué)危險(源)(潛在風(fēng)險，見A.2毒代動力學(xué)研究作為醫(yī)療器械生物學(xué)評價的一部分，其必要性應(yīng)考慮最終產(chǎn)品及其化學(xué)組成成能有的降解產(chǎn)物。任何體內(nèi)試驗見ISO10993-2。c)在臨床使用中，很可能或已知從醫(yī)療器械中釋放出大量具有潛在毒性的降解產(chǎn)物和可瀝A.5在下列情況下不需進行毒代動力學(xué)研究：c)某一特定器械降解產(chǎn)物和可瀝濾物達到的或期望的釋放速率已被評估(見ISO10993-17)為臨7[1]ISO10993-2Biologicaleval[2]ISO10993-12Biologicaleva7Biologicalevaluatifofmaterials[5]ISO/TR10993-22Biologic[6]ISO14971Medicaldevices—Applicationofriskmanageme[7]VogelH.G.eds.Drugdiscoveryandulatory-acceptance/toxicokinetics/toxicokinetics(2015-09-14)ies.Fed.Regist.1995,60pp.11ofSystemicExposureinToxicityStudi[11]HarmonisedTripartiteGuideline—Pharmacokinetics:GuidanceforReDistributionStudies[12]ICHS3AToxicokineticguidancanceforAssessingSystemicExposureinToxiPrinciplesoftoxicokineticstudies.WorldHealthOrganiz[14]OECDGuidelineforTestingofChemicals,417:Toxicokinetics,Adopted:22[15]AfzeliusL.State-of-the-arttoolsforcompparativeanalysis,mechanisticinsightsanToxicol.Appl.Pharmacol.2002,182pp.188-196[17]WinterM.E.ed.Basicclinicalphar[18]BeattyD.A.,&.PiegorschW.W.OptimalstatisticaldesignfortMethodsMed.Res.1997,6pp.359-376NOAELandthebenchmarkdoseapproach.Crit.Rev[20]BoobisA.R.InterlaboratorycomparisonoftheasessmentofP450activitiesinhumanhe-paticmicrosomalsamples.Xenobiotica.198[21]Bouvierd'YvoireM.,PrietoP.,Blaaologically-basedKineticModellimendationsofECVAMWorkshop63.Altern.Lab.Anim.2007,35pp.66[22]CoeckeS.,BlaauboerB.J.,ElautG.,FreemanS.,Freidigneticsandmetabolism.Altern.Lab.Anim.2005,33pp.147-175[23]CoeckeS.,PelkonenO.,LToxicokineticsaskeytotheintches.Toxicol.InVitro.2012,27pp.1570-1577[24]ClarkD.E.(Themeed),ComputationalmethodsforthepredictionofADMEandtoxicAdv.DrugDeliv.Rev.2002,4pp.253-451[25]CossonV.F.,FuseauE.,EfthymiopoulosC.,ByeA.MixedSumatriptanPharmacokineticsDuringDrugDevelopment.Imacokinet.Pharmacodyn.1997,25pp.149-167[26]CrossD.M.,&.BaylissM.K.Acommentaryontheuseofhepatocytesindrugmetstudiesduringdrugdiscoveryanddrugdevelopment.DrugMetab.Rev.[27]DixitR.Toxicokineticsassessment.In:BiologicalConcep[28]DorneJ.L.,WaltonK.,Renwicpathway-relateduncertaintyfactorsforchemicalr[29]DorneJ.L.,WaltonK.,SlobW.,CYP2D6metabolism,isthekineticdefaultu[30]DorneJ.L.Humanvariabilityinhepaticandrenalelimination:ment.J.Appl.Toxicol.2007,27pp.411[31]DorneJ.L.Impactofinter-individualdifferencesindrugmetabolismandpharmacokineonsafetyevaluation.Fundam.Clin.Pharmacol.2004,18p[32]ForkertP.-G.MecDrugMetab.Rev.2001,[33]FrantzS.W.etal.,Pharmacokineticpendentelimination,andidentificationofurinarypercutaneousdosesinfemaleSprague-DawleyratsandCD-1Bmice,Xeno[34]FuhrU.InductionofDrugMetabolisingEnzConsequencesinHumans.Clin.Pharmacokinet.2000,38pp.493-504[35]GuengerichF.Psummarizingtheirreactions,substratcytochromesP450(HumanCYPs),DrugMetab.Revs.,34,pp.1-450,2002[36]Gundert-RemyU.,&.SonicgroupandDraftingGroup.(toxicodynamicdatainriskassessment:aninternationalperspective.Sci.TotalEnviron.2002,288pp.9[37]KwonY.ed.Handbookofessentialpharmacokinetics,pharmacodynamicsanddrugme-tabolismforindustrialscientists.Springer[38]HanschC.,MekapatiS.B.,KurupA.,VermaR.P.Metab.Rev.2004,36pp.1[39]HedayaM.A.BasicpharBocaRaton,FL,2007[40]HeinonenM.,OilaO.,Nordstr?mK.Currentissuesintheregulationofhumantissue-egineeringproductsintheEuropeanUnion.TissueEng.2005,11pp.1905-1911[41]HengstlerJ.G.etal.,Cryopreservedprimaryhepatomodelfortheevaluationofhuma[42]HoustonJ.B.,&.GaletinA.Progresstowardspredictionofhumanpharmacokineticrametersfrominvitrotechnologies.DrugMetab.Rev.2003,35pp.393-[43]TozerT.N.,&.RowlandM.eds.Introductiontopharmacokineticsandpharmacodynamics:thequantitativebasisofdrugtherapy.Lippincott,Williams&.Wilkins,2006[44]KeeganG.M.,LearmonthIinthearthroplastypatient.Areviewofcurrentknowledgeandfuturestrat[45]KirmanC.R.,SweeneyL.M.,CorleyR.,Gargmacokineticmodelingtoaddressnoduetoagingandadaptationindeeneglycolmethyletheracetate.RiskAnal.2005,25pp.271-284[46]KrishnanK.,&.JohansonG.Physiologically-basedphmodelsincancerriskassessment,J.Environ.Sci.Health,PartC.Environ.Carcinogen.Ecotox.Rev.2005,23pp.31-53[47]LewisD.F.V.,&.DickinsM.BaselinelipP450associatedwithdrugmetabolism.DrugMetab.Rev.2003,35pp.1[48]LinhartI.Stereochemistryofstyrenebiotransformation.DrugMetab.Re[49]LipscombJ.C.,&.OhanianE.V.eds.Toxicokineticsandr[50]MahmoodI.,GreenM.D.,FisherJ.E.Selectionoisonofdifferentapproachesbasedoninterspeciesscalingofcleara[51]McLanahanE.D.,El-MasriH.A.,SweeneyL.M.,KopylevL.Y.,ClewWambaugh,J.F.andSchlosserP.M.,PhysiologicallyBasedPharmacokineticsessment—WhyBeingPublishedIsNotEnough.Toxicol.Sci.2012,126pp.5-15[52]MeekB.,RenwickPracticalapplicationofkineticdatainriskassessment—AnIPCSinitiative.Toxicol.Lett.2003,138pp.151-160[53]MizutaniT.PMfrequenciesofmajorCYPsinAs[54]NestorovI.WholeBodyPharmacokineticModels:ReviewArticle.Clin.Pharmaco[55]PoulinP.,&.TheilF.-P.PredictionofpharmacokineticspriortoInVivonericphysiologicallybasedpharmacokineticmode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