華法林抗凝治療華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第1頁(yè)一、作用機(jī)制

化學(xué)結(jié)構(gòu)：3-(

-苯基丙酮)-4-羥基香豆素。抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無(wú)活性氧化型（環(huán)氧化物型）維生素K(VK)無(wú)法還原為有活性還原型（氫醌型）VK，阻止VK循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝血因子II、VII、IX、X羧化，使這些凝血因子無(wú)法活化，僅停留在前體階段（有抗原，無(wú)活性），而到達(dá)抗凝目標(biāo)。華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第2頁(yè)藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

口服生物利用度好,口服90min后血濃度到達(dá)高峰半衰期36～42h;胎兒血藥濃度靠近母體值，但人乳汁中未發(fā)覺(jué)有華法林存在。幾乎完全經(jīng)過(guò)肝臟代謝去除，主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄，腎功效不全病人無(wú)須調(diào)整華法林劑量。劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)?？鼓饔闷胀òl(fā)生在給藥后二十四小時(shí)以內(nèi)，但抗凝作用峰值可能延長(zhǎng)至72～96小時(shí)，所以華法林不宜單獨(dú)用于急性抗栓情況。華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第3頁(yè)華法林抗栓與抗凝作用

華法林抗栓作用和抗凝作用并不相同。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為華法林抗栓作用主要來(lái)自于抗凝作用，由四種維生素K依賴凝血因子降低引發(fā)。最近研究表明，華法林抗栓作用主要來(lái)自于血漿凝血酶原降低?？顾ㄗ饔弥心冈湍蜃英档捅纫蜃英?、Ⅸ降低更主要。凝血酶原體內(nèi)半衰期較長(zhǎng)為60-72小時(shí)，而維生素K依賴凝血因子體內(nèi)半衰期為6-24小時(shí)，所以華發(fā)林抗栓作用發(fā)生在治療后6天，而抗凝作用發(fā)生在治療后兩天。

華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第4頁(yè)急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，二者交叉最少4日后才可停用肝素類（維持INR于治療范圍兩日以上），方便停肝素后華法林能到達(dá)有效抗栓水平。

華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第5頁(yè)（二）影響INR原因

延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間，升高INR值疾病血液惡病質(zhì)、腫瘤、發(fā)燒、甲亢、膠原血管病、肝臟疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、充血性心力衰竭、傳染性肝炎、腹瀉、黃疸、VK缺乏縮短凝血酶原時(shí)間，降低INR值疾病水腫、高脂血癥、遺傳性華法林耐藥、甲低、腎病綜合征華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第6頁(yè)合并用藥

A類：阿司匹林、保泰松、甲滅酸、氯貝丁脂（安妥明）、磺胺類藥、丙磺舒（與血漿蛋白親和力比華法林強(qiáng)，使游離華法林增多，抗凝作用增強(qiáng)）B類：氯霉素、別嘌呤醇、單氨氧化酶抑制藥、甲硝唑（滅滴靈）、西米替丁抑制肝臟微粒體酶，（使華法林代謝降低而增效）；C類：阿奇霉素、紅霉素、克拉霉素（甲紅霉素）、強(qiáng)力霉素、頭孢類、萘啶酸、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、液體石蠟（降低VK吸收和影響凝血酶原合成）華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第7頁(yè)D類：奎尼丁、左旋甲狀腺素、苯乙雙胍（促使華法林與受體結(jié)合）E類：水楊酸類、撲熱息痛、氯丙嗪、苯海拉明（干擾血小板功效，使抗凝作用更顯著）F類：鏈激酶、尿激酶、肝素（含有溶栓或抗凝作用）華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第8頁(yè)A類：制酸藥、導(dǎo)瀉藥、灰黃霉素

B類：安替比林、卡馬西平、巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、異戊巴比妥、異丁巴比妥、利福平、格魯米特（導(dǎo)眼能）、甲丙氨酯（安寧，眠爾通）

C類：口服避孕藥、雌激素、VK、

A類:抑制華法林吸收；

B類:增加肝內(nèi)微粒體酶合成；

C類:促進(jìn)凝血因子II、VII、IX、X合成。

減弱華法林抗凝作用部分藥品華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第9頁(yè)可能影響華法林抗凝作用部分中藥

增強(qiáng)作用：丹參、川芎、紅花、桃仁、益母草、姜黃、莪術(shù)、水蛭、肉桂、乳香、延胡索、郁金、虎杖、荊三棱、雞血藤、赤芍、王不留行

減弱作用：地榆、蒲黃、白芨、血余炭、藕節(jié)、小薊、側(cè)柏、龍牙草、仙鶴草、棕櫚、茜草、苧麻、白茅根、槐角、刺兒菜

華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第10頁(yè)抗凝治療適應(yīng)證

（一）房顫陣發(fā)性房顫發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)也是增加，是否應(yīng)用華法林應(yīng)該主要取決于病人是否存在引發(fā)血栓栓塞其它危險(xiǎn)原因。

華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第11頁(yè)瓣膜病性房顫瓣膜病（尤其二尖瓣狹窄）假如合并房顫或者已經(jīng)發(fā)生了腦栓塞，或者超聲心動(dòng)圖發(fā)覺(jué)左房直徑顯著增大（>55mm），應(yīng)長(zhǎng)久口服華法林，維持INR于2.0～3.0，不然口服阿司匹林。竇性心律二尖瓣狹窄者，有1次或?qū)掖纹鞴偎ㄈ氛撸瑧?yīng)長(zhǎng)久抗凝（INR2.0－3.0）華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第12頁(yè)非瓣膜病性房顫高危：（年卒中率>6％）:中風(fēng)或血栓前狀態(tài)；年紀(jì)>65歲；高血壓；糖尿?。还跔顒?dòng)脈疾??；超聲示中重度左室功效不全。(ACC/AHA/ESC華法林指南)華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第13頁(yè)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)心房顫動(dòng)治療教授組高危：既往有缺血性中風(fēng)，TIA，或體循環(huán)血栓栓塞史；年紀(jì)≥75歲且伴有高血壓、糖尿病或血管病變；臨床有心臟瓣膜病變、心力衰竭或左室功效受損證據(jù)中危：年紀(jì)65~75歲，不伴危險(xiǎn)原因；年紀(jì)＜65歲伴有糖尿病，高血壓或血管病變。低危：年紀(jì)＜65歲，不伴有中?；蚋呶Ｔ蛱嶙h中國(guó)房顫患者華法林抗凝治療目標(biāo)INR在2.0～3.0華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第14頁(yè)ACC/AHA/ESC房顫指南華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第15頁(yè)房顫患者低強(qiáng)度抗凝治療（INR2.0-3.0）中發(fā)生缺血性卒中或系統(tǒng)栓塞，應(yīng)該增加抗凝強(qiáng)度最大目標(biāo)值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板藥品。（ACC/AHA/ESC房顫指南IIbC）華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第16頁(yè)（二）深靜脈血栓預(yù)防有效預(yù)防髖外科手術(shù)和婦產(chǎn)科術(shù)后靜脈血栓（INR2.0-3.0）；極低固定劑量（1mg/d，INR1.5）可預(yù)防導(dǎo)管術(shù)后鎖骨下靜脈血栓，也能預(yù)防4期乳腺癌化療后血栓形成，但對(duì)預(yù)防矯形外科術(shù)后靜脈血栓無(wú)效。預(yù)防靜脈栓塞應(yīng)使INR維持在2.0-3.0。

華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第17頁(yè)（三）肺栓塞和深靜脈血栓形成

肝素或低分子肝素治療基礎(chǔ)上，二十四小時(shí)內(nèi)同時(shí)給予華法林口服，待給肝素4～5日以上或連續(xù)2日INR

2.0，停用肝素，維持華法林（INR2.0～3.0）口服。近段深靜脈血栓抗凝治療應(yīng)≥3個(gè)月原因不明或病因不能去除者應(yīng)≥6個(gè)月；

以下病人應(yīng)考慮長(zhǎng)久治療：發(fā)作>1次特發(fā)性近段靜脈血栓，血栓并發(fā)惡性腫瘤，純合型第Ⅴ因子Leiden基因型靜脈血栓，抗磷脂抗體綜合征，抗凝血酶Ⅲ、蛋白質(zhì)C、S缺乏，試驗(yàn)室檢驗(yàn)有血栓形成傾向者。華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第18頁(yè)（四）換瓣術(shù)后全部機(jī)械瓣換瓣病人：長(zhǎng)久口服抗凝藥品第一代瓣膜：INR3.0－4.5第二代瓣膜：二尖瓣：INR3.0－3.5

主動(dòng)脈瓣：INR2.5－3.0二葉式主動(dòng)脈機(jī)械瓣：INR2.0－3.0

同時(shí)存在房顫或者口服華法林抗凝過(guò)程中依然發(fā)生了血栓栓塞，應(yīng)考慮加用阿司匹林華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第19頁(yè)生物瓣置換術(shù)后抗凝3個(gè)月，INR2.0～3.0；

合并房顫或手術(shù)時(shí)發(fā)覺(jué)房?jī)?nèi)血栓，長(zhǎng)久口服華法林治療；

既往有血栓栓塞病史，3～12個(gè)月；

其它情況長(zhǎng)久口服阿司匹林。

華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第20頁(yè)（五）轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律房顫連續(xù)大于48小時(shí)，復(fù)律前抗凝3周，維持目標(biāo)INR2.5（2.0～3.0），復(fù)律成功后抗凝4周華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第21頁(yè)ACC/AHA/ESC房顫控制指南Ⅰ類推薦1．房顫連續(xù)時(shí)間超出48小時(shí)或未知，復(fù)律前最少3周和復(fù)律后4周抗凝（INR2.0-3.0），不論采取何種復(fù)律方法（藥品或電復(fù)律）。（B）2．房顫連續(xù)時(shí)間超出48小時(shí)，但因血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定需要緊急復(fù)律患者，復(fù)律同時(shí)給與肝素，首先靜脈注射后連續(xù)靜注，調(diào)整劑量使APTT延長(zhǎng)至正常對(duì)照1.5-2倍。今后，給與口服抗凝治療（INR2.0-3.0）最少4周，同擇期復(fù)律。皮下注射低分子肝素證據(jù)有限。（C）華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第22頁(yè)假如TEE發(fā)覺(jué)血栓，在經(jīng)過(guò)普通肝素抗凝后（靜脈沖擊量后連續(xù)靜注），調(diào)整劑量使APTT延長(zhǎng)正常對(duì)照1.5-2倍，直至維生素K拮抗劑劑量到達(dá)INR大于2，能夠馬上進(jìn)行復(fù)律（IIa

B）。今后，繼續(xù)口服抗凝治療（INR2-3）最少4周，同擇期復(fù)律患者（B）。應(yīng)用低分子肝素證據(jù)有限（IIa

B）假如TEE發(fā)覺(jué)血栓，復(fù)律前最少抗凝（INR2-3）3周，復(fù)律后4周，即使成功復(fù)律患者也應(yīng)該延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間，因?yàn)榇藭r(shí)血栓栓塞危險(xiǎn)一直較高。（IIa

C）心房撲動(dòng)進(jìn)行復(fù)律患者，抗凝有益，（IIa

C）

華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第23頁(yè)（六）冠心病PCI或血運(yùn)重建術(shù)后心房顫動(dòng)患者，為預(yù)防缺血事件，抗凝同時(shí)給與小劑量阿司匹林（天天小于100mg）和/或氯吡格雷（天天75mg），不過(guò)這種方法沒(méi)有經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)，而且會(huì)造成出血風(fēng)險(xiǎn)增加。（ACC/AHA/ESC房顫指南IIbC）華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第24頁(yè)進(jìn)行PCI患者，需要中止抗凝治療以預(yù)防外周動(dòng)脈穿刺部位出血，不過(guò)術(shù)后應(yīng)盡早開(kāi)始維生素K拮抗劑治療，并將劑量調(diào)整到目標(biāo)范圍。此時(shí)，暫時(shí)加用阿司匹林，不過(guò)維持治療應(yīng)該聯(lián)合氯吡格雷（75mg）和華法林（INR2.0-3.0）今后，如無(wú)冠脈事件，能夠單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療。假如聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林或氯吡格雷時(shí)，需要注意調(diào)整抗凝劑量強(qiáng)度。（IIbC）華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第25頁(yè)（七）妊娠期抗凝藥品應(yīng)用孕早期：華法林胚胎?。褐袠猩窠?jīng)系統(tǒng)異常，胎兒出血，防止應(yīng)用華法林。方案（1）整個(gè)孕期應(yīng)用肝素或LMWH;(2)孕期應(yīng)用華法林，38周改肝素或LMWH(3)孕早期肝素或LMWH，中期華法林，38周時(shí)改用肝素或LMWH.肝素35000u/d,BID,H，每七天監(jiān)測(cè)2次APTT或肝素血藥濃度，第三孕期時(shí)肝素用量需增加,FDAadvisorywarning：人工瓣膜病者孕期不宜用低分子肝素華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第26頁(yè)LMWH皮下注射：100抗XaU/kg2次/日，注射后4－6小時(shí)保持抗-Xa在0.5－1.0U/mL產(chǎn)前12小時(shí)停用LMWH產(chǎn)后應(yīng)用肝素或LMWH，與華法林重合4－5天哺乳期應(yīng)用華法林對(duì)嬰兒無(wú)影響華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第27頁(yè)

（八）需手術(shù)者抗凝術(shù)前4－5天停用華法林，圍術(shù)期改用肝素或低分子肝素，術(shù)后再予華法林治療。低分子肝素可替換肝素，但瓣膜置換術(shù)后患者應(yīng)用低分子肝素抗凝缺乏有效性口腔手術(shù)病人，可用氨甲環(huán)酸或氨基己酸漱口而不需停用抗凝治療。華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第28頁(yè)血栓栓塞低危者（如房顫），術(shù)前4－5天停用華法林，術(shù)后以維持劑量華法林起始，加小劑量肝素（5000U）或LMWH每12小時(shí)皮下注射血栓栓塞中危者：術(shù)前4－5天停用華法林，小劑量肝素5000U或低分子肝素3000U皮下注射，術(shù)后12小時(shí)恢復(fù)使用，予華法林重合應(yīng)用4－5天直到INR達(dá)標(biāo).血栓栓塞高危者，術(shù)前停華法林4～5日，予治療劑量肝素（15000U/12hH，或LMWH100U/Kg/12hH，術(shù)前12小時(shí)停用如術(shù)中抗凝為必需，術(shù)前予1300U/h靜脈點(diǎn)滴，術(shù)前5小時(shí)停用，術(shù)后12小時(shí)恢復(fù)使用預(yù)防劑量，與華法林重合使用直到INR達(dá)標(biāo)。術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)高者，肝素或低分子肝素可推遲至二十四小時(shí)以后或更長(zhǎng)：華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第29頁(yè)手術(shù)后恢復(fù)華法林用藥時(shí)，應(yīng)同時(shí)加用低劑量靜脈或皮下肝素最少4～5天，因?yàn)槿A法林口服后需經(jīng)3～7d才出現(xiàn)抗凝作用。華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第30頁(yè)其它需抗凝情況擴(kuò)張型心肌病有卵圓孔未閉、房間隔瘤者，出現(xiàn)不明原因缺血性卒中時(shí)發(fā)覺(jué)心腔內(nèi)有血栓或有自發(fā)超聲回聲現(xiàn)象,也是抗凝治療適應(yīng)證華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第31頁(yè)出血副作用常見(jiàn)出血為口腔（牙齦）出血、鼻出血、皮下瘀斑或者血腫，眼球結(jié)膜下出血、鏡下或肉眼血尿、呼吸道出血、月經(jīng)增多或黑便等，INR控制良好情況下，出血合并癥主要與手術(shù)、創(chuàng)傷（外傷）以及局部損傷（如潰瘍?。┫嚓P(guān)。INR小于3.0時(shí)發(fā)生出血，應(yīng)尋找引發(fā)出血危險(xiǎn)原因。出血危險(xiǎn)原因：年紀(jì)（＞75歲）、聯(lián)合應(yīng)用抗血小板藥品、未得到控制高血壓、有出血史或顱內(nèi)出血史、貧血及各種藥品合并應(yīng)用等華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第32頁(yè)對(duì)于長(zhǎng)久抗凝（如機(jī)械瓣、慢性房顫）出現(xiàn)出血合并癥，一定要考慮血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。處理標(biāo)準(zhǔn)是試圖尋找和逆轉(zhuǎn)引發(fā)出血原因（如潰瘍?。瑖L試減低抗凝強(qiáng)度。如機(jī)械瓣病人，同時(shí)有連續(xù)出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮減低INR至2.0～2.5；在房顫伴連續(xù)出血風(fēng)險(xiǎn)者，考慮減低INR至1.5～2.0，或改為口服阿司匹林。華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第33頁(yè)INR升高處理1、INR大于目標(biāo)值，<5.0，無(wú)出血，不需要快速恢復(fù)INR（如手術(shù)），降低劑量或停藥一次，INR恢復(fù)目標(biāo)值后減量應(yīng)用；輕度INR升高不用減量。2、INR在5.0－9.0，沒(méi)有顯著出血：

a沒(méi)有出血危險(xiǎn)原因，停華法林1～2次，INR恢復(fù)到目標(biāo)值后，重新減量口服；

b存在出血其它危險(xiǎn)原因，停一次華法林，口服VK11～2.5mg；如需快速逆轉(zhuǎn)INR，如手術(shù)或拔牙，可口服VK12～4mg，以期使INR在二十四小時(shí)內(nèi)顯著下降，假如依然很高，可再口服VK11～2mg。

華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第34頁(yè)3、INR>9.0，無(wú)出血，口服VK13～5mg，24～48小時(shí)內(nèi)INR顯著降低，如需要可重復(fù)；4、如需要快速逆轉(zhuǎn)INR或出現(xiàn)嚴(yán)重出血或INR超出20，靜脈注射VK110mg，適當(dāng)補(bǔ)充新鮮血漿或凝血酶原濃縮物，VK1靜注可每12小時(shí)重復(fù)一次。5、大劑量VK1可造成停VK1后1周內(nèi)華法林抵抗（無(wú)效），如需要抗凝，此時(shí)可使用靜脈肝素替換。

華法林抗凝治療專題培訓(xùn)第35頁(yè)VK1副作用包含面色潮紅、頭迷、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、呼吸困難和出汗。VK1不應(yīng)肌注給藥。靜脈注射應(yīng)注意毒性反應(yīng)，速度應(yīng)控制在1mg/min以內(nèi)。多數(shù)病人，靜脈用藥INR在6～8小時(shí)內(nèi)顯著下降，升高INR可在12～二十四小時(shí)內(nèi)矯正。VK1半衰期短于華法林，有時(shí)需