化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求

——年海南省藥品注冊培訓(xùn)班張輝年11月1化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第1頁主要內(nèi)容注射劑劑型選擇及規(guī)格合理性和必要性；注射劑處方及工藝研究基本技術(shù)要求；注射劑質(zhì)量研究、標(biāo)準(zhǔn)制訂及穩(wěn)定性研究基本技術(shù)要求；注射劑非臨床前安全性評價基本技術(shù)要求；注射劑臨床研究基本技術(shù)要求；2化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第2頁劑型選擇合理性和必要性一、考慮原因藥品理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特征理化性質(zhì)：溶解度、pKa、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等；穩(wěn)定性：對光、濕、熱穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性；生物學(xué)特征：吸收、分布、代謝、消除等；

比如：首過效應(yīng)顯著藥品適宜開發(fā)為非口服制劑；3化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第3頁劑型選擇合理性和必要性臨床治療需要需快速起效藥品可考慮注射劑;如口服藥品已可滿足臨床需要，除特殊需要處，不宜再開發(fā)注射制劑；能肌肉注射產(chǎn)品，盡可能不選擇靜脈給藥；臨床用藥順應(yīng)性醫(yī)生用藥方便性患者使用順就性制劑工業(yè)化生產(chǎn)可行性及生產(chǎn)成本等；4化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第4頁劑型選擇合理性和必要性eg:長久用藥藥品，不宜首選注射劑；eg:濃度依賴型細(xì)胞毒抗腫瘤，注射路徑更為合適（療效與血藥濃度高低相關(guān)；口服吸收不規(guī)則、不完全；加大劑量，可能加重胃腸道反應(yīng)；臨床上多為聯(lián)適用藥）eg:磷酸氟達(dá)拉濱——注射劑+片劑；eg:鎮(zhèn)痛藥氯諾昔康，傳統(tǒng)制劑為肌肉注射，新制劑速釋片，療效相同，可起到快速鎮(zhèn)痛作用，但同時可防止肌肉注射引發(fā)疼痛。5化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第5頁劑型選擇合理性和必要性（二）注射劑詳細(xì)劑型選擇標(biāo)準(zhǔn)

無菌確保水平雜質(zhì)控制水平工業(yè)生產(chǎn)可行性臨床使用方便性選擇最優(yōu)劑型

6化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第6頁劑型選擇合理性和必要性（三）無菌確保水平詳細(xì)考慮首先要考慮被選劑型可采取滅菌工藝無菌確保水平高低，標(biāo)準(zhǔn)上首選劑型應(yīng)能采取終端滅菌工藝（F0≥8），并確保SAL≤10-6小容量注射劑對于有充分依據(jù)證實不宜采取終端滅菌工藝(F0≥8）且臨床必需注射給藥品種，可考慮選擇采取無菌生產(chǎn)工藝劑型粉針劑或部分小容量注射劑7化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第7頁劑型選擇合理性和必要性eg：部分止吐藥耐受終端滅菌工藝√小容量注射劑×粉針劑eg：鹽酸伊立替康無法耐受F0≥8終端滅菌條件，采取過濾除菌+無菌灌裝×大容量注射劑8化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第8頁劑型選擇合理性和必要性對于由其它給藥路徑改為注射給藥路徑品種；由普通注射劑改為特殊注射劑品種，應(yīng)對所改劑型與原劑型進(jìn)行安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面比較分析，說明所改劑型特點和優(yōu)勢；9化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第9頁規(guī)格合理性和必要性（一）創(chuàng)新性藥品依據(jù)臨床研究確定使用方法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要角度確定，能夠伴隨臨床研究進(jìn)行必要修訂；工藝可行性（如可能要考慮溶解性、生產(chǎn)設(shè)備等限制）10化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第10頁規(guī)格合理性和必要性（二）非創(chuàng)新性藥品標(biāo)準(zhǔn)上參考已上市規(guī)格；（所仿產(chǎn)品無詳細(xì)臨床研究資料，對于規(guī)格合理性尚不能必定情況除外）新增規(guī)格：

~應(yīng)在說明書要求使用方法用量范圍內(nèi)，普通不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量11化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第11頁規(guī)格合理性和必要性~所選規(guī)格普通應(yīng)為常規(guī)規(guī)格（大容量50ml、100ml、250ml、500ml；小容量1ml、2ml、5ml、10ml、20ml~所選規(guī)格應(yīng)為臨床必需，且能方便醫(yī)生、護(hù)士、病人用藥及藥劑科對藥品管理~對于新增規(guī)格尤其是給藥濃度發(fā)生改變情況，應(yīng)有充分?jǐn)?shù)聽說明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格包括用藥人群/使用方法用量改變，普通應(yīng)進(jìn)行安全有效性系統(tǒng)評價。

12化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第12頁小結(jié)：評價標(biāo)準(zhǔn)劑型合理性評價：臨床開發(fā)必需性權(quán)衡考慮無菌確保水平、雜質(zhì)控制水平、工業(yè)生產(chǎn)可行性、臨床使用方便性，在其中選擇最優(yōu)劑型規(guī)格合理性評價：臨床用藥合理性臨床用藥方便性13化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第13頁原料藥質(zhì)量控制創(chuàng)新性藥品

符合注射用原料藥普通要求，重點關(guān)注：申報臨床：關(guān)注注射給藥途經(jīng)非臨床安全性研究所用樣品質(zhì)量。用于制備臨床研究用樣品原料藥在相關(guān)物質(zhì)種類和含量方面，不得超出非臨床安全性研究用樣品相關(guān)指標(biāo)。14化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第14頁原料藥質(zhì)量控制創(chuàng)新性藥品申報生產(chǎn)時應(yīng)關(guān)注臨床研究用樣品質(zhì)量和雜質(zhì)安全性研究結(jié)果。原料藥上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——相關(guān)物質(zhì)程度要求標(biāo)準(zhǔn)上不得超出臨床研究用樣品和安全性評價樣品檢測數(shù)據(jù)。相關(guān)技術(shù)要求可參考《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》用于粉末直接分裝原料藥——工藝中應(yīng)采取可靠方法進(jìn)行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級環(huán)境下進(jìn)行，質(zhì)量應(yīng)到達(dá)無菌確保要求，無菌檢驗及細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗應(yīng)符合要求。15化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第15頁原料藥質(zhì)量控制

非創(chuàng)新性藥品：采取購置已同意上市注射用原料藥申報注射劑者，應(yīng)提供原料藥正當(dāng)起源及質(zhì)量控制詳細(xì)資料采取新研制原料藥申報注射劑者與制劑同時申報原料藥按照注射用原料藥要求提供規(guī)范完整申報資料原料藥經(jīng)技術(shù)審評符合要求是其注射制劑同意臨床注冊必要條件。16化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第16頁原料藥質(zhì)量控制若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進(jìn)行精制并制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其到達(dá)注射用質(zhì)量要求。應(yīng)提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)精制工藝及其驗證資料、精制前后質(zhì)量對比研究資料等。精制目標(biāo)——降低雜質(zhì)含量，使其符合注射用要求，雜質(zhì)研究——《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》17化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第17頁輔料質(zhì)量控制輔料選取基本標(biāo)準(zhǔn)（1）應(yīng)采取符合注射用要求輔料；（2）在滿足需要前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少；（3）應(yīng)盡可能采取注射劑慣用輔料。使用已同意上市注射用輔料，應(yīng)提供輔料起源及質(zhì)量控制詳細(xì)資料18化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第18頁輔料質(zhì)量控制使用還未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射路徑同意生產(chǎn)或進(jìn)口輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報。（1）使用國外企業(yè)生產(chǎn)，而且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但還未正式同意進(jìn)口輔料，在申請臨床研究時可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊證》，但須提供該輔料國外藥用依據(jù)、執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗匯報。在制劑同意生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)取得進(jìn)口注冊。19化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第19頁輔料質(zhì)量控制（2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口輔料，可對非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報資料中應(yīng)提供詳細(xì)精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制訂依據(jù)。必要時還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)安全性試驗研究。20化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第20頁輔料質(zhì)量控制上市后藥品改變輔料注射劑經(jīng)同意上市后，如需更改輔料相關(guān)內(nèi)容，比如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補充申請進(jìn)行申報。為盡可能降低注射劑滅菌前微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對所用原輔料進(jìn)行對應(yīng)微生物控制。21化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第21頁處方研究處方組成考查原料藥理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，為處方設(shè)計提供依據(jù)。理化性質(zhì)：外觀色澤、pH、pKa、熔點、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對光、熱、濕、氧等穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況生物學(xué)性質(zhì)（如在生理環(huán)境下穩(wěn)定性、藥代動力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等）22化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第22頁處方研究輔料理化性質(zhì)——可能影響制劑質(zhì)量已上市產(chǎn)品中給藥路徑及在各種給藥路徑下合理用量范圍——為處方設(shè)計提供科學(xué)依據(jù)相容性研究——藥品與擬用輔料之間、不一樣輔料之間相容性，防止處方設(shè)計時選擇存在不良相互作用輔料。合理、安全用量范圍——輔料用量超出常規(guī)用量且無文件支持，需進(jìn)行必要藥理毒理試驗，以驗證在所選取量下安全性。改變給藥路徑——充分證實在注射路徑下安全性23化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第23頁處方研究處方設(shè)計處方設(shè)計應(yīng)在上述對藥品和輔料相關(guān)研究基礎(chǔ)上，依據(jù)詳細(xì)劑型特點及臨床應(yīng)用需要，結(jié)合相關(guān)文件及詳細(xì)工作實踐，先設(shè)計幾個基本合理處方，然后結(jié)合制備工藝研究，以制劑外觀、色澤、澄明度、pH、含量、相關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評價指標(biāo)，對不一樣處方進(jìn)行考查。經(jīng)過考查確定初步處方，并明確影響制劑質(zhì)量關(guān)鍵原因。24化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第24頁處方研究處方篩選和優(yōu)化——主要包含制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價制劑基本性能評價設(shè)計試驗（如比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計等）對關(guān)鍵輔料種類和用量進(jìn)行最正確選擇?？疾樵u價：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性關(guān)鍵項目：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、相關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒25化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第25頁處方研究處方篩選和優(yōu)化——主要包含制劑基本性能評價、穩(wěn)定性評價穩(wěn)定性評價影響原因試驗，對于給藥時需使用附帶專用溶劑，或使用前需要用其它溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針），還需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究。另外，制劑穩(wěn)定性是否符合要求，最終需要經(jīng)過加速和長久留樣穩(wěn)定性考查來確定。26化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第26頁處方研究處方確實定：基本性能評價、穩(wěn)定性評價

臨床研究評價經(jīng)過處方篩選、質(zhì)量研究及相關(guān)穩(wěn)定性研究可基本確定處方。對于需要進(jìn)行臨床試驗注射劑，處方最終確定尚需結(jié)合臨床試驗結(jié)果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品數(shù)據(jù)積累結(jié)果必要時需要對處方做深入修訂完善。27化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第27頁工藝研究制備工藝選擇注射劑制備工藝應(yīng)依據(jù)劑型（大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）特點結(jié)合詳細(xì)藥品及輔料理化性質(zhì)（如輕易氧化藥品工藝中應(yīng)采取充氮、除氧等辦法），選擇適當(dāng)制備工藝若常規(guī)制備工藝不能滿足需要，需對工藝進(jìn)行改進(jìn)完善，并提供充分試驗依據(jù)。制備工藝中普通應(yīng)包含除熱原工藝步驟。一些不宜在工藝過程中進(jìn)行除熱原處理品種，可對原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素含量進(jìn)行嚴(yán)格控制，或者先對原輔料分別進(jìn)行除熱原處理。28化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第28頁工藝研究工藝參數(shù)確實定注意考查工藝各步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響，并確定制備工藝關(guān)鍵步驟。進(jìn)行滅菌前后質(zhì)量對比研究，判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量影響建立對應(yīng)質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。對于關(guān)鍵步驟，應(yīng)考查制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量考查指標(biāo)：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、相關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等29化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第29頁工藝驗證工藝驗證：制備工藝應(yīng)該經(jīng)過驗證工藝研究階段驗證放大生產(chǎn)階段驗證工藝研究階段驗證經(jīng)過對多批樣品制備過程分析，以及對制劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量分析，對工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進(jìn)行驗證和評價。30化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第30頁工藝驗證放大生產(chǎn)階段驗證目標(biāo)：考查所采取制備工藝在規(guī)?；a(chǎn)時可行性，對工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行驗證和評價方法：應(yīng)最少在確定工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上產(chǎn)品，對其制備過程工藝控制進(jìn)行評價，并對產(chǎn)品質(zhì)量及質(zhì)量均一性進(jìn)行評價。中試生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致。實際生產(chǎn)中若采取工藝設(shè)備與中試規(guī)模不一樣，應(yīng)重新進(jìn)行工藝驗證。31化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第31頁注射劑滅菌工藝選擇標(biāo)準(zhǔn)大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，提議首選過分殺滅法（F0≥12）；如產(chǎn)品不能耐受過分殺滅條件，可考慮采取殘余概率法(8≤F0<12)，但均應(yīng)確保產(chǎn)品滅菌后SAL小于10-6。采取其它F0值小于8終端滅菌條件工藝，標(biāo)準(zhǔn)上不予認(rèn)可。如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡可能優(yōu)化處方工藝，以改進(jìn)制劑耐熱性。如確實無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其它劑型，而非大容量注射劑。32化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第32頁注射劑滅菌工藝選擇標(biāo)準(zhǔn)粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分裝粉針劑普通經(jīng)過無菌系統(tǒng)環(huán)境下過濾除菌、或直接分裝工藝，來確保粉針劑無菌確保水平。采取無菌生產(chǎn)工藝粉針劑，應(yīng)能確保SAL小于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗證。33化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第33頁注射劑滅菌工藝選擇標(biāo)準(zhǔn)小容量注射劑①應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。②如有充分依據(jù)證實不能采取終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥品種，可考慮采取無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。③對于過濾除菌工藝同時采取了流通蒸汽輔助滅菌品種，提議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對確實無法采取終端滅菌工藝品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。34化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第34頁無菌工藝驗證大容量注射劑應(yīng)進(jìn)行規(guī)范滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗證一并進(jìn)行。主要包含以下試驗：滅菌前微生物污染水平測定，包含滅菌前產(chǎn)品中污染菌及其耐熱性測定；熱穿透試驗；微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑耐熱性及數(shù)量應(yīng)對滅菌工藝組成必要挑戰(zhàn)，生物指示劑耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌耐熱性。采取過分殺滅法（F0≥12）滅菌工藝，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗。35化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第35頁無菌工藝驗證粉針劑普通經(jīng)過無菌系統(tǒng)環(huán)境下過濾除菌、或直接分裝工藝，來確保粉針劑無菌確保水平。采取無菌生產(chǎn)工藝粉針劑，應(yīng)能確保SAL小于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗證。36化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第36頁無菌工藝驗證凍干粉針劑凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝驗證中設(shè)備驗證、環(huán)境監(jiān)測是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗證是對設(shè)備、環(huán)境以及人員操作一個系統(tǒng)驗證，是判斷無菌確保水平關(guān)鍵伎倆。常規(guī)工藝驗證試驗包含：除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗證試驗：包含過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試，必要時尚需進(jìn)行濾膜微生物截留量測試。37化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第37頁無菌工藝驗證培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：最少在線灌裝三批，每批批量詳見表1，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢驗，判斷該試驗是否合格標(biāo)準(zhǔn)見表1。表1：培養(yǎng)基灌裝試驗批量與判斷合格標(biāo)準(zhǔn)批量（瓶）3000475063007760允許染菌數(shù)量（瓶）0≤1≤2≤338化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第38頁無菌工藝驗證無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑質(zhì)量確保主要依賴于無菌生產(chǎn)線基本條件和對生產(chǎn)工藝各步驟嚴(yán)格質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝控制和驗證要求對不一樣無菌分裝產(chǎn)品是一致。嚴(yán)格執(zhí)行GMP相關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)主要質(zhì)量確保。工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗證試驗。灌裝批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見表1。39化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第39頁無菌工藝驗證小容量注射劑采取終端滅菌工藝，驗證同大容量注射劑采取無菌生產(chǎn)工藝，驗證要求總體上同凍干粉針劑對于采取無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)小容量注射劑，生產(chǎn)線驗證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。40化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第40頁無菌工藝驗證注射劑生產(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)滅菌工藝外，還應(yīng)對滅菌前產(chǎn)品中污染微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采取各種辦法降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品到達(dá)無菌確保要求。另外為判斷滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后質(zhì)量對比研究，考查項目需全方面，相關(guān)方法需驗證。41化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第41頁質(zhì)量研究質(zhì)量研究內(nèi)容確實定通用性項目：中國藥典、指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)等比如：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液澄清度與顏色）、相關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測定等。針對性項目：與劑型、詳細(xì)品種等相關(guān)比如：大容量注射劑重金屬、粉針劑干燥失重或水分；抗生素等發(fā)酵起源注射劑應(yīng)進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)關(guān)注問題：抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性輔料時，應(yīng)視詳細(xì)情況進(jìn)行定量檢驗。42化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第42頁質(zhì)量研究方法學(xué)研究常規(guī)項目：現(xiàn)行版藥典收載方法比如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬。方法適用性：雜質(zhì)、輔料等干擾方法修訂：試驗或文件依據(jù)新建方法：明確方法選擇依據(jù)，并經(jīng)過對應(yīng)方法學(xué)驗證以證實所選擇方法可行性43化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第43頁質(zhì)量研究與詳細(xì)品種相關(guān)檢測方法比如：判別、相關(guān)物質(zhì)檢驗和含量測定，方法建立與驗證可參考相關(guān)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：《化學(xué)藥品質(zhì)量控制分析方法驗證指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》《化學(xué)藥品制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》附錄中相關(guān)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)44化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第44頁質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂（項目、程度）項目確實定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要項目為：藥品名稱，含量程度、性狀、判別、pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液澄清度與顏色）、相關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異、含量（效價）測定、類別、規(guī)格、貯藏、使用期。45化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第45頁質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂（項目、程度）項目確實定抗生素類還應(yīng)包含異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等項目。關(guān)注問題：依據(jù)研究結(jié)果確定是否反抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要檢測項目。尤其關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)項目是否全方面。46化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第46頁質(zhì)量研究程度確實定常規(guī)檢驗項：參考現(xiàn)行版藥典與詳細(xì)品種相關(guān)檢測項目，比如相關(guān)物質(zhì)，其程度確實定需要有試驗或文件依據(jù)，詳細(xì)要求可參閱《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》、《化學(xué)藥品制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。47化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第47頁質(zhì)量研究關(guān)注問題：雜質(zhì)程度創(chuàng)新性藥品：基于雜質(zhì)安全性評價結(jié)果。對于國外已上市但國內(nèi)未上市注射劑及其改劑型產(chǎn)品，雜質(zhì)程度確實定要基于國外上市產(chǎn)品（關(guān)注其起源）雜質(zhì)檢測結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制要求，標(biāo)準(zhǔn)上程度控制不能低于國外上市產(chǎn)品要求。假如達(dá)不到國外上市產(chǎn)品控制要求，或無法取得國外上市產(chǎn)品質(zhì)量控制信息，則應(yīng)參考未在國內(nèi)外上市注射劑要求，進(jìn)行對應(yīng)安全性研究，為雜質(zhì)程度確實定提供依據(jù)。48化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第48頁質(zhì)量研究對于國內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（標(biāo)準(zhǔn)上為原發(fā)廠產(chǎn)品）經(jīng)過質(zhì)量對比研究確定程度合理性。標(biāo)準(zhǔn)上，雜質(zhì)種類和含量應(yīng)不多（高）于已上市產(chǎn)品，同時為確保批間產(chǎn)品質(zhì)量一致性，注意完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，比如增加已知雜質(zhì)、單個雜質(zhì)檢驗要求等。假如研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)種類增加或含量增加，則需篩選原輔料起源，優(yōu)化產(chǎn)品處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品要求質(zhì)控程度內(nèi)，以確保注射劑安全性。如仍不能到達(dá)要求，則應(yīng)做必要安全性研究。如上市產(chǎn)品雜質(zhì)確定依據(jù)不充分，則研制產(chǎn)品應(yīng)按未在國內(nèi)外上市注射液要求進(jìn)行系統(tǒng)雜質(zhì)研究。49化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第49頁穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究試驗設(shè)計樣品批次和規(guī)模包裝和放置條件考查時間點考查項目通常應(yīng)包含性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液澄清度與顏色）、相關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價）測定。假如注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考查這些輔料含量改變情況。

50化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第50頁穩(wěn)定性研究注射劑穩(wěn)定性試驗研究影響原因試驗、加速試驗和長久試驗凍融試驗，以確保在低溫條件下穩(wěn)定性對于需要溶解后使用注射用粉針劑，還應(yīng)考查臨床使用條件下穩(wěn)定性對采取半透性容器包裝藥品制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗應(yīng)在40℃±2℃、RH20％±2％條件下進(jìn)行。51化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第51頁穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究結(jié)果評價（1）貯藏條件確實定綜合影響原因、加速試驗和長久試驗結(jié)果，同時結(jié)合藥品在流經(jīng)過程中可能碰到情況進(jìn)行綜合分析并確定。對于仿制藥注射劑，應(yīng)依據(jù)所進(jìn)行穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種貯藏條件確定。因為制備工藝不一樣穩(wěn)定性情況可能不一樣，但標(biāo)準(zhǔn)上仿制藥穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種。假如仿制藥穩(wěn)定性低于上市品種，不應(yīng)直接調(diào)整貯藏條件或使用期，而應(yīng)考慮經(jīng)過優(yōu)化處方工藝、提升原/輔料質(zhì)量等提升仿制藥穩(wěn)定性。52化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第52頁穩(wěn)定性研究（2）包材/容器確實定應(yīng)選取可作為注射劑包材/容器材料，進(jìn)行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器選擇范圍；在此基礎(chǔ)上，依據(jù)影響原因試驗結(jié)果、加速試驗和長久試驗研究結(jié)果深入驗證所采取包裝材料和容器合理性。需注意是，應(yīng)在穩(wěn)定性考查過程中對部分留樣產(chǎn)品進(jìn)行平放、倒置處理，以全方面觀察內(nèi)容物與膠塞相容性。因為容器密封性對于滅菌/除菌后產(chǎn)品性能確保含有主要作用，故穩(wěn)定性試驗中應(yīng)增加容器密封性考查。53化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第53頁穩(wěn)定性研究（3）使用期確實定注射劑使用期應(yīng)以長久試驗結(jié)果來確定。確定使用期應(yīng)不超出所檢測數(shù)據(jù)仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求程度之內(nèi)最終一個時間點。54化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第54頁非臨床安全性評價技術(shù)要求注射劑安全性風(fēng)險風(fēng)險性相對較高通常直接、全部入血（包含主藥、輔料、雜質(zhì)等），暴露量和絕對生物利用度高，風(fēng)險產(chǎn)生原因多：藥學(xué)：如化合物、處方工藝、輔料、溶媒、雜質(zhì)等藥理毒理和臨床：藥品本身、輔料溶媒等比如：新魚腥草素鈉注射液；克林霉素磷酯和阿奇霉素注射劑、紫杉醇注射液55化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第55頁非臨床安全性評價技術(shù)要求非臨床安全性評價價值有利于深入藥學(xué)控制：如處方組成、劑型選擇、雜質(zhì)程度預(yù)測首次進(jìn)入人體試驗用藥安全性探索風(fēng)險產(chǎn)生原因、機制和控制辦法控制產(chǎn)品上市安全性風(fēng)險56化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第56頁非臨床安全性評價技術(shù)要求創(chuàng)新性藥品（未在國內(nèi)外上市注射劑）特點及其安全性風(fēng)險：安全性信息未知（藥品本身、溶媒、雜質(zhì)等）普通應(yīng)采取臨床擬用注射路徑（如：靜脈推注、靜脈滴注、肌內(nèi)注射、皮下注射等）進(jìn)行全方面毒理研究，包含普通藥理、急性毒性、長久毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、注射劑特殊安全性試驗等，注意給藥方式與臨床擬用方式一致性，并能反應(yīng)該藥品臨床給藥方式下安全性。提議在進(jìn)行長久毒性試驗同時進(jìn)行毒代動力學(xué)研究。57化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第57頁非臨床安全性評價技術(shù)要求由其它給藥路徑改為注射路徑藥品特點及其安全性風(fēng)險：藥品暴露、組織分布改變或新代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)產(chǎn)生，技術(shù)評價關(guān)鍵點：藥代動力學(xué)比較研究，依據(jù)不一樣給藥路徑藥代動力學(xué)特征改變情況，結(jié)合原給藥路徑已經(jīng)有安全性信息，合理設(shè)計與原給藥路徑比較毒理試驗（包含毒代動力學(xué)試驗）。在試驗過程中注意考查是否產(chǎn)生了新毒性靶器官、毒性反應(yīng)程度是否增加、是否可恢復(fù)及其與給藥劑量或暴露量關(guān)系。58化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第58頁非臨床安全性評價技術(shù)要求與雜質(zhì)相關(guān)安全性評價未在國內(nèi)外上市注射劑毒理研究樣品所包含雜質(zhì)種類與含量應(yīng)不少（低）于臨床試驗樣品或上市產(chǎn)品，研究中應(yīng)注意考查與雜質(zhì)相關(guān)毒性反應(yīng)，為雜質(zhì)程度確實定提供依據(jù)。因為動物與人在毒性反應(yīng)上可能存在差異、臨床試驗樣本量限制，致使在新藥申請上市時安全性數(shù)據(jù)可能依然有限，據(jù)此制訂雜質(zhì)程度可能仍不能完全確保產(chǎn)品安全性，所以應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測不良反應(yīng)，并對新增不良反應(yīng)原因進(jìn)行分析，如可能與雜質(zhì)相關(guān)，應(yīng)設(shè)法降低雜質(zhì)含量，或針對雜質(zhì)進(jìn)行更深入毒理研究。59化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第59頁非臨床安全性評價技術(shù)要求對于仿制國外或國內(nèi)已上市品種、或改劑型注射制劑，假如上市產(chǎn)品雜質(zhì)安全性已知，則研制產(chǎn)品雜質(zhì)種類和含量應(yīng)不多（高）于上市產(chǎn)品；如雜質(zhì)種類和數(shù)量多（高）于上市產(chǎn)品，則應(yīng)首先考慮優(yōu)化處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到要求質(zhì)控程度以內(nèi)。如仍不能到達(dá)要求，應(yīng)對相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性，結(jié)合雜質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)提供相關(guān)試驗（如采取含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行毒理研究）和/或文件資料，作為雜質(zhì)程度確定依據(jù)。假如上市產(chǎn)品雜質(zhì)安全性未知，則應(yīng)按未在國內(nèi)外上市藥品要求進(jìn)行系統(tǒng)雜質(zhì)安全性研究。60化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第60頁非臨床安全性評價技術(shù)要求假如缺乏已上市品種所含雜質(zhì)情況詳細(xì)數(shù)據(jù)，不能確定雜質(zhì)種類和含量與已上市品種是否一致時，應(yīng)對相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性，對于安全性擔(dān)憂較大者，采取含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行相關(guān)毒理研究，為雜質(zhì)程度確實定提供依據(jù)。61化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第61頁非臨床安全性評價技術(shù)要求特殊注射制劑安全性評價一些特殊注射制劑（脂質(zhì)體、微球、微乳等）制劑特征可能造成其與普通注射劑型相比，主藥吸收、組織分布、消除等藥代動力學(xué)發(fā)生改變，從而帶來毒性性質(zhì)和程度改變。所以在普通注射劑型基礎(chǔ)上研制特殊劑型時，首先應(yīng)進(jìn)行二者比較藥代動力學(xué)研究，依據(jù)研究結(jié)果確定怎樣開展深入毒理研究。62化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第62頁非臨床安全性評價技術(shù)要求注射劑輔料安全性評價注射劑輔料安全性應(yīng)有試驗和/或文件資料支持。對于新開發(fā)注射劑輔料、由其它給藥路徑藥品輔料改為注射用輔料、注射劑輔料用量超出慣用范圍等情況，除應(yīng)針對制劑進(jìn)行對應(yīng)毒理研究外，尚應(yīng)經(jīng)過輔料相關(guān)毒理研究獲取輔料本身安全性信息。63化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第63頁非臨床安全性評價技術(shù)要求注射給藥特殊安全性試驗關(guān)注點注射給藥特殊安全性試驗包含血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血等試驗。在進(jìn)行相關(guān)研究和評價時，應(yīng)重點關(guān)注受試藥品濃度是否不低于臨床擬用濃度，同時注意給藥次數(shù)、容積、速度等對試驗結(jié)果影響。另外，應(yīng)重視刺激性試驗病理組織學(xué)檢驗和過敏試驗陽性對照組試驗結(jié)果。64化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第64頁非臨床安全性評價技術(shù)要求注射給藥特殊安全性試驗關(guān)注點當(dāng)注射給藥特殊安全性試驗中受試藥品出現(xiàn)陽性結(jié)果時，提議采取已上市同類藥品作為對照，深入進(jìn)行對比研究，依據(jù)對比研究結(jié)果和已上市藥品臨床應(yīng)用情況，分析和判斷其陽性結(jié)果臨床安全性風(fēng)險和可接收性。65化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第65頁臨床研究技術(shù)要求未在國內(nèi)外上市注射劑應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)上市前臨床試驗（包含Ⅰ～Ⅲ期），以獲取充分安全性、有效性信息，評定其臨床應(yīng)用風(fēng)險/利益比。對于由其它給藥路徑改為注射給藥路徑藥品（包含由肌肉注射改為靜脈注射等情況），還應(yīng)該關(guān)注與原給藥路徑藥品比較研究情況，包含人體藥代動力學(xué)比較研究、適應(yīng)癥定位、劑量和給藥方案探索、安全性等。66化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第66頁臨床研究技術(shù)要求未在國內(nèi)外上市注射劑與其它新藥臨床研究規(guī)律相同，未在國內(nèi)外上市注射劑臨床研究應(yīng)關(guān)注以下幾個特點：①目標(biāo)性：這類藥品在臨床研究開展前，需要依據(jù)研究目標(biāo)制訂詳細(xì)臨床研究計劃，經(jīng)過一系列逐步推進(jìn)以及相互關(guān)聯(lián)臨床研究到達(dá)產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)。②探索性：這類藥品因為沒有上市經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，對于適應(yīng)癥、使用方法用量、安全性、有效性等各方面均需進(jìn)行仔細(xì)探索。③系統(tǒng)性：這類藥品臨床研究是一個有邏輯、有步驟、分階段、逐步展開過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究信息用于支持規(guī)模更大、目標(biāo)性更強后續(xù)研究。④共性與個性統(tǒng)一：在系統(tǒng)臨床研究中，既要遵照共同技術(shù)要求和管理要求，又能夠依據(jù)藥品詳細(xì)特點采取愈加靈活研究伎倆，最大程度地躲避風(fēng)險和取得最大研究效率。67化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第67頁臨床研究技術(shù)要求國外已上市但國內(nèi)未上市注射劑1.國外已上市，且有系統(tǒng)臨床研究和評價信息

這類藥品臨床研究主要目標(biāo)在于驗證中國人使用該藥品安全性、有效性是否與國外獲取信息一致，其已在國外獲準(zhǔn)適應(yīng)癥和使用方法用量等是否依然適合用于中國人。應(yīng)依據(jù)品種詳細(xì)情況，在綜合分析臨床前研究結(jié)果、國外臨床資料以及藥品種族差異情況后決定臨床研究詳細(xì)目標(biāo)和設(shè)計。普通應(yīng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和必要臨床試驗。68化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求第68頁臨床研究技術(shù)要求國外已上市但國內(nèi)未上市注射劑2.國外已上市，但無系統(tǒng)臨床研究和評價信息

這類藥品應(yīng)依據(jù)國外已經(jīng)有臨床信息（不包含未披露和包括知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)信息）多寡和認(rèn)知程度，以及藥品種族差異考慮，結(jié)合臨床前研究基礎(chǔ)決定詳細(xì)試驗?zāi)繕?biāo)和試驗設(shè)計。

在完全不能獲取國外任何臨床信息情況下，應(yīng)按照未在國