中華人民共和國(guó)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布 I Ⅲ 1 1 24質(zhì)量管理體系要素 6 7 9 9產(chǎn)品的生產(chǎn) 25 29附錄A(資料性附錄)流程圖舉例 30附錄B(資料性附錄)無(wú)菌加工定義的典型要素 31附錄C(資料性附錄)特定風(fēng)險(xiǎn)舉例 32附錄D(資料性附錄)潔凈間的分級(jí)比較 33附錄E(資料性附錄)生產(chǎn)用水技術(shù)規(guī)范 34附錄F(資料性附錄)無(wú)菌加工區(qū) 36 37I 第5部分：在線滅菌本部分為YY/T0567的第1部分。本部分代替YY/T0567.1—2005《醫(yī)療產(chǎn)品的無(wú)菌加工第1部分：通用要求》,與YY/T0567.1--增加了“規(guī)范性引用文件”;本部分使用翻譯法等同采用ISO13408-1:2008《醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第1部分：通用要求》。GB18280.2—2011醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻照第2部分：建立滅菌劑量(ISO11137-2:2006,質(zhì)量管理體系要求(ISO9001:2008,IDT)醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌滅菌因子的特性及醫(yī)療器械滅菌工藝的設(shè)定、確認(rèn)和常GB/T25915.1—2010潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第1部分：空氣潔凈度等級(jí)(ISO14644-1:1999,GB/T25915.2—2010潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第2部分：證明持續(xù)符合GB/T25915.1的檢測(cè)GB/T25915.3—2010潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第3部分：檢測(cè)方法(ISO14644-3:2005,IDT)GB/T25915.5—2010潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第5部分：運(yùn)行(ISO14644-5:2004,IDT)GB/T25916.1—2010潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境生物污染控制第1部分：一般原理和方法ⅡGB/T25916.2—2010潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境生物污染控制第2部分：生物污染數(shù)據(jù)的評(píng)估YY/T0316—2008醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)YY/T0567.2—2005醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第2部分：過(guò)濾(ISO13408-2:2003,IDT)YY/T0567.3—2011醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第3部分：凍干法(ISO13408-3:2006,IDT)YY/T0567.4-2011醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第4部分：在線清洗技術(shù)(ISO13408YY/T0567.5-2011醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第5部分：在線滅菌(ISO13408-5:2006,IDT)本部分代替YY/T0567.1—2005。Ⅲ1ISO11135-1醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷第1部分醫(yī)療器械滅菌過(guò)程開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求(Sterilizationofhealthcareproducts—EthylenvalidationandroutinecontrolofasterISO11137-1醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射第1部分醫(yī)療器械輻射滅菌的開(kāi)發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求(Sterilizationofhealthcareproducts—Radiation—Part1:RequirementsfordevelopmenvalidationandroutinecontrolofasterISO11137-2醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻照第2部分：建立滅菌劑量(Sterilizationofhealthcareproducts—Radiation—Part2:Establishingthesterilizationdose)ISO13408-2醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第2部分：過(guò)濾(Asepticprocessingofhealthcareprod-ISO13408-3醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第3部分：凍干法(Asepticprocessingofhealthcareproducts—Part3:LyopISO13408-4:2005醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第4部分：在線清洗技術(shù)(Asepticprocessingofhealthcareproducts—Part4:Clean-in-ISO13408-5醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第5部分：在線滅菌(Asepticprocessingofhealthcareproducts—Part5:StISO13408-6醫(yī)療保健產(chǎn)品的無(wú)菌加工第6部分：隔離器系統(tǒng)(Asepticprocessingofhealthcareproducts—Part6:IsolISO13485醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求(Medicaldevices—Qualitymanagementsystems—Requirementsforregulatorypurposes)規(guī)控制(Sterilizationofsingle-usemedicaldeviandroutinecontrolof2ISO14644-1潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第1部分：空氣潔凈度等級(jí)(CleanroomsandassocISO14644-3潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第3部分：檢測(cè)方法(Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments—Part3:Testmethods)controlledenvironments—Part4:Design,constructionandstartup)ISO14644-5潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境第5部分：運(yùn)行(Cleanroomsandassociatedcontrvironments—Part5:[Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments—Part7gloveboxes,isolatorsandmini-environments)]ISO14698-1潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境生物污染控制第1部分：一般原理和方法(Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments—Biocontam(Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments—Biocontaminationcontrol—andinterpretationofbiocontaminationdata)通用要求(SterilizationofhealthcareprozingagentandthedevelISO14971醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用(Medicaldevices—Applicationofriskman-ISO17665-1醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌濕熱第1部分：醫(yī)療器械滅菌過(guò)程的制定、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求(Sterilizationofhealthcareproducts—Moistheat-—ment,validationandroutinecontroloflizationofhealthcareproducts—Dryheat—Requirementsforthedev3用于維持不同潔凈度級(jí)別的相鄰房間之間的壓力控制，且裝有互警示操作條件可能已經(jīng)偏離正常范圍的微生物或者微粒監(jiān)測(cè)結(jié)果的限度。達(dá)到警戒限并非應(yīng)采取無(wú)菌加工區(qū)(APA)asepticprocessingarea產(chǎn)品和/或包裝及內(nèi)部存活微生物的總數(shù)。[ISO/TS11139:2006,定義2.2]去除微生物污染或者使其減少到可接受水平。[ISO13408-6:2005,定義3.1]通過(guò)物理、化學(xué)或其他方式將藥物-器械或生物制品-器械或藥物-生物制品或者藥物-器械-生物制品組合或混合而生產(chǎn)出來(lái)的完整產(chǎn)品。為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格所采取的措施。[ISO9000:2005,定義3.6.6]為消除已發(fā)現(xiàn)的不合格或其他不期望情況的原因所采取的措施。[ISO9000:2005,定義3.6.5]4[ISO14644-5:2004,定義3.1.4][ISO/TS11139:2006,定義2.20]高效空氣微粒過(guò)濾器(HEPA過(guò)濾器)highefficiencyparticulateairfilter,HEPAfilter微粒截獲效率至少達(dá)99.97%(即0.3μm的微粒的最高穿透率為0.03%)的截留過(guò)濾器。5間接支持區(qū)indirectsupportzone安裝鑒定installation隔離器isolator通過(guò)內(nèi)、外部物理隔離，從而能夠防止污染物進(jìn)入的密閉體。隔離器能夠承受反復(fù)的內(nèi)部生物[ISO/TS11139:2006,定義2.27][ISO/TS11139:2006,定義2.30]為消除潛在不合格或其他潛在不期望情況的原因所采取的措施。[ISO9000:2005,定義3.6.4]性能而進(jìn)行的形成記錄的驗(yàn)證過(guò)程。風(fēng)險(xiǎn)控制riskcontrol[ISO14971:2007,定義2.19]利用結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)方式保證一定容積空間的內(nèi)外之間達(dá)到一定隔離保證水平的設(shè)備。[ISO14644-7:2004,定義3.17]6YY/T0567.1—2013/I[ISO/TS11139:2006,定義2.43][ISO/TS11139:2006,定義2.47][ISO/TS11139:2006,定義2.52]0.3μm的微粒最低截留率達(dá)99.999%的過(guò)濾器。[ISO/TS11139:2006,定義2.55]ISO9001和/或ISO13485的要求。74.1.3本部分所要求的文件應(yīng)由指定的人員進(jìn)行審查和批準(zhǔn)。4.2職責(zé)分配4.2.1實(shí)施、執(zhí)行和監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)本部分標(biāo)準(zhǔn)中所描述的程序的職責(zé)和權(quán)限應(yīng)依照標(biāo)準(zhǔn)ISO13485分配給4.2.2管理層應(yīng)負(fù)責(zé)確保有足夠數(shù)量的有資格的工作人員執(zhí)行所要求的工作，而且管理層負(fù)責(zé)監(jiān)督他們的執(zhí)行情況。為了評(píng)估任何需要改進(jìn)的方面，管理層應(yīng)定期審查質(zhì)量管理體4.2.3如果是由具有獨(dú)立質(zhì)量管理體系的組織來(lái)保證本部分要求，那么,應(yīng)規(guī)定每一方的職責(zé)和權(quán)限。4.3.1應(yīng)規(guī)定所有測(cè)量?jī)x器校準(zhǔn)或者測(cè)量系統(tǒng)校準(zhǔn)的形成文件的程序。4.3.2所有測(cè)量?jī)x器的精度和公差應(yīng)適合待測(cè)量的程序。5.1.1無(wú)菌加工是由多個(gè)單元操作組成的活動(dòng)，各單元操作應(yīng)有效組合方可維持無(wú)菌狀態(tài)。定義無(wú)菌加工的目的是為了全面理解不同要素的整合。典型的要素參見(jiàn)“附錄B”。5.1.2應(yīng)使用文件證明使用無(wú)菌加工的合理性。5.1.3應(yīng)在無(wú)菌加工定義的基礎(chǔ)上評(píng)估無(wú)菌加工風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)描述和實(shí)施控制這些風(fēng)險(xiǎn)的方法與程序(參見(jiàn)5.2)。應(yīng)證明殘留物的風(fēng)險(xiǎn)。5.1.4應(yīng)按照規(guī)定的時(shí)間間隔定期審查無(wú)菌加工定義，或者發(fā)生可能影響產(chǎn)品的變更或者在發(fā)生重大5.1.5在定義無(wú)菌加工時(shí)，應(yīng)全面考慮整個(gè)流程，并原理性地描述無(wú)菌加工涉及的各要素在持續(xù)獲得應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，具體依照ISO14971和滿足第6章及以下各條款和/或法規(guī)文件中所定義的要求即可證明所執(zhí)行的風(fēng)險(xiǎn)控制是可接受的。在制定風(fēng)險(xiǎn)管理策略時(shí)，應(yīng)考慮產(chǎn)品的特性及其預(yù)定的臨床用途。微生物風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)該遵循b)評(píng)估污染風(fēng)險(xiǎn)；c)監(jiān)視和檢測(cè)污染物；8YY/T0567.1—2013/ISO1340應(yīng)考慮具體的風(fēng)險(xiǎn)，并在設(shè)計(jì)無(wú)菌加工時(shí)，充分考慮每一個(gè)已識(shí)別的因素(相關(guān)準(zhǔn)則，請(qǐng)參見(jiàn)“表C.1”)。1)不適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌操作技術(shù)；2)微生物穿越隔離屏障的能力；3)微生物通過(guò)運(yùn)送穿越不同加工區(qū)；1)微生物污染的檢測(cè)；2)充分去除微生物。應(yīng)根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響，評(píng)估所有已識(shí)別的污染風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估應(yīng)包括無(wú)菌加工的監(jiān)測(cè)程序不應(yīng)僅限于隔離和識(shí)別微生物污染。對(duì)微粒和內(nèi)毒素有要求的地方還a)產(chǎn)品在制造過(guò)程各指定階段的微生物特性(參見(jiàn)6.8);b)制造環(huán)境的微生物特性，包括房間內(nèi)的空氣和表面(參見(jiàn))、設(shè)備表面(參見(jiàn))以及工具(參見(jiàn));c)按限定的時(shí)間間隔，個(gè)人防護(hù)裝置諸如手套和工作隔離服的微生9應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的基礎(chǔ)上，評(píng)估監(jiān)測(cè)方法的適用性和通過(guò)這些方法應(yīng)評(píng)價(jià)監(jiān)測(cè)收集到的數(shù)據(jù)，以便采取適當(dāng)?shù)拇胧?。針?duì)一個(gè)監(jiān)測(cè)結(jié)果采取的措施應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)脑u(píng)估方法來(lái)證明預(yù)防措施的有效性。6.1.1應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)ISO14644-4設(shè)計(jì)和建立制造環(huán)境。6.1.2應(yīng)定義制造環(huán)境控制程序的目標(biāo)。6.1.3制造環(huán)境的控制程序應(yīng)針對(duì)：2)所有潔凈區(qū)的隔離；1)氣流速度、每小時(shí)換氣次數(shù)和壓差；2)關(guān)鍵加工區(qū)域(以及如果需要，直接支持區(qū))的氣流方式；3)溫度與相對(duì)濕度；c)為微粒和微生物所設(shè)定的適當(dāng)監(jiān)測(cè)參數(shù)和控制水平；d)公用介質(zhì)的引入與排放；f)清潔與消毒程序步驟；h)維修與維護(hù)出入口；i)無(wú)菌加工區(qū)(APA)中人員的行為與活動(dòng)；j)無(wú)菌加工區(qū)(APA)內(nèi)糾正措施的規(guī)定；k)人流；應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)ISO14644-1、ISO14644-4和ISO14644-7設(shè)計(jì)設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)與流程或者所處理的產(chǎn)品類型相一致。應(yīng)對(duì)每個(gè)無(wú)菌加工區(qū)進(jìn)行設(shè)計(jì)評(píng)審，并且記錄這一設(shè)計(jì)評(píng)審。設(shè)計(jì)評(píng)審應(yīng)證明該設(shè)計(jì)符合無(wú)菌加工定義或者相當(dāng)?shù)亩x。應(yīng)保存這類設(shè)計(jì)評(píng)審的記錄。(參見(jiàn)4.1.4)者微生物的脫落或者聚集。所選擇的材料應(yīng)能夠耐受清潔劑和消毒劑。對(duì)于備的配電盤中的保護(hù)罩或者蓋),則應(yīng)密封好這些保護(hù)裝水槽和開(kāi)放式排水通道不得位于關(guān)鍵加工區(qū)域(參見(jiàn)6.3.2)和直接支持區(qū)(參見(jiàn)6.3.3)內(nèi)。如果需要將排水管裝配到加工設(shè)備，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆滥媪鞔胧?。其他區(qū)域的水槽和地漏應(yīng)能夠承受消毒處理。在機(jī)器或者水槽與排水管之間應(yīng)裝配空氣隔離裝置，以防回流污染。間接支持區(qū)(參見(jiàn)應(yīng)在無(wú)菌加工區(qū)(APA)內(nèi)進(jìn)行無(wú)菌產(chǎn)品的無(wú)菌加工。應(yīng)在無(wú)菌加工區(qū)(APA)的不同區(qū)域中無(wú)菌加工區(qū)(APA)中設(shè)備的布局應(yīng)便于操作員和維護(hù)人員出入，盡量減少將敞口容器或產(chǎn)在正常運(yùn)行條件下，關(guān)鍵加工區(qū)域的隔離和運(yùn)行應(yīng)確保達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)ISO14644-1:19995級(jí)的如果隔離的關(guān)鍵加工區(qū)域使用隔離器或者類似的分離裝置，ISO13408-6和ISO14644-7標(biāo)對(duì)于一個(gè)關(guān)鍵加工區(qū)域，應(yīng)為關(guān)鍵加工區(qū)域提供一個(gè)至少滿足標(biāo)準(zhǔn)ISO14644-1:1999中7級(jí)環(huán)境隔離器或者類似分離裝置的情況，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)確定必要的周圍環(huán)境級(jí)別。根據(jù)隔離系統(tǒng)的應(yīng)用情況，通?？紤]設(shè)立符合標(biāo)準(zhǔn)ISO14644-1:1999中8級(jí)的環(huán)境或者更好的環(huán)境。此房間(周圍環(huán)境)的特別考慮事項(xiàng)適用于負(fù)壓隔離器(參見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)ISO13408-6)。應(yīng)將無(wú)菌加工區(qū)(APA)內(nèi)的間接支持區(qū)隔開(kāi)，而且間接支持區(qū)應(yīng)為直接支持潔凈區(qū)提供保護(hù)。所需要的潔凈度級(jí)別依所選擇的分隔結(jié)構(gòu)而定。氣閘進(jìn)出無(wú)菌加工區(qū)(APA)。氣閘應(yīng)可進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍧嵒蛳尽ｌo態(tài)的氣閘室的空氣環(huán)境質(zhì)量應(yīng)與其相連的最潔凈的級(jí)別相對(duì)應(yīng)。產(chǎn)品出口應(yīng)盡可能地小，且不得降低關(guān)鍵加工區(qū)人員和材料應(yīng)通過(guò)各自獨(dú)立的氣閘進(jìn)入。更衣室應(yīng)明確劃分為相對(duì)清潔的區(qū)域與次清潔區(qū)域。其中，清潔區(qū)域與相對(duì)應(yīng)的高級(jí)別潔凈與其通往的區(qū)域有相同的潔凈度。應(yīng)提供足夠的空間，以便能夠適當(dāng)?shù)赝瓿蓾崈羰夜ぷ鞣母鲁绦?參見(jiàn)),而沒(méi)有限于在ISO14644-1:1999中8級(jí)區(qū)域或者較低控制的其他區(qū)域設(shè)置。應(yīng)規(guī)定物流和人流的執(zhí)行程序。這些程序應(yīng)說(shuō)明人員的流動(dòng)和運(yùn)送到無(wú)菌加工區(qū)(APA)的b)盡量避免污染物從無(wú)菌加工區(qū)(APA)外部進(jìn)入，并且截留這種污染物，使之無(wú)法到達(dá)關(guān)鍵加c)防止無(wú)菌加工區(qū)(APA)內(nèi)出現(xiàn)交叉污染，確保清潔物品與污染物品隔離，而且確保已只有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和(如第8章中所述的)有資格的人員，在正確的著裝(如8.3.2中所述)情況使用特定的裝置和程序?qū)忾l室內(nèi)部進(jìn)行生物去污，使進(jìn)入無(wú)菌加工區(qū)(APA)的物料沒(méi)有參見(jiàn)標(biāo)準(zhǔn)ISO13408-6:2005的5.4。者更大的微粒過(guò)濾效率不小于99.97%。應(yīng)該依照ISO14644-1、ISO14698-1、ISO14698-2和/或相關(guān)的GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)所定義的書(shū)面采樣計(jì)劃至少應(yīng)包括：a)被監(jiān)測(cè)的地點(diǎn)(監(jiān)測(cè)點(diǎn));c)監(jiān)測(cè)的條件(靜態(tài)和動(dòng)態(tài));e)采樣的時(shí)間和持續(xù)時(shí)間；f)警戒限和措施限。應(yīng)明確不同區(qū)域的監(jiān)測(cè)頻次：直接和間接支持區(qū)的監(jiān)測(cè)頻次可以比關(guān)鍵加工區(qū)域的監(jiān)測(cè)頻次低。應(yīng)規(guī)定這些區(qū)的監(jiān)測(cè)頻因固定點(diǎn)取樣計(jì)劃的局限性，日常取樣計(jì)劃應(yīng)包括操作期間和/或操作后在其他附加取樣點(diǎn)設(shè)施初次起動(dòng)運(yùn)行后或者設(shè)施長(zhǎng)時(shí)間停機(jī)后或者維修設(shè)施后，如果產(chǎn)品質(zhì)量或者測(cè)試準(zhǔn)確性可能受到微粒的影響，無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)施中的區(qū)域或者設(shè)備的微粒監(jiān)測(cè)微生物監(jiān)測(cè)的取樣計(jì)劃應(yīng)包含(除之外):通過(guò)主動(dòng)式和被動(dòng)式空氣監(jiān)測(cè)的規(guī)定監(jiān)測(cè)根據(jù)污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，針對(duì)特定的無(wú)菌處理操作進(jìn)行取樣點(diǎn)的選擇。取樣點(diǎn)應(yīng)源自驗(yàn)證活動(dòng)空氣取樣應(yīng)在設(shè)施運(yùn)行中收集。產(chǎn)品接觸表面僅在分裝操作結(jié)束后進(jìn)行，以防對(duì)產(chǎn)品造成污染風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過(guò)培訓(xùn)并獲得資質(zhì)的無(wú)菌加工區(qū)(APA)工作人員，應(yīng)接受日常的微生物監(jiān)測(cè)程序。監(jiān)測(cè)YY/T0567.1—2013/IS應(yīng)每天監(jiān)測(cè)直接支持區(qū)和/或關(guān)鍵加工區(qū)域在場(chǎng)人員戴手套的指部。也應(yīng)按照規(guī)定周期對(duì)工作服無(wú)菌加工區(qū)(APA)日常監(jiān)測(cè)通過(guò)使用定量空氣取樣方法確認(rèn)微生物是否存在。此外，適當(dāng)所使用的生長(zhǎng)培養(yǎng)基應(yīng)顯示出能夠恢復(fù)生產(chǎn)環(huán)境中和/或產(chǎn)品中可以出現(xiàn)的細(xì)菌、酵母、霉到的每一微生物。應(yīng)按規(guī)定的周期審查警戒限和措施限。無(wú)菌加工區(qū)(APA)中的警戒限應(yīng)是由數(shù)據(jù)當(dāng)超出措施限時(shí)，應(yīng)在采取糾正和預(yù)防措施.1應(yīng)對(duì)照批量放行前為無(wú)菌加工區(qū)(APA)所確立的警戒限和措施限，復(fù)查生產(chǎn)期間關(guān)鍵加.2環(huán)境數(shù)據(jù)(計(jì)數(shù)和微生物分離的類型)的趨勢(shì)分析是日常工作的基礎(chǔ)。應(yīng)定期發(fā)布描述所.1利用文件化的程序所進(jìn)行的調(diào)查應(yīng)是在發(fā)生了可能對(duì)環(huán)境失去控制的事件后開(kāi)始執(zhí)行，這c)低于措施限但高于歷史水平的微生物計(jì)數(shù)增加；d)異常情況發(fā)生或者持續(xù)(例如f)一個(gè)不利的趨勢(shì)。5)后續(xù)測(cè)試； .2此項(xiàng)調(diào)查應(yīng)以報(bào)告的方式形成文件。應(yīng)由有資格的人審核和批準(zhǔn)該報(bào)告，并將報(bào)告分發(fā)給應(yīng)制定一個(gè)用戶要求文件，用于定義所需設(shè)備的功能和性能。應(yīng)由用戶審核和批準(zhǔn)該文件。需要考慮的事項(xiàng)(除了其他的技術(shù)或者安全問(wèn)題外)應(yīng)包括(如適用):d)方便實(shí)現(xiàn)無(wú)菌的裝配；e)避免設(shè)備本身及下方出現(xiàn)凹進(jìn)部分避開(kāi)設(shè)備中的和下方的凹進(jìn)部分；f)無(wú)菌操作用的公用管道或者電纜的適當(dāng)布置；g)如果可能，在風(fēng)險(xiǎn)操作時(shí)可從外部對(duì)無(wú)菌加工區(qū)(APA)內(nèi)部的工作區(qū)進(jìn)行干預(yù)，包括能夠從YY/T0567.1—2013/ISO1340h)盡可能在關(guān)鍵加工區(qū)域的外部容易進(jìn)行機(jī)械或電氣的調(diào)節(jié)，或者在對(duì)關(guān)鍵加工區(qū)域造成最小維持。對(duì)于在關(guān)鍵加工區(qū)域運(yùn)行的設(shè)備，在所有常見(jiàn)的操作條件下，應(yīng)維持ISO14644-1:1999中的應(yīng)對(duì)安裝鑒定和運(yùn)行鑒定期間所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)查，以確認(rèn)是否與7.1.4和7.1.5中的f)無(wú)菌加工區(qū)(APA)內(nèi)的無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)；h)更衣程序；8.2.3潔凈間規(guī)范相關(guān)培訓(xùn)應(yīng)包括操作員對(duì)無(wú)菌加工區(qū)(APA)和生產(chǎn)過(guò)程的影響方面的概述。須確c)會(huì)產(chǎn)塵或?qū)е職饬鲾_動(dòng)的不必要的或快速的動(dòng)作；d)不必要的談話；8.2.4更衣鑒定應(yīng)包括對(duì)更衣操作技術(shù)的觀察和對(duì)潔凈服上多個(gè)位置的微生物監(jiān)測(cè)。觀察和監(jiān)測(cè)結(jié)8.2.9所有人員應(yīng)定期或在必要時(shí)，根據(jù)文件化的程序接受工作職責(zé)和質(zhì)量體系相關(guān)要素方面的再應(yīng)根據(jù)無(wú)菌加工區(qū)(APA)的無(wú)菌加工步驟、設(shè)施污染控制評(píng)估和隔離要求制定更衣要求。b)穿上廠區(qū)工作服d)穿上關(guān)鍵加工區(qū)域和直接支持區(qū)工作應(yīng)規(guī)定更衣氣閘室內(nèi)能夠同時(shí)容納的人數(shù)上限。d)跨過(guò)符合隔離概念的屏障；e)潔凈服穿著的順序；g)工作制服清洗和經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的潔凈服滅菌程序。應(yīng)規(guī)定潔凈服可以清洗和滅菌的次數(shù)，并建立跟蹤制度以確定潔凈服實(shí)際清洗和滅菌次數(shù)。應(yīng)制更衣時(shí)，頭發(fā)(包括胡須)應(yīng)遮蓋在潔凈服內(nèi)。潔凈服可以是上在關(guān)鍵加工區(qū)域和直接支持區(qū)內(nèi)使用的已滅菌的潔凈服應(yīng)能夠完全遮蓋住身體。面部區(qū)域不得暴露在外。潔凈服應(yīng)能截留住微粒，但透氣，以便穿著舒適。所用織物應(yīng)能盡量避免纖維微粒脫在無(wú)菌加工區(qū)(APA)所中穿著的潔凈服應(yīng)適合每個(gè)操作員的身材。穿著潔凈服應(yīng)注意潔凈服不同部分的連接處(例如小腿、手腕和脖子)應(yīng)無(wú)明顯縫隙在ISO14644-1:1999中規(guī)定的8級(jí)或者更低級(jí)別區(qū)域中的人員穿著的潔凈服應(yīng)從設(shè)計(jì)上盡8.4人員的健康8.4.2已經(jīng)上報(bào)或出現(xiàn)可能影響無(wú)菌加工的健康狀況的人員不得進(jìn)入無(wú)菌加工區(qū)(APA),但可以安排這些人到其他區(qū)域工作。9產(chǎn)品的生產(chǎn)進(jìn)入關(guān)鍵加工區(qū)域的原料、中間體和部件應(yīng)先經(jīng)過(guò)滅菌處理。YY/T0567.1—2013/IS及作為產(chǎn)品一部分的其他部件(如：容器的部件)。應(yīng)按照藥典規(guī)定的方法測(cè)定內(nèi)a)過(guò)濾前配制的大體積溶液的存放時(shí)間(如適用);e)部件清洗與滅菌；應(yīng)規(guī)定無(wú)菌加工區(qū)(APA)的清潔與消毒YY/T0567.1—2013/ISO應(yīng)驗(yàn)證關(guān)鍵表面上消毒劑和清潔劑殘留是否有效去除。無(wú)菌加工區(qū)應(yīng)定期清潔和消毒，且清潔和消毒頻率應(yīng)能保證有效的環(huán)境控制。頻率的確定應(yīng)基于對(duì)環(huán)境數(shù)據(jù)趨勢(shì)的分析以及對(duì)無(wú)菌加工頻率與特性導(dǎo)致的產(chǎn)品污染的評(píng)估。無(wú)菌加工區(qū)中使用的消毒劑和清潔劑容器以及其他的清潔設(shè)備應(yīng)只能在該區(qū)域使用。應(yīng)按照生產(chǎn)商的說(shuō)明書(shū)來(lái)儲(chǔ)存和使用清潔劑和消毒劑，除非備選的儲(chǔ)存和使用程序被證實(shí)是用在關(guān)鍵加工區(qū)域和直接支持區(qū)的消毒劑和清潔劑應(yīng)是無(wú)菌的。文件化的清潔計(jì)劃至少應(yīng)包含以下內(nèi)容：在用于關(guān)鍵加工區(qū)域和直接支持區(qū)之前，應(yīng)對(duì)消毒劑的稀釋容器進(jìn)行徹底清潔和滅菌處理。這些容器應(yīng)只限使用一個(gè)工作日。應(yīng)考慮交替或者輪換使用不同消毒劑。9.4.4用于無(wú)菌加工區(qū)(APA)中的清潔/消毒設(shè)備用于無(wú)菌加工區(qū)(APA)中的清潔/消毒設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)合理的和批準(zhǔn)使用的設(shè)備。用于ISO14644-1:1999中7級(jí)或者更高級(jí)別區(qū)域中的設(shè)備在使用前應(yīng)經(jīng)過(guò)滅菌處理。應(yīng)考慮無(wú)菌加工區(qū)(APA)中的清潔/消毒設(shè)備的預(yù)期用途，并應(yīng)對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估。當(dāng)用a)產(chǎn)生固體或液體微粒的情況；c)確保無(wú)菌轉(zhuǎn)移到無(wú)菌加工區(qū)(APA)中的包裝。應(yīng)評(píng)估清潔與消毒的持續(xù)效果并文件化(參見(jiàn)6.8.6)。滅菌程序應(yīng)至少包括：a)拆卸、預(yù)處理、滅菌和重新組裝的詳細(xì)程序(如適用);b)滅菌方式和需要達(dá)到的滅菌條件；c)用于確保整個(gè)設(shè)備和所有關(guān)鍵表面均達(dá)到滅菌工藝指標(biāo)而采取的文件化控制措施；d)保護(hù)已滅菌的設(shè)備或者部件，防止滅菌后的再次污染的程序；e)已滅菌部件的儲(chǔ)存時(shí)間和條件(如適用);f)滅菌工藝再驗(yàn)證措施的程序和頻率。如果采用在線滅菌，標(biāo)準(zhǔn)ISO13408-5適用。9.5.5關(guān)鍵表面的內(nèi)毒素控制應(yīng)由生產(chǎn)商提供書(shū)面文件說(shuō)明是否有必要控制或者降低特定產(chǎn)品或者產(chǎn)品部件的內(nèi)毒素水若采用降低關(guān)鍵表面上內(nèi)毒素水平的處理程序時(shí)，應(yīng)驗(yàn)證該程序能夠?qū)?nèi)毒素降到規(guī)定的水應(yīng)審批適當(dāng)?shù)那鍧?、干燥和?chǔ)存程序，以便將內(nèi)毒素控制到設(shè)定水平。10模擬生產(chǎn)10.1.1模擬生產(chǎn)應(yīng)涵蓋無(wú)菌加工的所有方面，并且包括所有的無(wú)菌操作?？梢詫o(wú)菌加工過(guò)程分成多個(gè)操作單元，但是該生產(chǎn)過(guò)程的所有部分都應(yīng)進(jìn)行模擬。并應(yīng)按照ISO13408-2驗(yàn)證過(guò)濾器對(duì)細(xì)菌10.1.2對(duì)于無(wú)菌液體，主流的方法是使用微生物生長(zhǎng)培養(yǎng)基代替產(chǎn)品進(jìn)行模擬生產(chǎn)，以確保無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程運(yùn)行正常。對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)的半固體、粉末、固體材料(包括醫(yī)療器械)、微球體(微滴)、脂質(zhì)體和其他配方，可能無(wú)法采用傳統(tǒng)的流體培養(yǎng)基灌裝法進(jìn)行評(píng)估。遇到這些情況，應(yīng)制定盡可能接近真實(shí)生產(chǎn)的替代方法，并加以證明。這些替代方法可以包括按照正常生產(chǎn)處理無(wú)菌替代品，然后將其浸泡在無(wú)菌培養(yǎng)基中，或者一些其他的模擬方法。在替代品經(jīng)歷整個(gè)無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程后，再對(duì)其進(jìn)行無(wú)菌測(cè)試。10.2培養(yǎng)基選擇及其促生長(zhǎng)能力10.2.1為模擬生產(chǎn)運(yùn)行所選擇的微生物生長(zhǎng)培養(yǎng)基應(yīng)能夠生長(zhǎng)一組指定的參照微生物，并且能夠支持這些微生物的由少量恢復(fù)生長(zhǎng)。10.2.2如果模擬生產(chǎn)中用到緩沖液之類的替代品，則該替代品不得抑制參照微生物的生長(zhǎng)。10.2.3應(yīng)使用一定數(shù)量的經(jīng)過(guò)培養(yǎng)的模擬灌裝產(chǎn)品對(duì)培養(yǎng)基的促生長(zhǎng)能力進(jìn)行驗(yàn)證。促生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)應(yīng)根據(jù)所用藥典中規(guī)定的菌種和方法進(jìn)行。每個(gè)模擬灌裝的檢品中，陽(yáng)性菌的接種量應(yīng)少于100CFU。10.3模擬程序10.3.1應(yīng)在常規(guī)生產(chǎn)程序下進(jìn)行模擬生產(chǎn)。只要合理可行，則模擬生產(chǎn)的條件中還應(yīng)包括可允許的YY/T0567.1—2013/ISO1340測(cè))在模擬生產(chǎn)中出現(xiàn)的次數(shù)應(yīng)能代表正常生產(chǎn)時(shí)灌裝一定數(shù)量產(chǎn)品過(guò)程中可以接受的最高10.3.4每個(gè)容器的灌裝量應(yīng)足以打濕容進(jìn)行厭氧模擬生產(chǎn)10.4.3培養(yǎng)基灌裝評(píng)估單元的培養(yǎng)時(shí)間不得少于14d,培養(yǎng)溫度應(yīng)在20℃~35℃范圍內(nèi)。若采用對(duì)于沒(méi)有包含在之前的性能鑒定中的每條生產(chǎn)線和每個(gè)獨(dú)特的產(chǎn)品配置，應(yīng)針對(duì)每個(gè)無(wú)菌處理操模擬生產(chǎn)的目標(biāo)應(yīng)是達(dá)到零污染的灌裝單位。表1培養(yǎng)基灌裝初始性能鑒定已灌裝單元數(shù)量/在任意三次模擬中受到污染單元影響的模擬運(yùn)行3311311對(duì)于每個(gè)無(wú)菌工序和每條灌裝線，每年應(yīng)進(jìn)行兩次(大約每6個(gè)月一次)預(yù)定的模擬生產(chǎn)再鑒定。對(duì)于每次再鑒定運(yùn)行，應(yīng)選擇一種灌裝配置。灌裝線鑒定應(yīng)包括代表每班和每次交接班的所有對(duì)于使用頻率少于每6個(gè)月一次的無(wú)菌灌裝線和產(chǎn)品/容器配置，在恢復(fù)生產(chǎn)之前，應(yīng)利用可接受的模擬生產(chǎn)試驗(yàn)進(jìn)行再鑒定。的每6個(gè)月之前進(jìn)行過(guò)程或者灌裝線的再鑒定。YY/T0567.1—2013/ISO1340已灌裝單元數(shù)量/模擬1調(diào)查、重新做初始性能鑒定1調(diào)查、糾正措施、重新做初始性能鑒定1調(diào)查、糾正措施、重新做初始性能鑒定j)呈陽(yáng)性單元的數(shù)量；k)培養(yǎng)時(shí)間和溫度；1)用于模擬一個(gè)正常灌裝生產(chǎn)的一切步驟的程序，且可能包括例如模擬的凍干法或者小瓶頂部m)培養(yǎng)基灌裝準(zhǔn)備和運(yùn)行期間所獲得的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)；n)參與模擬生產(chǎn)的每班人員的名單；p)從所有陽(yáng)性的單元鑒定微生物；r)模擬生產(chǎn)所涵蓋的產(chǎn)品；s)有呈陽(yáng)性單元的運(yùn)行或者失敗運(yùn)行的調(diào)查。10.9.2如果模擬生產(chǎn)失敗，應(yīng)立即審查自上次模擬生產(chǎn)成功后所有與無(wú)菌生產(chǎn)相關(guān)的相關(guān)記錄。審查的結(jié)果應(yīng)包括受影響批次產(chǎn)品處置的理由。如果需要對(duì)無(wú)菌灌裝的產(chǎn)品進(jìn)行無(wú)菌測(cè)試，那么,應(yīng)對(duì)每批進(jìn)行測(cè)試。藥典中的無(wú)菌測(cè)試。如果藥典中沒(méi)有適用于特定產(chǎn)品的特定方法，那么,制造11.2.2應(yīng)評(píng)估生產(chǎn)環(huán)境中、無(wú)菌測(cè)試室中以及無(wú)菌測(cè)試陽(yáng)性的單元中發(fā)現(xiàn)的微生物種類之間的相(資料性附錄)流程圖舉例水說(shuō)明：表示無(wú)菌加工區(qū)以外的直接支持區(qū)表示關(guān)鍵加工區(qū)域表示直接支持區(qū)圖A.1分成操作單元的無(wú)菌加工示例(資料性附錄)1)產(chǎn)品與部件準(zhǔn)備；4)人員防護(hù)系統(tǒng)和方法對(duì)無(wú)菌加工的影響；5)產(chǎn)品制造方法6)封口/包裝完整性保證；表C.1特定風(fēng)險(xiǎn)實(shí)例(包括控制措施實(shí)例)實(shí)例控制措施實(shí)例●生物源天然產(chǎn)品●合成源●具有殺菌活性的成分●大量酵母、霉菌和●支原體●病毒●內(nèi)毒素水平●朊毒體●選擇已批準(zhǔn)的供應(yīng)商●供應(yīng)商審核●供應(yīng)商證書(shū)●來(lái)料的控制●預(yù)過(guò)濾控制生物負(fù)載(酵母、霉菌和超濾(內(nèi)毒素)●溶液(抑菌的或者無(wú)抑菌的)●懸浮液●結(jié)晶粉末●凍干粉末●乳劑或者軟膏●固體器械●組合產(chǎn)品●具有殺菌活性的配方●支持微生物生長(zhǎng)的能力●生物負(fù)載增加●內(nèi)毒素污染●制造期間的污染●對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行生長(zhǎng)研究(如果是水基的、非抑菌的)●單劑量配方●水活性測(cè)定●大批非無(wú)菌溶液的保留時(shí)間限制●大批量非無(wú)菌溶液的冷藏●過(guò)程中生物負(fù)載監(jiān)測(cè)●安瓿●西林瓶●預(yù)灌裝的注射器●多劑量容器●制造期間的污染●容器軋蓋完整性試驗(yàn)●使用RABS或者隔離器●雙重過(guò)濾器、靠近灌裝點(diǎn)的最終過(guò)●環(huán)境計(jì)劃包括連續(xù)的微粒監(jiān)測(cè)●多階段加工●手工裝配步驟●復(fù)雜的傳遞裝置●制造期間的污染●使用RABS或者隔離器●在保持時(shí)間階段，給無(wú)菌貯液罐●所有無(wú)菌產(chǎn)品接觸部分的在線清●機(jī)器人裝配相對(duì)人工裝配●凍干制品的自動(dòng)傳輸，裝料與卸料●外用●注射用●眼部護(hù)理●單劑量/多次使用●植入性●多劑量無(wú)抑菌劑的說(shuō)明●產(chǎn)品的潛在影響●患者便利器械●護(hù)士便利器械(例如：配制的西林●使用中時(shí)間研究●新的保存系統(tǒng)·這些僅僅是舉例；可以有備選/替代措施，而且可能對(duì)某個(gè)特定應(yīng)用更有標(biāo)準(zhǔn)GB/T25915.1(微粒>0.5μm/m3)附錄1(動(dòng)態(tài))歐盟GMP指南(靜態(tài))直接支持區(qū)C級(jí)間接支持區(qū)·FDA([美國(guó)]食品及藥品管理局)無(wú)菌生產(chǎn)指南(2004年9月頒布);《歐盟GMP指南，附錄1(2003年)》(2005年修訂草案)參考ISO14644標(biāo)準(zhǔn)，但是非生物性微粒的限度有不同的定義這些區(qū)域中的動(dòng)態(tài)按照“歐盟GMP指南，附錄1”中分為YY/T0567.1—2013/ISE.1.1無(wú)菌生產(chǎn)中所使用的純化水應(yīng)采用飲用水或者符合飲用水要求的水作為源水來(lái)制備。源水的E.1.2應(yīng)制定文件化的源水的技術(shù)規(guī)范。在制定該技術(shù)規(guī)范時(shí)，應(yīng)考慮與源水的水質(zhì)相關(guān)的當(dāng)?shù)谽.2.1如果給予對(duì)源水進(jìn)行再處理以進(jìn)一步a)適當(dāng)?shù)脑偬幚?附加處理)可以包括臭氧處理或者加氯消毒作為初始處理步驟。b)處理過(guò)的源水也可用于某些情況，諸如在冷卻液無(wú)