T/SHBX×—××××ICST/SHBX生物制藥一次性工藝袋泄漏測試方法—壓力衰減法Leaktestmethodforbiopharmaceuticalsingle-usebags–PressureDecay（征求意見稿）在提交反饋意見時，請將您知道的相關(guān)專利連同支持性文件一并附上xxxx-xx-xx發(fā)布xxxx-xx-xx實(shí)施上海市包裝技術(shù)協(xié)會發(fā)布T/SHBX×—××××前??言本標(biāo)準(zhǔn)按照GB/T1.1-2020給出的規(guī)則起草。本標(biāo)準(zhǔn)由上海市包裝技術(shù)協(xié)會提出。本標(biāo)準(zhǔn)由上海市包裝技術(shù)協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)化委員會歸口。本標(biāo)準(zhǔn)起草單位：本標(biāo)準(zhǔn)主要起草人：請注意本標(biāo)準(zhǔn)的某些內(nèi)容可能涉及專利。本標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識別這些專利的責(zé)任。本標(biāo)準(zhǔn)版權(quán)歸上海市包裝技術(shù)協(xié)會所有。未經(jīng)事先書面許可，本標(biāo)準(zhǔn)的任何部分不得以任何形式或任何手段進(jìn)行復(fù)制、發(fā)行、改編、翻譯、匯編或?qū)⒈緲?biāo)準(zhǔn)用于其他任何商業(yè)目的。T/SHBX×—××××生物制藥一次性工藝袋泄漏測試方法—壓力衰減法范圍本標(biāo)準(zhǔn)給出了使用壓力衰減法進(jìn)行生物制藥一次性工藝袋泄漏測試的方法。本標(biāo)準(zhǔn)適用于所有非多孔材料制成的生物制藥一次性工藝袋，包含2D、2.5D和3D的儲液袋、配液袋、生物反應(yīng)袋、凍存袋/凍融袋、灌裝袋等。本標(biāo)準(zhǔn)涉及的檢測方法適用于未經(jīng)使用的一次性工藝袋和使用后（如可行）經(jīng)過充分清洗和干燥的一次性工藝袋。本標(biāo)準(zhǔn)不涉及確定一次性工藝袋的最大可接受泄漏限值（MALL）的方法。本標(biāo)準(zhǔn)不涉及進(jìn)行泄漏測試的時間、頻率、檢測樣本量的確定。本標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)定方法需要達(dá)到的靈敏度。方法能夠達(dá)到的檢測靈敏度取決于檢測參數(shù)和樣品的體積。一次性工藝袋的生產(chǎn)商或使用者需要結(jié)合自己的生產(chǎn)工藝和風(fēng)險來確定泄漏測試需要的靈敏度。該檢測方法包括兩種：方法A：無限制板的壓力衰減法方法B:有限制板的壓力衰減法規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注明生效日期或版本的引用文件，僅該生效日期或?qū)?yīng)的版本適用于本文件；沒有注明日期或版本的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件?！痘瘜W(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》ASTMF2095-07：PressuredecayleaktestforflexiblepackagewithandwithoutrestrainingplatesASTME3244–20:StandardPracticeforIntegrityAssuranceandTestingofSingle-UseSystemsASTME3251-20StandardTestMethodforMicrobialIngressTestingonSingle-UseSystemsASTME3251-23:StandardTestMethodforMicrobialIngressTestingonSingle-UseSystemsASTME3336-22:StandardTestMethodforPhysicalIntegrityTestingofSingle-UseSystemsPDATR86:IndustryChallengesandCurrentTechnologiesforPharmaceuticalPackageIntegrityTesting術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。完整性保證：使用風(fēng)險分析和控制的整體方案，通過穩(wěn)健的產(chǎn)品和工藝設(shè)計、質(zhì)量和過程控制、以及完整性測試，確保一次性系統(tǒng)在使用前和使用過程中處于完好的狀態(tài)。泄漏：一次性系統(tǒng)上存在的缺陷，使得內(nèi)部的物質(zhì)會逸出系統(tǒng)，或者外部的物質(zhì)能進(jìn)入到系統(tǒng)內(nèi)。限制板：用于限制一次性工藝袋膨脹的硬質(zhì)板材Standardcubiccentimeterpersecond(sccs):在標(biāo)準(zhǔn)條件（20℃，101.3Kpa）下的氣體流速，以cm3/s為單位。完整性測試：用于確認(rèn)一次性工藝袋能夠滿足其預(yù)期的無菌屏障要求的測試。泄漏測試：用于確認(rèn)一次性工藝袋上含有特定缺陷大小的測試。最大可接受泄漏限值（MaximumAllowableLeakLimit,MALL）：在產(chǎn)品的應(yīng)用條件下使用不會損害到產(chǎn)品所需的屏障系統(tǒng)功能（例如保證產(chǎn)品質(zhì)量，保證使用者安全，保證環(huán)境不被污染等）的最大泄漏的尺寸。一次性工藝袋：在生物制藥中用于處理、儲存和運(yùn)輸（生物）藥品的和液體轉(zhuǎn)移裝置等一次性使用的柔性袋體或組裝。常常由高分子合成材料制作。非破壞性檢測方法：是指在不損壞一次性工藝袋的情況下，通過物理、化學(xué)或生物學(xué)的原理，檢測系統(tǒng)是否存在泄漏或缺陷的方法。破壞性檢測方法：是指在破壞一次性工藝袋的情況下，通過物理、化學(xué)或生物學(xué)的原理，檢測系統(tǒng)是否存在泄漏或缺陷的方法。技術(shù)要求一次性工藝袋泄漏檢查應(yīng)考慮系統(tǒng)組成和裝配、產(chǎn)品內(nèi)容物以及產(chǎn)品在其生命周期中可能暴露的環(huán)境等，綜合確定產(chǎn)品的最大允許泄漏限度。有以下幾種方法可用來確定最大允許泄漏限度：基于理論計算的方法。根據(jù)試樣的幾何尺寸、材料性質(zhì)、壓力水平、溫度水平、試驗(yàn)液的物理性質(zhì)等因素，利用流體力學(xué)、彈性力學(xué)等理論，計算試樣內(nèi)部的壓力衰減值，作為泄漏限度的參考值?；趯?shí)驗(yàn)測定的方法。根據(jù)試樣的幾何尺寸、材料性質(zhì)、壓力水平、溫度水平、試驗(yàn)液的物理性質(zhì)等因素，利用測試設(shè)備，對一批無泄漏的試樣進(jìn)行壓力衰減法泄漏測試，統(tǒng)計試樣內(nèi)部的壓力衰減值，作為泄漏限度的參考值?；谖⑸锾魬?zhàn)的方法。根據(jù)試樣的幾何尺寸、材料性質(zhì)、壓力水平、溫度水平、試驗(yàn)液的物理性質(zhì)等因素，利用測試設(shè)備，對一批有微孔泄漏的試樣進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)測試，作為泄漏限度的參考值。單一的泄漏測試可能不足以保證產(chǎn)品的完整性。應(yīng)基于科學(xué)研究和風(fēng)險評估綜合考慮控制措施。試驗(yàn)方法概述完整性檢測方法可分為確定性方法和概率性方法。在可能的情況下應(yīng)優(yōu)選能檢測出產(chǎn)品最大允許泄漏限度的確定性方法，并對方法的靈敏度等進(jìn)行驗(yàn)證。如方法靈敏度無法達(dá)到產(chǎn)品最大允許泄漏限度水平或產(chǎn)品最大允許泄漏限度不明確，建議至少采用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）進(jìn)行密封性研究，對兩種方法的靈敏度進(jìn)行比較研究。非破壞性檢測方法具有操作簡便、速度快、可重復(fù)性好、適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，是目前主流的泄漏檢測方法。破壞性檢測方法具有靈敏度高、準(zhǔn)確性好、可定量等優(yōu)點(diǎn)，是目前輔助性的泄漏檢測方法。破壞性檢測方法在實(shí)際運(yùn)用過程中具有較大的局限性，本標(biāo)準(zhǔn)不進(jìn)行展開。沒有一種測試適用于所有系統(tǒng)或所有泄漏測試應(yīng)用。泄漏測試方法不僅在其應(yīng)用和檢測極限方面不同，而且在檢測范圍、精確度和特異性方面也不同。針對生物制藥一次性工藝袋，推薦使用的非破壞性檢測方法為壓力衰減法。壓力衰減法壓力衰減法是一種非破壞性的泄漏測試方法，原理是將試樣內(nèi)充滿一定壓力的氣體，然后觀察一段時間內(nèi)試樣內(nèi)的壓力變化，根據(jù)壓力的衰減程度判斷試樣是否存在泄漏。該方法具有操作簡便、速度快、可重復(fù)性好、適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，對于設(shè)備和場地的要求較低，是目前主流的一次性工藝袋的泄漏測試方法。檢測設(shè)備設(shè)備組成：壓力傳感器：合適靈敏度和分辨率的壓力傳感器，可以探測樣品內(nèi)的壓力時間控制器：按照程序設(shè)定控制某些檢測階段的時間氣源：可以使用壓縮空氣或者其他壓縮氣體如氦氣、氮?dú)獾取怏w應(yīng)滿足醫(yī)用氣體的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)進(jìn)行過濾以消除顆粒物污染的風(fēng)險。如果檢測樣品是無菌樣品，檢測用的氣體應(yīng)經(jīng)過除菌過濾?？刂葡到y(tǒng)：能夠控制測試階段中相應(yīng)的時間、壓力等參數(shù)，能夠?qū)Σ杉膲毫χ颠M(jìn)行計算并判斷結(jié)果。夾具（可選）：用以對測試樣品進(jìn)行限制，防止產(chǎn)品的過度膨脹。通常會在夾具與產(chǎn)品的接觸面設(shè)置多空孔的結(jié)構(gòu)，使得樣品內(nèi)泄漏的氣體（如有）能夠逸出。設(shè)備功能用于進(jìn)行壓力衰減法泄漏測試的儀器，應(yīng)具有準(zhǔn)確、穩(wěn)定、可靠、易于操作、易于維護(hù)等特點(diǎn)。測試設(shè)根據(jù)試備的選擇應(yīng)樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風(fēng)險評估等因素綜合考慮，選擇合適的儀器和參數(shù)，以達(dá)到預(yù)期的檢測目的和效果。一般來說，測試設(shè)備應(yīng)具備以下功能：能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行真空預(yù)處理，消除試樣內(nèi)部的空氣，提高測試的準(zhǔn)確性和靈敏度。（該功能僅在使用惰性氣體進(jìn)行檢測時需要）能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行壓力充填，使試樣內(nèi)部達(dá)到一定的壓力水平，形成壓力差，便于檢測泄漏。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行壓力保持，使試樣內(nèi)部的壓力在一定的時間內(nèi)保持穩(wěn)定，避免壓力波動，影響測試結(jié)果。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行壓力測量，實(shí)時記錄試樣內(nèi)部的壓力變化，計算壓力衰減值，判斷試樣是否存在泄漏。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行主動壓力釋放，使試樣快速恢復(fù)到測試前的狀態(tài)。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對壓力衰減值進(jìn)行分析，與預(yù)設(shè)的泄漏限度進(jìn)行比較，輸出測試結(jié)果，如合格、不合格、可疑等。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行數(shù)據(jù)存儲，將測試數(shù)據(jù)和結(jié)果保存在內(nèi)存或外部存儲設(shè)備中，便于查詢、打印、導(dǎo)出等操作。能夠?qū)υ嚇舆M(jìn)行數(shù)據(jù)傳輸，將測試數(shù)據(jù)和結(jié)果通過網(wǎng)絡(luò)或其他方式傳輸?shù)狡渌O(shè)備或系統(tǒng)中，便于監(jiān)控、管理、追溯等操作。工藝設(shè)計使用壓力衰減法對生物制藥一次性工藝袋測試通常包含三個階段：充氣階段：通過充氣管路向袋內(nèi)填充潔凈氣體至指定壓力。穩(wěn)壓階段：由于生物制藥一次性工藝袋中袋體柔性的特性，產(chǎn)品在填充一定壓力的氣體時會膨脹，此時需要對袋內(nèi)進(jìn)行補(bǔ)氣，或設(shè)定一段壓力平衡的時間，使袋內(nèi)壓力穩(wěn)定，以提升后續(xù)檢測的準(zhǔn)確度。檢測階段：在穩(wěn)壓階段后保持袋內(nèi)的壓力并持續(xù)一段時間，在此階段監(jiān)控袋內(nèi)的壓力的下降值。依據(jù)壓力的下降是否超過設(shè)定的接受標(biāo)準(zhǔn)來判斷產(chǎn)品合格或者失敗。因?yàn)閴毫艿綔囟鹊挠绊?，檢測時需要對環(huán)境溫度進(jìn)行控制。具體的檢測參數(shù)需要經(jīng)過驗(yàn)證以證明檢測結(jié)果能夠和一次性工藝袋設(shè)置的MALL相關(guān)聯(lián)。壓力衰減法的抽樣規(guī)則抽樣目的：抽樣目的是指進(jìn)行泄漏測試的原因和目標(biāo)，如質(zhì)量控制、質(zhì)量保證、質(zhì)量改進(jìn)、質(zhì)量監(jiān)督等。抽樣目的應(yīng)根據(jù)試樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風(fēng)險評估等因素綜合考慮，確定合適的抽樣水平和頻率，以達(dá)到預(yù)期的檢測目的和效果。抽樣計劃：抽樣計劃是指進(jìn)行泄漏測試的具體方案，如抽樣方法、抽樣數(shù)量、抽樣時間、抽樣地點(diǎn)等。抽樣計劃應(yīng)根據(jù)試樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風(fēng)險評估等因素綜合考慮，選擇合適的抽樣方法和參數(shù)，以達(dá)到預(yù)期的檢測目的和效果。一般來說，抽樣方法有以下兩種：全檢法：全檢法是指對所有的試樣進(jìn)行泄漏測試的方法，適用于試樣數(shù)量少、試樣價值高、試樣風(fēng)險大的情況，可以獲得最高的檢測可靠性和準(zhǔn)確性，但也有最高的檢測成本和時間。針對高風(fēng)險產(chǎn)品如制劑灌裝、原液凍存等建議采用全檢法檢測。抽樣檢驗(yàn)法：抽樣檢驗(yàn)法是指對一部分的試樣進(jìn)行泄漏測試的方法，適用于試樣數(shù)量多、試樣價值低、試樣風(fēng)險小的情況，可以降低檢測成本和時間，但也有一定的檢測誤差和風(fēng)險。判定規(guī)則抽樣標(biāo)準(zhǔn)是指進(jìn)行泄漏測試的質(zhì)量要求和判定準(zhǔn)則，如合格水平、不合格水平、接收水平、拒收水平、可疑水平等。抽樣標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)試樣的類型、特性、規(guī)格、材料、工藝、產(chǎn)品的特性、風(fēng)險評估等因素綜合考慮，確定合適的抽樣標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)，以達(dá)到預(yù)期的檢測目的和效果。一般來說，生物制藥一次性工藝袋采用零缺陷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。零缺陷標(biāo)準(zhǔn)：零缺陷標(biāo)準(zhǔn)是指對任何一個試樣都不允許有泄漏的標(biāo)準(zhǔn)，適用于試樣的質(zhì)量要求極高、試樣的風(fēng)險極大的情況，可以保證最高的檢測質(zhì)量和安全性，但也有最高的檢測成本和時間。根據(jù)一次性工藝袋設(shè)定出來的最大允許泄漏限值對檢測結(jié)果進(jìn)行判定。T/SHBX×—××××附錄A（規(guī)范性/資料性附錄）附錄標(biāo)題A.1××××××××××××××××××××。A.2×××