藥劑科晉升主任（副主任）醫(yī)師洛氏普雷沃菌的抗感染治療病例分析專題分析洛氏普雷沃菌屬于普雷沃屬，為條件致病菌，當機體處于免疫力低下時，該菌可引起鄰近器官或組織的感染，但臨床上洛氏普雷沃菌引起全身感染的病例較少見，且該菌為厭氧菌，針對洛氏普雷沃菌的治療目前尚無統(tǒng)一的標準。作為臨床藥師，筆者參與了1例洛氏普雷沃菌感染的治療，適時提出用藥建議并參與給藥方案的制訂，協(xié)助醫(yī)師提高藥物治療的安全性及有效性。1.病例介紹患者，女，42歲，主因“宮頸癌ⅡA1期術后20d，第三次化療后9d，發(fā)熱1d”于2015年3月5日入院?；颊?個月前于當地醫(yī)院診斷為“子宮頸癌（未見病理報告）”，后行2次化療，方案為“紫杉醇+卡鉑”，工程化療后于2015年2月13日在全麻下行“腹腔鏡下廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈旁淋巴結及骶前淋巴結切除+膀胱鏡下雙輸尿管逆行插管術”，術后恢復良好，并于2015年2月21日行第3次化療，化療后無特殊不適，1d前患者無明顯誘因出現發(fā)熱、寒戰(zhàn)，最高體溫39.0℃。起病以來，患者精神、食欲、胃納一般，無頭暈頭痛，無胸悶、氣促，無大便異常，體重減輕5.5kg?；颊呒韧酚邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡一年余，有“青霉素、甲硝唑”過敏史，用藥史、個人史無特殊?；颊呷朐汉笱Ｒ?guī)：白細胞（WBC)9.53×109個?L－1，中性粒細胞比例90.3%;CＲP264mg?L－1;PCT1.2ng?mL－1；生化、肝功能、肝酶組合無明顯異常。查體：體溫38.4℃，血壓88/42mmHg，心率92次?min－1。心肺聽診未聞及異常，腹平，下腹壓痛明顯，盆腔左側捫及一包塊約3×4cm，右側捫及一包塊約5×6cm。陰道排少許淡黃色分泌物。入院診斷：①發(fā)熱查因；②宮頸低分化鱗癌IIA1期術后；③第三次化療后；④系統(tǒng)性紅斑狼瘡。2.主要診療經過與藥師會診患者3月5日入院后仍發(fā)熱，結合血象、CＲP和PCT，考慮感染可能，醫(yī)師查體盆腔捫及左右兩側包塊，且患者下腹壓痛明顯，感染灶不排除泌尿系可能，醫(yī)師經驗性給予莫西沙星0.4gqdiv.drip抗感染治療，并取患者左、右手的靜脈血，做細菌學培養(yǎng)，同時完善下腹部CT檢查。3月7日患者體溫仍較高，最高可達39.4℃，考慮抗感染方案無效，且血培養(yǎng)初步報告結果為革蘭陰性桿菌，醫(yī)師加用替加環(huán)素聯合抗感染，替加環(huán)素的用法用量為首劑100mg、維持劑量50mgq12hiv.drip，患者使用后體溫和血象稍下降。3月8日下腹CT結果為盆腔雙側膿腫形成，雙側盆壁軟組織、右側腰大肌、右側腎周筋膜受累，雙側髂前動脈，髂前靜脈受包繞，少量盆、腹腔積液；脾臟腫大，脾靜脈增粗；雙側少量胸腔積液；左肺下葉散在纖維增殖灶?；颊吒腥究紤]可能與盆腔膿腫有關，予超聲引導下行穿刺抽液術，抽出膿性液體55mL送培養(yǎng)。3月11日患者體溫再次升至38.7℃，WBC11.92×109個?L－1，中性粒細胞比例83.8%;CＲP79mg?L－1;PCT1.5ng?mL－1；血培養(yǎng)出洛氏普雷沃菌，藥敏結果顯示，洛氏普雷沃菌對氨芐西林、頭孢曲松、莫西沙星、四環(huán)素、青霉素和頭孢噻肟耐藥，對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢西丁敏感，但患者對青霉素和甲硝唑過敏，臨床醫(yī)生無法確定選用何種抗菌藥物，于是請臨床藥師會診。2.1會診前的準備臨床藥師接到會診后先查閱有關洛氏普雷沃菌的國內外文獻，了解了洛氏普雷沃菌屬于厭氧菌，對甲硝唑、克林霉素和亞胺培南-西司他丁敏感性較好，于是臨床藥師攜帶所有關于洛氏普雷沃菌的資料赴病區(qū)會診。2.2患者過敏史的詢問患者的病例上記載了對青霉素和甲硝唑過敏，但具體過敏史不詳，為避免過敏藥物的再次使用，臨床藥師建議醫(yī)師一同赴床邊了解患者的院外用藥情況。臨床藥師仔細詢問患者的青霉素和甲硝唑過敏表現，患者敘述10余年前第二次注射青霉素后四肢及面部出現紅疹，1年前口服甲硝唑片出現關節(jié)疼痛。青霉素引起的皮疹較常見，發(fā)生率為1%～2%，但甲硝唑說明書未提及關節(jié)疼痛的不良反應，且僅有幾篇案例報道提到甲硝唑可引起膝關節(jié)疼痛。臨床藥師繼續(xù)追問甲硝唑服用具體時間，患者敘述1年前確診為系統(tǒng)型紅斑狼瘡，住院期間服用甲硝唑片劑出現關節(jié)疼痛，但患者停甲硝唑片劑后關節(jié)疼痛未見好轉，與臨床醫(yī)師討論后，醫(yī)師敘述系統(tǒng)性紅斑狼瘡常見的癥狀之一為關節(jié)痛，于是醫(yī)師詳細詢問了患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生、發(fā)展過程，判斷患者描述的關節(jié)疼痛不排除為該疾病所致。2.3臨床藥師的建議臨床藥師通過查閱文獻、詢問患者過敏史和考慮到我院無克林霉素靜脈制劑，后建議：①停用莫西沙星和替加環(huán)素，使用甲硝唑0.5gq8hiv.drip或亞胺培南-西司他丁0.5gq8hiv.drip，療程為3～6周，具體需根據疾病嚴重和膿液引流情況而定；②盡快安排行B超引導下盆腔膿腫穿刺置管引流術；③嚴密觀察甲硝唑或亞胺培南-西司他丁可能出現的不良反應。臨床醫(yī)師考慮到患者對青霉素過敏，而亞胺培南-西司他丁屬于碳氫酶烯類，可能存在交叉過敏，謹慎起見最終選用甲硝唑0.5gq8hiv.drip，患者并于3月12日在超聲引導下行右側腰大肌腫物穿刺置管引流術，引出膿性液體75mL，患者使用甲硝唑后無不良反應，體溫、血象和感染性指標較前下降，3月23日患者血常規(guī)WBC4.97×109個?L－1，中性粒細胞比例60%;CＲP4mg?L－1;PCT0.02ng?mL－1；患者已十多天無發(fā)熱，且無膿性液體引出，現病情穩(wěn)定，予出院口服甲硝唑。2.4用藥監(jiān)測與教育醫(yī)師選用甲硝唑0.5gq8hiv.drip抗感染治療，甲硝唑的不良反應以消化道反應為主，其次為神經系統(tǒng)和過敏反應，應注意監(jiān)測此類不良反應。根據說明書，甲硝唑可能引起白細胞降低，建議臨床醫(yī)師定期監(jiān)測血常規(guī)?；颊叱鲈簬幖紫踹蚱驇帞盗坑邢?，告知患者需繼續(xù)購買甲硝唑服足療程，不可隨意停藥。患者服用甲硝唑期間口腔可能出現金屬味，其代謝產物可使尿液呈深紅色，告知患者不必驚慌，停藥后可緩解。3.分析與討論普雷沃菌屬是從擬桿菌屬分出的新菌屬，呈革蘭陰性短球桿菌，至今已有50多個種，包括洛氏普雷沃、產黑普雷沃、中間普雷沃和雙路普雷沃等，均屬于厭氧菌。洛氏普雷沃屬于條件致病菌，常定植在人的口腔、直腸或生殖道黏膜處，當機體抵抗力下降，尤其在接受侵襲性操作后或長期處于免疫抑制狀態(tài)下，該菌的內源性感染幾率顯著增加。本例患者20d前曾行子宮切除術，并于9d前完成第三次化療，免疫抑制狀態(tài)下的機體使得該患者成為病原體的易感人群。患者CT結果提示盆腔膿腫，血培養(yǎng)出洛氏普雷沃菌。研究發(fā)現，盆腔膿腫多為混合菌感染，其中厭氧菌占2/3，但厭氧菌在培養(yǎng)中較難分離、培養(yǎng)和鑒定，且體外試驗的抗生素敏感性較難檢測，大多厭氧菌感染均依賴醫(yī)師的經驗性用藥。本例患者的血培養(yǎng)藥敏結果提示洛氏普雷沃菌對哌拉西林-他唑巴坦、頭孢西丁敏感，其他抗厭氧菌的常用抗生素敏感性未提及，患者曾有青霉素過敏史，兩種敏感抗生素均需慎用。檢索國內外文獻，僅幾例報道洛氏普雷沃菌感染的案例，選用的抗生素均不同，包括克林霉素、亞胺培南、阿莫西林克拉維酸鉀、氯霉素和頭孢呋辛。普雷沃菌屬于厭氧菌，甲硝唑常作為首選藥物。一項抗生素對厭氧菌敏感性的研究發(fā)現，普雷沃菌對甲硝唑和克林霉素表現較好的敏感性。同樣地，Bahar等報道，除甲硝唑外，亞胺培南敏感性也較強，其中克林霉素存在5.5%的耐藥率?；颊邔η嗝顾卦霈F過皮疹的過敏現象，既往研究結果提示，青霉素與碳氫酶烯類藥物的交叉過敏率達47%，但近來研究發(fā)現，交叉過敏率已降至1%。對青霉素類過敏者可能對亞胺培南交叉過敏，若患者發(fā)生的過敏反應不屬過敏性休克，而患者又有明確指征需用本品時，可在嚴密觀察下慎用。除了有效的抗生素，手術清創(chuàng)引流并沖洗膿腔同樣重要。本例患者CT結果提示盆腔膿腫，需盡快行膿腫穿刺置管引流術，并可使用抗生素洗膿腔及引流管。由于洛氏普雷沃菌感染的病例少見，參考已發(fā)表的病例報道，抗感染的療程大約在3～6周，因此，對于療程的長短則應根據疾病的嚴重情況以及膿液清除情況而定，醫(yī)師接受上述建議。4.結論此次病例分析中，臨床藥師通過詳細詢問藥品過敏史、查閱國內外文獻、確定抗菌藥物和藥學監(jiān)護等方面協(xié)助臨床醫(yī)師制訂合理化的治療方案，這些都是臨床藥師日常查房需要考慮的重點。對于現場不能解決的問題，臨床藥師回復的依據應選用具權威性的文獻和較新的醫(yī)學資訊，提供合理的治療信息。臨床藥師通過將藥學知識與每一位患者具體的情況結合起來，才可選出個體化藥物，為臨床提供參考意見，體現臨床藥師的價值。一例替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染病例分析近年來鮑曼不動桿菌分離不斷增多，已成為醫(yī)院感染的重要致病菌之一。其發(fā)生率達6.9%，病死率為20%—50%，暴發(fā)流行多發(fā)生在ICU病房中，因為重癥患者免疫力低下并且接受有創(chuàng)性治療（鼻飼、靜脈置管、留置尿管等）的機會多，其中機械通氣是引起鮑曼不動桿菌肺炎的重要因素之一；其次，重癥感染患者應用多種抗生素的機會增多，增加了抗菌藥物選擇的壓力，也增加了多藥耐藥鮑曼不動桿菌的感染機會，從而給臨床抗感染治療和控制醫(yī)院感染增加了很大困難。本文講述一例替加環(huán)素聯合頭孢哌酮舒巴坦治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的全過程。1.病情簡介與治療過程患者張某，女，78歲，以“間斷心慌、胸悶4年，再發(fā)加重伴咳嗽、咳痰、惡心、嘔吐5天”為主訴于2014年12月29日入我院心內科CCU住院治療，診斷為：1.冠心病、急性冠脈綜合癥，冠狀動脈支架植入術后，起搏器植入術后，心功能不全；2.肺部感染？3.電解質紊亂；4.高血壓病3級，很高危組。入院第3天，患者有咳嗽咳痰、咳大量黃痰，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯濕啰音，動脈血氣低氧，CO2潴留，考慮肺部感染，給予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，應用頭孢他啶2.0g，q12h、阿奇霉素0.5g，qd抗感染及解痙平喘、祛痰等治療，用藥8天，效果欠佳，患者仍訴胸悶、咳嗽，呼吸科會診后調整為阿莫西林克拉維酸鉀1.2g，q8h、左氧氟沙星氯化鈉0.6g，qd抗感染治療，用藥4天，患者咳嗽、咳痰明顯減輕，體溫36.5℃，白細胞5.2×109/L，中性率70%，治療有效。后因疑似“病毒性腦炎”轉入神經內科治療13天?；颊哂忠颉胺尾扛腥尽⑿厍环e液”于1月26日轉入呼吸內科治療。轉入查體：T：36.9℃，P：96次/分，R：23次/分，BP：95/60mmHg，神志清，精神一般，咳嗽、咳白色粘痰，痰量多，胸悶，雙肺叩診為清音，呼吸音粗，可聞及明顯干濕性啰音。全身皮膚及黏膜色澤正常，無皮疹。既往高血壓病史10年，長期服用硝苯地平緩釋片、依那普利片，血壓控制良好，血糖正常范圍。轉入診斷：“肺部感染、胸腔積液；腦梗死；冠心病、急性冠脈綜合征，冠狀動脈支架植入術后、起搏器植入術后，心功能不全；電解質紊亂；低蛋白血癥”。1月26日血常規(guī)：白細胞15.6×109/L，紅細胞4.51×1012g/L，血紅蛋白134g/L，中性率96%，電解質：鉀4.6mmol/L，鈉136mmol/L，氯90.8mmol/L，鈣2.56mmol/L，二氧化碳31.9mmol/L，給予美羅培南0.5g，q8h抗感染治療。1月29日，患者仍咳嗽、咳痰，咳大量白色黏白痰，床邊胸部X片提示兩肺紋理增粗，模糊，白細胞14.2×109/L，中性率94%，綜合病情不能排除真菌感染的可能，經驗性給予氟康唑氯化鈉（100ml：0.2g）抗真菌治療。1月31日，患者心電監(jiān)護下各項生命體征基本平穩(wěn)，但仍間斷咳嗽，咳痰，為白色黏痰，呼吸機通氣下胸悶癥狀不明顯，雙肺呼吸音粗，可聞及干濕性啰音。1月29、30、31日痰培養(yǎng)均為鮑曼不動桿菌多量生長，僅對多粘菌素敏感，為廣泛耐藥，遂停用美羅培南、氟一例替加環(huán)素治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌肺部感染的病例分析范小紅（河南省中醫(yī)院，河南鄭州）關鍵詞：替加環(huán)素；鮑曼不動桿菌；肺部感染中圖分類號：r446.5文獻標識碼：Bdoi:10.3969/j.issn.1671-3141.2016.62.160康唑，換用替加環(huán)素50mg,q12h（首劑100mg）聯合頭孢哌酮舒巴坦3.0g，q12h治療。2月2日，患者咳嗽咳痰減輕，為少量黏白痰，胸悶癥狀不明顯，白細胞7.8×109/L，中性率87%。2月8日，患者偶有咳嗽咳痰，但較前明顯減輕，胸悶癥狀不明顯，無發(fā)熱，但患者出現惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，遂給予止瀉、止吐等對癥處理，胸部X片顯示肺部感染明顯好轉，抗感染有效。2月9日，患者突發(fā)低血糖，不排除與藥物因素有關，遂停用替加環(huán)素，換用依替米星（0.2g,qd）鞏固抗感染治療。2月10日，患者胰島功能檢查未見明顯異常，痰培養(yǎng)仍為鮑曼不動桿菌，但為少量生長，但結合患者目前病情，咳嗽咳痰、白細胞、胸部X片均明顯好轉，考慮此次痰培養(yǎng)菌為條件致病菌，治療方案暫不調整，建議患者加強營養(yǎng)，提高自身免疫力，嚴格執(zhí)行手衛(wèi)生。2月12日，患者生命體征平穩(wěn)，各項體征均基本恢復正常，遂出院。2.討論與分析2.1鮑曼不動桿菌是非發(fā)酵類的革蘭陰性桿菌，廣泛存在于自然界的水和土壤中及醫(yī)院環(huán)境中及40%的健康人皮膚中。在重癥監(jiān)護病房中患者通過氣管插管使用機械通氣較多，ICU中的呼吸機、纖維支氣管鏡、導管都可成為鮑曼不動桿菌傳播的媒介。本患者住院時間長，既往有廣譜抗菌藥物應用史，住院過程中使用機械通氣，存在鮑曼不動桿菌感染的高危因素。2.2患者1月29日、30日、31日三次痰培養(yǎng)均為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌，美羅培南0.5g，q8h，療程6天，未能有效控制癥狀，咳嗽咳痰未減輕，血象仍高，考慮美羅培南對鮑曼不動桿菌的效果欠佳，經查閱文獻，中國是碳青霉烯類抗生素耐藥鮑曼不動桿菌嚴重流行的國家之一。2001年中國醫(yī)院內病原菌耐藥監(jiān)測網顯示ICU鮑曼不動桿菌對亞胺培南的敏感率在95%以上，MYSTIC監(jiān)測中這一比率2003年為92%，2004年下降為79.8%，CHINET監(jiān)測2004年至2005年的數據為65.1%，而2007年已經下降到60.6%，2009年CHINET監(jiān)測表明鮑曼不動桿菌對多數監(jiān)測藥物的耐藥率逐年升高，對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達55.2%和56.3%?；颊叽嬖邗U曼不動桿菌感染高危因素，連續(xù)三次痰培養(yǎng)均為鮑曼不動桿菌，常規(guī)抗感染療效欠佳，因此鮑曼不動桿菌感染可能性較大，抗感染效果不佳，方案及時調整為替加環(huán)素和頭孢哌酮舒巴坦鈉聯合治療。替加環(huán)素為甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，是鹽酸米諾環(huán)素的衍生物，結構獨特，其全新的甘氨酰氨增加了抗菌活性和抗菌譜，避免了常見的對四環(huán)素類耐藥機制，通過與核糖體30S亞單位結合，阻止氨?；痶RNA分子進入核糖體A位而抑制細菌蛋白質的合成。替加環(huán)素不受內酰胺酶、靶位修飾、大環(huán)內酯類抗生素外排泵或酶靶位改變等耐藥機制的影響，具有廣譜抗菌活性。本藥對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌以及厭氧菌均有效，對高度耐藥的細菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌、泛耐藥鮑曼不動桿菌均有很多的抗菌效果，美國FDA批準該藥的適應癥為復雜性腹腔感染和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性肺炎，其在我國也只批準了這幾種適應證，但臨床仍大部分用于由鮑曼不動桿菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎，可能是由于該藥上市不久，尚未建立足夠的循證醫(yī)學證據，因此當臨床遇到產耐碳青霉烯超級細菌引起的肺部感染時依然可以選擇替加環(huán)素。在2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中就推薦了以替加環(huán)素為基礎聯合含舒巴坦的復方制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類抗菌藥物、多黏菌素E、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗菌藥物進行治療。另外章白苓等對100株鮑曼不動桿菌多重耐藥性進行檢測，結果顯示鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素的敏感率為95%，因此，對于藥敏結果僅對多粘菌素E（國內很難購買到）敏感的廣泛耐藥鮑曼不動桿菌的嚴重感染，替加環(huán)素是一個較好的選擇。根據《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》2012版，對于XDRAB或PDRAB感染的治療原則常需要聯合用藥，國外文獻也報道了對鮑曼不動桿菌感染，可選用舒巴坦及含有舒巴坦的β內酰胺類復方制劑、碳青霉烯類、多黏菌素類、替加環(huán)素、四環(huán)素類及氨基糖苷類等，有時需聯合用藥。本患者抗感染治療方案在應用推薦劑量的替加環(huán)素的基礎上聯合頭孢哌酮舒巴坦3.0g,q12h治療，頭孢哌酮舒巴坦為β內酰胺酶抑制劑的復合制劑，對包括金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌等均有很好的抗菌活性，根據中國CHINET細菌耐藥監(jiān)測網的數據，2011年我國鮑曼不動桿菌耐藥最低的為頭孢哌酮舒巴坦，其耐藥率為30.7%，舒巴坦因為不可逆的結合不動桿菌PBP2，對鮑曼不動桿菌有著直接的殺傷作用。《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》2012版中也提到，對于廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌感染聯合治療推薦方案中，也首選舒巴坦及含舒巴坦的β內酰胺酶抗生素的復合制劑，常用劑量3.0g（頭孢哌酮2.0g+舒巴坦1.0g)1次/8h或1次/6h，靜脈滴注，腎功能減退患者，需調整給藥劑量。本例患者入呼吸科時有腎功能不全，頭孢哌酮舒巴坦劑量根據肌酐清除率調整為3.0g，q12h。還有研究發(fā)現，替加環(huán)素聯合舒巴坦治療泛耐藥鮑曼不動桿菌感染能減少替加環(huán)素的防突變濃度，增加兩者的協(xié)同作用。因此，替加環(huán)素可作為舒巴坦制劑治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染聯合用藥的優(yōu)化選擇之一。另外老年患者院內感染多為多種耐藥菌的混合感染，Dent等也報道，鮑曼不動桿菌混合感染發(fā)生率高達57%，常與葡萄球菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌科細菌等混合感染。雖然替加環(huán)素具有廣譜抗菌活性，但對銅綠假單胞菌無效，因此對于嚴重感染的患者，抗菌藥物的選用要盡可能的覆蓋可能出現的病原菌，