抗癲癇發(fā)作藥物聯(lián)合使用中國專家共識演講人2024-04-08ASMs的療效與現(xiàn)狀01何時(shí)啟動ASMs聯(lián)合治療02ASMs聯(lián)合治療注意事項(xiàng)04總結(jié)05ASMs聯(lián)合治療方案選擇03目錄癲癇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性疾病之一，抗癲癇發(fā)作藥物（antiseizuremedications，ASMs）是癲癇最重要和最基本的治療手段，也是癲癇的治療首選。從20世紀(jì)80年代開始，癲癇的藥物治療原則一直強(qiáng)調(diào)首選單藥治療，并認(rèn)為規(guī)范且足療程地使用2種或2種以上的單藥治療失敗后再考慮藥物聯(lián)合應(yīng)用，或僅在單藥治療未達(dá)到無發(fā)作效果時(shí)才推薦聯(lián)合用藥［12］。近年來，新型ASMs不斷問世，部分傳統(tǒng)ASMs陸續(xù)有新的適應(yīng)證被批準(zhǔn)，但臨床上仍有50%的癲癇患者初始單藥治療無法達(dá)到無發(fā)作，需要選用另一種ASM繼續(xù)嘗試單藥治療或聯(lián)合其他ASMs添加用藥。目前，越來越多的證據(jù)表明對于癲癇患者，在第一種ASM治療失敗后，即可考慮“合理的多藥聯(lián)合治療”［23］。我國目前有超過20種ASMs可供臨床選擇，對于癲癇患者何時(shí)啟動ASMs聯(lián)合治療、如何選擇合適的聯(lián)合用藥方案、多藥治療的注意事項(xiàng)等一系列問題常給臨床醫(yī)生的決策帶來困擾。為此，中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦電圖與癲癇學(xué)組組織相關(guān)專家，在2011版中華神經(jīng)科雜志發(fā)表的《抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識》［4］基礎(chǔ)上，參考國際抗癲癇聯(lián)盟（InternationalLeagueAgainstEpilepsy，ILAE）、美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會/美國癲癇學(xué)會（AmericanAcademyofNeurology/AmericanEpilepsySociety，AAN/AES）、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NationalInstituteforHealthandCareExcellence，NICE）以及中國抗癲癇協(xié)會發(fā)布的最新癲癇臨床診療指南及專家共識，結(jié)合當(dāng)前國內(nèi)醫(yī)療發(fā)展實(shí)際情況，討論并撰寫了《抗癲癇發(fā)作藥物聯(lián)合使用中國專家共識》，旨在為我國ASMs的聯(lián)合應(yīng)用提供更加實(shí)用、規(guī)范的治療方案和用藥指導(dǎo)。01ASMs的療效與現(xiàn)狀A(yù)SMs的療效與現(xiàn)狀在新診斷為癲癇的患者中，初始單藥治療可以使大約50%的患者達(dá)到臨床無發(fā)作。單藥治療時(shí)，由于其藥代動力學(xué)單一，藥物間相互作用少，不良反應(yīng)少，服用方便，價(jià)格相對較低，依從性好，被多個(gè)國際、國內(nèi)癲癇臨床診療指南推薦，是癲癇藥物治療的首選模式［13，5］。但在初始單藥治療失敗后，是選擇更換另一種單藥還是聯(lián)合其他ASMs多藥治療，目前尚無判定依據(jù)。有研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥與更換另一種藥物單用，其癇性發(fā)作緩解率無顯著差異［3，6］。在很長一段時(shí)間內(nèi)，由于缺乏循證醫(yī)學(xué)的支持證據(jù)，考慮到藥物間相互作用、藥物不良反應(yīng)疊加和治療費(fèi)用等因素，多數(shù)癲癇?？漆t(yī)生傾向于在癲癇首次單藥治療失敗后，優(yōu)先更換第2種或第3種ASM繼續(xù)單藥治療，無效后再考慮聯(lián)合用藥。隨著新型ASMs藥物的出現(xiàn)，其作為添加治療經(jīng)過嚴(yán)格的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)被證明安全有效；ASMs的療效與現(xiàn)狀新的ASMs具有更好的藥理學(xué)特性，如線性藥代動力學(xué)、藥物間相互作用更小、作用機(jī)制多樣化以及更好的耐受性，極大地促進(jìn)了癲癇藥物聯(lián)合治療的進(jìn)展。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究對首次單藥治療失敗（即藥物劑量>50%推薦日劑量，隨訪3個(gè)月，仍未達(dá)到癲癇緩解）的患者，根據(jù)不同治療策略分組為原單藥治療增加劑量組、多藥聯(lián)合治療組、更換單藥治療組，結(jié)果提示，多藥聯(lián)合治療組無癲癇發(fā)作率顯著高于增加劑量組及更換單藥治療組，增加劑量組與更換單藥治療組間療效無顯著差異，提示第一種ASM治療失敗后，即可以考慮“合理的多藥聯(lián)合治療”［7］。ASMs的療效與現(xiàn)狀首次單藥治療失敗后，聯(lián)合藥物治療可以進(jìn)一步使20.4%的癲癇患者臨床發(fā)作得到緩解，其中81.3%的癲癇患者為2種ASMs聯(lián)用，17.5%為3種ASMs聯(lián)用，4種及以上多藥聯(lián)用僅占1.2%［89］。雖然，近年來新型ASMs層出不窮，但局灶性和全面性癲癇無發(fā)作率并未顯著得到改善。經(jīng)單藥序貫或多藥聯(lián)合治療后，仍有30%的癲癇患者發(fā)作無法得到有效控制，并且隨著ASMs添加數(shù)目的增多，患者的發(fā)作控制增益顯著減少。有學(xué)者通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，更換第3種ASM單藥治療后，患者的發(fā)作緩解率僅增加1%，提示首次單藥治療失敗后，可早期嘗試不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用，并盡量避免4種及其以上的藥物聯(lián)合［810］。ASMs的療效與現(xiàn)狀A(yù)SMs種類繁多，多藥聯(lián)合作用機(jī)制復(fù)雜，對癲癇?？漆t(yī)生也提出了更高的專業(yè)要求。給予患者至少2種適當(dāng)且耐受的一線ASMs（單藥或聯(lián)合），足量（藥物劑量>50%推薦日劑量）、足療程治療后，仍不能達(dá)到癲癇緩解，即患者無癲癇發(fā)作的持續(xù)時(shí)間未達(dá)到治療前最長發(fā)作時(shí)間間隔的3倍或者1年（兩者取其長），則考慮患者為耐藥性癲癇，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至有更多診療經(jīng)驗(yàn)的正規(guī)三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或兒科的癲癇專科門診或病房進(jìn)行重新評估，評估內(nèi)容包括：癲癇診斷、癲癇發(fā)作類型、癲癇綜合征診斷、共患病、病因?qū)W分析、藥物選擇、服藥是否規(guī)律、藥物劑量等［11］。圖1總結(jié)了新診斷癲癇患者ASMs的選擇基本流程。ASMs的療效與現(xiàn)狀推薦意見：（1）新診斷癲癇患者首選單藥治療。（2）50%的癲癇患者首次單藥治療依然無法控制發(fā)作，推薦另一種ASM單藥治療或聯(lián)合用藥。（3）第1種ASM治療失敗后，即可考慮“合理的多藥聯(lián)合治療”。（4）如果使用至少2種單藥或聯(lián)合適當(dāng)?shù)腁SMs足量、足療程治療，癲癇發(fā)作仍未得到良好控制，考慮為耐藥性癲癇，應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至有更多診治經(jīng)驗(yàn)的正規(guī)三甲醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科或兒科的癲癇?？七M(jìn)行重新評估。02何時(shí)啟動ASMs聯(lián)合治療第1種ASM治療失敗后，如何調(diào)整治療方案當(dāng)?shù)?種ASM治療失敗后，應(yīng)分析其原因，是否啟用聯(lián)合藥物治療應(yīng)視患者具體情況而定，以下情況可考慮首選另一種ASM繼續(xù)單藥治療：（1）第1種ASM治療無效；（2）正在使用的藥物具有特殊毒性或在低劑量時(shí)患者耐受性差；（3）單藥治療患者依從性更好；（4）存在其他疾病，患者已服用多種藥物且藥物間相互作用復(fù)雜；（5）妊娠或計(jì)劃妊娠女性患者；（6）不能承擔(dān)多藥聯(lián)合治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？煽紤]聯(lián)合藥物治療的情況，包括但不限于：（1）第1種ASM部分有效；如果患者對使用的第1種或第2種藥物耐受性良好，有一定效果但未達(dá)到最佳療效時(shí)可以考慮聯(lián)合用藥。（2）連續(xù)2個(gè)單藥控制不佳可以考慮聯(lián)合用藥。（3）癇性發(fā)作頻繁可能造成無法承受的嚴(yán)重后果，為規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮優(yōu)選聯(lián)合用藥。（4）首選藥物療效肯定但患者耐受性差，其他單藥替換治療療效不佳的患者可優(yōu)先考慮聯(lián)合用藥［13］。早期識別難治性癲癇綜合征及藥物難治性癲癇對具存在潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)、易發(fā)展為藥物難治性癲癇的患者，一經(jīng)確診即可開始ASMs聯(lián)合治療，即初始治療即為聯(lián)合藥物治療，但病例多來源于專家評議或系列病例報(bào)告，隨訪率低，證據(jù)級別較低。易發(fā)展為難治性癲癇的癲癇綜合征有：嬰兒早期發(fā)育性癲癇性腦?。ù筇镌C合征和早期新生兒及嬰兒肌陣攣腦?。雰喊d癇性痙攣綜合征（West綜合征和不符合West綜合征的嬰兒痙攣癥）、LennoxGastaut綜合征、Rasmussen綜合征等。藥物難治性癲癇的患病率約為30%，兒童的平均患病率為15%。盡管近20年來，新型ASMs不斷推出，但新診斷的藥物難治性癲癇患者的比例并未顯著減少［1214］。多因素分析結(jié)果顯示，新診斷癲癇患者預(yù)測成為難治性癲癇的高危風(fēng)險(xiǎn)因素有：癲癇家族史、熱性驚厥、腦部外傷、共病精神疾病、吸食毒品、癇性發(fā)作頻繁、癥狀性癲癇、早期識別難治性癲癇綜合征及藥物難治性癲癇影像學(xué)異常、智力殘疾、癲癇持續(xù)狀態(tài)等，提示患者可能需要聯(lián)合用藥控制發(fā)作［1517］。在特發(fā)性全面性癲癇的不良預(yù)后因素分析中，發(fā)現(xiàn)對丙戊酸鈉耐藥可能是影響藥物治療預(yù)后的重要預(yù)測因素［18］。推薦意見：（1）當(dāng)?shù)?種ASM治療失敗后，如果第1種ASM部分有效且耐受性好，或更換第2種單藥仍然控制不佳，發(fā)作頻繁后果嚴(yán)重，可以考慮ASMs聯(lián)合治療；（2）早期識別難治性癲癇綜合征、藥物難治性癲癇，對具有潛在耐藥風(fēng)險(xiǎn)、易發(fā)展為藥物難治的癲癇患者，可早期嘗試ASMs聯(lián)合治療。03ASMs聯(lián)合治療方案選擇ASMs聯(lián)合應(yīng)用原則ASMs聯(lián)合應(yīng)用并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，但需依據(jù)國內(nèi)外癲癇藥物治療指南及專家共識遵循基本原則。添加治療的ASMs應(yīng)對目前的癲癇發(fā)作類型有效，不加重發(fā)作的同時(shí)具有良好的安全性和耐受性，選用添加藥物時(shí)還需綜合考慮患者的共患病、年齡、性別、經(jīng)濟(jì)因素等。2023年的修訂版《臨床診療指南：癲癇病分冊》提出ASMs聯(lián)合治療的4項(xiàng)原則：（1）聯(lián)用的ASMs作用機(jī)制不同；（2）藥效動力學(xué)顯示藥物具有療效協(xié)同增強(qiáng)作用；（3）藥代動力學(xué)顯示藥物之間無相互作用或至少無不良協(xié)同作用；（4）不良反應(yīng)無協(xié)同或疊加［1］。如果聯(lián)合治療未使患者獲益，建議選用其他單藥治療或者更換藥物聯(lián)合使用方案，以取得療效和不良反應(yīng)耐受的最佳平衡［1，3，1920］。無論單藥或多藥聯(lián)合治療，癲癇藥物治療的最終目的是降低癲癇的發(fā)作頻率和減少藥物的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。ASMs聯(lián)合應(yīng)用原則更換藥物或添加第2種藥物聯(lián)合治療，應(yīng)考慮選擇作用機(jī)制不同的藥物。當(dāng)患者已經(jīng)使用2種或以上的ASMs治療無效時(shí)，建議更換聯(lián)合用藥方案或再添加另一種藥物治療，并盡可能選用與之前所用藥物機(jī)制互補(bǔ)的ASMs；如果患者已經(jīng)使用3種或以上的ASMs治療無效時(shí)，推薦暫不添加其他藥物，建議對已有的用藥方案進(jìn)行調(diào)整：把聯(lián)用的ASMs按用藥先后順序排序，根據(jù)療效減藥；多藥治療無效的患者幾乎都是難治性癲癇，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，需要添加另一種ASM時(shí)，更應(yīng)注意藥物作用機(jī)制的互補(bǔ)［8，21］。使用鈉離子通道阻斷劑和其他廣譜ASMs聯(lián)合，無癲癇發(fā)作率可能更高［5］。除作用機(jī)制外，藥物的不良反應(yīng)也是癲癇患者選藥的關(guān)鍵因素［22］。癲癇藥物治療的主要目標(biāo)不僅是希望實(shí)現(xiàn)患者癲癇無發(fā)作，還希望盡可能減少藥物的不良反應(yīng)，增加患者的藥物耐受性。因此，選擇ASMs時(shí)應(yīng)綜合考慮藥物療效及可能的藥物不良反應(yīng)。WHO推薦優(yōu)先選用藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)小的ASMs［23］。ASMs聯(lián)合應(yīng)用常見方案依據(jù)藥物作用機(jī)制的不同對常用ASMs進(jìn)行分類（表1）。包括：鈉離子通道阻滯劑（SC）、選擇性增強(qiáng)電壓門控鈉通道的慢失活（VGSC）、γ氨基丁酸類似物（G）、突觸囊泡蛋白A結(jié)合劑（SV2）、高選擇性非競爭性α氨基3羥基5甲基4異唑丙酸亞型谷氨酸受體拮抗劑、其他或多種作用機(jī)制共存（M）。ASMs聯(lián)合應(yīng)用常見方案一項(xiàng)關(guān)于局灶性癲癇聯(lián)合用藥情況的調(diào)查分析結(jié)果顯示，在入選的8615例癲癇患者中，26.3%采用SC+SV2方案治療，21.5%為SC+M聯(lián)合使用，19.0%為G+SC聯(lián)合用藥，13.9%為SC+SC兩類藥物聯(lián)合，8.6%為G+M，7.5%為G+SV2，3.3%為G+G聯(lián)合應(yīng)用［19］。分析結(jié)果顯示，將拉考沙胺與傳統(tǒng)鈉通道阻滯劑（包括卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪、苯妥英鈉）或非鈉通道阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，均可顯著降低癲癇的發(fā)作頻率；但將拉考沙胺與傳統(tǒng)鈉通道阻滯劑聯(lián)用時(shí)，則可能導(dǎo)致更多的不良反應(yīng)，需密切監(jiān)測。該研究還發(fā)現(xiàn)，具有相同或類似作用機(jī)制的ASMs聯(lián)用時(shí)，可能會導(dǎo)致更高的停藥率和住院、急診風(fēng)險(xiǎn)［24］。ASMs聯(lián)合應(yīng)用常見方案2011年中國《抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識》［4］及《臨床診療指南：癲癇病分冊（2023修訂版）》［1］對于ASMs的聯(lián)合用藥進(jìn)行配伍推薦，依據(jù)臨床研究證據(jù)級別確定等級，當(dāng)證據(jù)級別為A/B時(shí)加入“首選藥物”；當(dāng)證據(jù)級別為C時(shí)加入“單藥替代或添加藥物”；當(dāng)證據(jù)級別為D時(shí)加入“可考慮添加藥物”。依據(jù)癲癇發(fā)作的類型，臨床醫(yī)生可以選擇不同的聯(lián)合治療方案：（1）在全面性癲癇的藥物治療中，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選，如果丙戊酸不適用，則推薦拉莫三嗪或左乙拉西坦，也可考慮托吡酯、吡侖帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺作為添加治療。注意拉莫三嗪可能會加重肌陣攣發(fā)作。（2）在局灶性癲癇的藥物治療中，首選藥物有卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、吡侖帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加藥物有托吡酯、氯巴占、加巴噴丁、唑尼沙胺；可考慮添加藥物有苯巴比妥、苯妥英鈉（表2）［1，4］。如果首選藥物無效，可選擇另一種ASM單藥治療；如果連續(xù)2種ASMs單藥治療無效，則可考慮藥物聯(lián)合治療。ASMs聯(lián)合應(yīng)用常見方案表3為依據(jù)癲癇綜合征類型推薦的ASMs初始單藥治療和添加治療的建議。學(xué)齡期兒童應(yīng)注意認(rèn)知損害以及精神行為改變。孕婦/育齡婦女應(yīng)慎用丙戊酸。老年患者應(yīng)盡量選擇非肝酶誘導(dǎo)或抑制的ASMs，以減少藥物間的相互影響。長期服藥需注意監(jiān)測藥物的不良反應(yīng)及血藥濃度。ASMs聯(lián)合應(yīng)用常見方案在我國尚未上市的ASMs新藥中，隨機(jī)對照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，布瓦西坦在局灶性癲癇添加治療中有效，其不良反應(yīng)明顯低于左乙拉西坦；大麻二酚除了治療Dravet綜合征和LennoxGastaut綜合征，對其他難治性癲癇綜合征患者也可能獲益；芬氟拉明對Dravet綜合征治療有效；氨基甲酸酯在添加治療局灶性癲癇后，患者的無發(fā)作率顯著提高。這些新藥豐富了ASMs的選擇。ASMs聯(lián)合應(yīng)用常見方案ASMs聯(lián)合應(yīng)用臨床薈萃分析結(jié)果列舉了在常用的兩聯(lián)ASMs方案中，排除含有酶誘導(dǎo)藥物的組合后，目前在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出具有協(xié)同作用的推薦組合方案（表4）［2526］，其中丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪的推薦證據(jù)等級最高。ASMs聯(lián)合應(yīng)用常見方案推薦意見：（1）ASMs聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)盡量遵循：優(yōu)選作用機(jī)制不同、可能具有療效協(xié)同增強(qiáng)、藥物間不良相互作用少、不良反應(yīng)無協(xié)同增強(qiáng)或者疊加的藥物聯(lián)合。（2）在全面性癲癇藥物治療中，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選；添加藥物有：拉莫三嗪、左乙拉西坦；可考慮添加藥物有：托吡酯、吡侖帕奈或拉考沙胺、唑尼沙胺。（3）局灶性癲癇的藥物治療中，首選藥物有卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、左乙拉西坦、吡侖帕奈、拉考沙胺、丙戊酸；添加藥物有：托吡酯、氯巴占、加巴噴丁、唑尼沙胺；可考慮添加藥物有苯巴比妥、苯妥英鈉。04ASMs聯(lián)合治療注意事項(xiàng)聯(lián)合使用ASMs時(shí)應(yīng)特別關(guān)注用藥相關(guān)不良反應(yīng)ASMs常見的不良反應(yīng)包括：（1）皮疹：苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪可引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。丙戊酸鹽+拉莫三嗪聯(lián)用可能導(dǎo)致皮疹風(fēng)險(xiǎn)增加，建議小劑量遞增，必要時(shí)監(jiān)測血藥濃度。（2）肝損害：丙戊酸鹽、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、唑尼沙胺可引起肝功能損害［27］。丙戊酸鹽導(dǎo)致肝損風(fēng)險(xiǎn)高，與丙戊酸鹽聯(lián)用可能增加肝損害的ASMs包括：卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、唑尼沙胺。有研究結(jié)果顯示兒童在丙戊酸鹽與卡馬西平聯(lián)用時(shí)可能降低丙戊酸鹽的血藥濃度，并增加肝損害的風(fēng)險(xiǎn)，需監(jiān)測肝酶活性［28］。對于癲癇合并肝病患者，可選擇療效確切、經(jīng)肝臟代謝少或者不經(jīng)肝臟代謝、血漿蛋白結(jié)合率低的ASMs。（3）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：包括嗜睡、頭暈、頭痛、共濟(jì)失調(diào)等。聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)多見于聯(lián)用作用機(jī)制相同/類似的ASMs，其不良反應(yīng)容易疊加［2123］，有相似不良反應(yīng)的ASMs應(yīng)盡量避免聯(lián)合使用［18］。常用ASMs的不良反應(yīng)見表5［1］。聯(lián)合使用ASMs時(shí)應(yīng)特別關(guān)注用藥相關(guān)不良反應(yīng)隨著不良反應(yīng)更小的新型ASMs的不斷研發(fā)上市，藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生率更取決于癲癇患者的個(gè)體易感性、選用的ASMs類型及癲癇?？漆t(yī)師的診療水平，而不是簡單的由單藥或聯(lián)合用藥決定。與癲癇共病相關(guān)的ASMs聯(lián)用推薦方案和建議避免合用的情況詳見表6［26］。聯(lián)合使用ASMs時(shí)應(yīng)特別關(guān)注用藥相關(guān)不良反應(yīng)ASMs聯(lián)合治療，應(yīng)注意藥物代謝動力學(xué)的相互作用ASMs的代謝動力學(xué)相互作用常與對肝酶的誘導(dǎo)或抑制有關(guān)。具有較強(qiáng)肝酶誘導(dǎo)的ASMs包括卡馬西平、苯巴比妥、撲米酮、苯妥英。這些藥物能誘導(dǎo)多種P450酶，加強(qiáng)經(jīng)酶代謝藥物的清除