早發(fā)性卵巢功能不全的臨床診療——中國專家共識1相關(guān)概念2病因3臨床表現(xiàn)及診斷4管理1天-8周早發(fā)性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)）、促性腺激素水平升高（FSH>25U/L）、雌激素水平波動性下降，POI的發(fā)病率為1%~4%，全球性POI發(fā)病率的分析顯示為3.7%根據(jù)是否曾經(jīng)出現(xiàn)自發(fā)月經(jīng)，分為原發(fā)性POI和繼發(fā)性POI中華婦產(chǎn)科雜志,2023,58(10):721-728.DOI:10.3760/112141-20230316-00122POI1234證據(jù)等級Ⅰ級證據(jù)：Ⅰa：同質(zhì)性隨機(jī)對照研究（RCT）的系統(tǒng)評價Ⅰb：可信區(qū)間小的RCTⅠc：全或無效應(yīng)Ⅱ級證據(jù)：Ⅱa：同質(zhì)性隊(duì)列研究的系統(tǒng)評價Ⅱb：單項(xiàng)的隊(duì)列研究

Ⅱc：“結(jié)局性”研究Ⅲ級證據(jù)：Ⅲa：同質(zhì)性病例-對照研究的系統(tǒng)評價Ⅲb：單個病例-對照研究Ⅳ級證據(jù)：病例系列報告、低質(zhì)量隊(duì)列研究及病例-對照研究Ⅴ級證據(jù)：專家意見5*本共識中未標(biāo)明證據(jù)等級者即為Ⅲ級及以下級別證據(jù)按照牛津大學(xué)證據(jù)分級與推薦意見強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn)1相關(guān)概念2病因3臨床表現(xiàn)及診斷4管理1天-8周卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）：女性40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、FSH升高（>40U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的圍絕經(jīng)期癥狀，是POI的終末階段卵巢儲備功能減退（diminishedovarianreserve，DOR）：指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，同時伴有AMH水平降低、AFC減少、FSH水平升高。患者生育力降低，但不強(qiáng)調(diào)年齡、病因和月經(jīng)狀態(tài)POI

相關(guān)概念1相關(guān)概念2病因3臨床表現(xiàn)及診斷4管理1天-8周POI的常見病因包括遺傳因素醫(yī)源性因素免疫因素環(huán)境因素半數(shù)以上的POI患者病因不明確，稱為特發(fā)性POIPOIPOI的常見病因1天-8周POI的常見病因——遺傳因素X染色體異常：高達(dá)94%如小瞼裂綜合征腦白質(zhì)發(fā)育不良共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥候選致病基因包括FOXL2、EIF2B和ATM等綜合征型POI的相關(guān)致病基因約2%的POI患者與常染色體重排相關(guān)生殖內(nèi)分泌相關(guān)基因（FSHR、CYP17、ESR1）卵泡發(fā)生相關(guān)基因（NOBOX、FIGLA、GDF9）減數(shù)分裂和DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因（MCM8等）常染色體異常及相關(guān)致病基因遺傳因素占POI病因的20%~25%中國POI患者致病基因的突變頻率一般<2%，臨床診斷的價值有限1相關(guān)概念2病因3臨床表現(xiàn)及診斷4管理1天-8周POI的常見病因包括遺傳因素醫(yī)源性因素免疫因素環(huán)境因素半數(shù)以上的POI患者病因不明確，稱為特發(fā)性POIPOIPOI的常見病因1天-8周POI的常見病因——醫(yī)源性因素010203化療藥物可誘導(dǎo)卵母細(xì)胞凋亡或破壞顆粒細(xì)胞功能，其對卵巢功能的損害與藥物種類、劑量及年齡有關(guān)化療手術(shù)引起卵巢組織缺損或局部炎癥、影響卵巢血液供應(yīng)而導(dǎo)致POI手術(shù)放療對卵巢功能的損害程度取決于劑量、照射部位及年齡。年齡越大放療的耐受性越差，越易發(fā)生POI放療POI的常見病因——其他因素不良生活方式（包括不良嗜好）可能影響卵巢功能不良生活方式環(huán)境因素自身免疫性甲狀腺疾病、Addison病與POI的關(guān)系密切免疫因素感染因素已明確的感染因素導(dǎo)致的POI較少，如：腮腺炎并發(fā)的卵巢炎占POI的2%~8%。其他與POI相關(guān)的感染有結(jié)核菌、志賀菌、水痘病毒、巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒等，但關(guān)聯(lián)程度尚未得到證實(shí)1相關(guān)概念2病因3臨床表現(xiàn)及診斷4管理POI臨床表現(xiàn)及診斷01020304癥狀+體征輔助檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷POI的臨床表現(xiàn)——癥狀+體征原發(fā)性POI患者可存在性器官和第二性征發(fā)育不良、體態(tài)和身高發(fā)育異常繼發(fā)性POI患者可有乳房萎縮、陰毛腋毛脫落、外陰陰道萎縮表現(xiàn)體征心血管系統(tǒng)發(fā)育缺陷、智力障礙、性征發(fā)育異常、腎上腺和甲狀腺功能低減、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等其他伴隨癥狀潮熱出汗、生殖道干澀灼熱感、性欲減退、骨質(zhì)疏松、骨痛、骨折、情緒和認(rèn)知功能改變、心血管癥狀和心律紊亂等（證據(jù)等級Ⅱa）雌激素水平降低生育力顯著下降；在初期，仍然有5%~10%的妊娠機(jī)會生育力低減或不孕原發(fā)性POI表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)繼發(fā)性POI先后出現(xiàn)月經(jīng)周期不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等月經(jīng)改變POI——輔助檢查至少2次血清基礎(chǔ)FSH>25U/L（2次檢測間隔4周）；血清E2水平早期升高[>183pmol/L(即50pg/ml)]，繼而降低基礎(chǔ)內(nèi)分泌雙側(cè)卵巢體積較正常小；雙側(cè)卵巢AFC之和<5個經(jīng)陰道超聲檢查血清AMH≤7.85pmol/L(即1.1ng/ml)青春期前或青春期AMH水平低于同齡女性2倍標(biāo)準(zhǔn)差，POI的風(fēng)險增加血清AMH包括染色體核型分析、甲狀腺功能、腎上腺抗體等遺傳、免疫相關(guān)的檢查POI的診斷標(biāo)準(zhǔn)010203月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)至少4個月以上年齡<40歲亞臨床期POI：FSH水平在15~25U/L，此屬高危人群至少2次血清基礎(chǔ)FSH>25U/L（間隔>4周）結(jié)合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關(guān)檢查的結(jié)果進(jìn)行遺傳性、免疫性、醫(yī)源性、特發(fā)性等病因?qū)W診斷POI的鑒別診斷閉經(jīng)女性（年齡<40歲）內(nèi)源性促性腺激素水平升高（主要是FSH）卵巢內(nèi)有卵泡存在AMH接近同齡女性的平均水平對外源性促性腺激素呈低反應(yīng)或無反應(yīng)卵巢抵抗綜合征（ROS）妊娠生殖道發(fā)育異常完全性雄激素不敏感綜合征Asherman綜合征PCOS甲狀腺疾病空蝶鞍綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤功能性下丘腦性閉經(jīng)1相關(guān)概念2病因3臨床表現(xiàn)及診斷4管理1天-8周POIPOI的管理POI的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前尚無有效的方法恢復(fù)卵巢功能

（證據(jù)等級Ⅱa）1心理及生活方式2遺傳咨詢3治療4生育1天-8周POI管理對有POI或者早絕經(jīng)家族史的女性，可借助基因檢測技術(shù)篩查致病基因家系中攜帶遺傳變異的年輕女性建議盡早生育，或在政策和相關(guān)措施允許的情況下進(jìn)行生育力保存遺傳咨詢緩解心理壓力，仍有偶然自發(fā)排卵的情況健康飲食、規(guī)律運(yùn)動、戒煙，避免生殖毒性物質(zhì)適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑及維生素D，尤其是已出現(xiàn)骨密度降低者（證據(jù)等級Ⅰb）心理及生活方式干預(yù)1天-8周若無禁忌證，POI患者均應(yīng)給予HRT對有避孕需求者可以考慮HRT輔助其他避孕措施，或COC有生育要求者則應(yīng)用天然雌激素和孕激素補(bǔ)充治療與COC相比，HRT對骨骼及代謝有利的證據(jù)更充分POI的治療——激素補(bǔ)充治療1心理及生活方式2遺傳咨詢3治療4生育POI管理1天-8周原發(fā)性POI從青春期開始至成年期間必須進(jìn)行持續(xù)治療，建議從12~13歲開始，小劑量開始，起始劑量可為成人劑量的1/8～1/4，必要時可聯(lián)合使用生長激素（證據(jù)等級Ⅰb）據(jù)骨齡和身高的變化，在2~4年內(nèi)逐漸增加雌激素劑量有子宮的POI患者轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)劑量雌孕激素序貫治療治療期間應(yīng)監(jiān)測骨齡和身高的變化，對于骨骺一直未閉合的患者，在達(dá)到理想身高后，應(yīng)增加雌激素劑量，促進(jìn)骨骺愈合而使身高增長停止POI的治療——激素補(bǔ)充治療1心理及生活方式2遺傳咨詢3治療4生育POI管理1天-8周繼發(fā)性POI①時機(jī)：在無禁忌證、評估慎用情況的基礎(chǔ)上，盡早開始HRT②持續(xù)性：鼓勵持續(xù)治療至平均的自然絕經(jīng)年齡③劑量：使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，根據(jù)需求適當(dāng)調(diào)整國外推薦的標(biāo)準(zhǔn)雌激素劑量是口服17β-雌二醇2mg/d、或經(jīng)皮雌二醇75~100μg/d、或口服炔雌醇10μg/d國內(nèi)常用的雌激素劑量是口服雌二醇2mg/d、結(jié)合雌激素0.625mg/d或經(jīng)皮雌二醇50μg/dPOI的治療——激素補(bǔ)充治療1心理及生活方式2遺傳咨詢3治療4生育POI管理1天-8周繼發(fā)性POI④方案：有子宮的POI患者推薦雌孕激素序貫療法，配伍孕激素的劑量建議：每周期口服地屈孕酮10mg/d，服用12～14d，微?；烊稽S體酮200mg/d（口服或陰道置藥），12～14d無子宮或已切除子宮者可單用雌激素⑤藥物：天然或接近天然的雌激素（17-β雌二醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素等）孕激素（微?；S體酮膠丸或膠囊、地屈孕酮），地屈孕酮相對于其他合成孕激素，不增加乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險（證據(jù)等級Ⅱb）⑥隨訪：每年定期隨訪，必要時調(diào)整用藥方案、藥物種類、劑量、劑型POI的治療——激素補(bǔ)充治療1心理及生活方式2遺傳咨詢3治療4生育POI管理1天-8周POI的治療——非激素治療1心理及生活方式2遺傳咨詢3治療4生育POI管理1324黑升麻異丙醇萃取物升麻乙醇萃取物植物類藥物作用較弱，長期服用可能降低心血管疾病風(fēng)險、改善血脂水平、改進(jìn)認(rèn)知能力植物雌激素中成藥、針灸、耳穴貼壓、按摩、理療等中醫(yī)藥卵泡體外激活，有臨床妊娠的報道，但激活效率低，難以普及免疫、干細(xì)胞、基因編輯等前沿治療方法尚處于研究階段新治療方法臨床證據(jù)非常有限，僅作為輔助治療或暫時性的替代治療1天-8周目前尚無最佳的用藥方案增加Gn劑量、拮抗劑方案、GnRH-a短方案、微刺激及自然周期方案雖一定程度上可改善ART治療的結(jié)局，但均不能證實(shí)確切有效多種預(yù)處理方案及輔助抗氧化制劑的療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)亞臨床期POI患者接受ART治療時，卵巢低反應(yīng)的發(fā)生率、周期取消率增高，妊娠率降低贈卵IVF-ET是POI患者解決生育問題的可選途徑，妊娠率可達(dá)40%～50%POI的生育相關(guān)管理——輔助生殖技術(shù)1心理及生活方式2遺傳咨詢3治療4生育POI管理1天-8周適應(yīng)證（1）腫瘤患者：多學(xué)科專家合作，充分評估，制定個體化方案，充分知情（2）Turner綜合征：部分患者卵巢可見少量卵泡，但胎兒合并心血管畸形比例高，同時卵母細(xì)胞質(zhì)量差、染色體異常等（3）其他：卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)、藥物治療等引起的POIPOI的生育相關(guān)管理——生育力保存1心理及生活方式2遺傳咨詢3治療4生育POI管理1天-8周生育力保存的方法：（1）胚胎冷凍：是已婚女性生育力保存的主要