遺傳性疾病

GeneticDisease張?jiān)氯A北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科■CM礙計(jì):已確定的單基因W-4174#（截至2014年8月20日http://orriimorg/statistics/entries■常染色體:3855■X-連鎖:287■丫?連鎖:4■■線粒體DNA:28■所有妊娠中大約2?3濃遺傳病，可導(dǎo)致以后的殘疾、智力低下和早期死亡、■新生兒岀生缺陷約占活產(chǎn)嬰兒的1.3%,其中70%80炳遺傳因素所致1英國一項(xiàng)調(diào)查顯7F:人口遺傳病患病率79%o遺傳病的定義■遺傳病:Geneticdisease,由遺傳物質(zhì)異常改變所致的疾病■遺傳病:Inheriteddisease,遺傳自上一代的遺傳物質(zhì)異常所致疾病■Geneticdisease黃Inheriteddisease遺傳的分子基礎(chǔ)染色體(46,XY/46,XX)chromosomeIDNA雙螺旋結(jié)構(gòu)人類基因組humangenome30億個(gè)堿基對,組成約3萬個(gè)結(jié)構(gòu)基因線粒體(mitochondrialDNA,mtDNA)線粒體DNA的結(jié)構(gòu)特征：(1)含16569bp的雙鏈閉環(huán)DNA分子(2)編碼13種蛋白質(zhì)(均是呼吸鏈復(fù)合物的亞單位)、22種tRNA.2種rRNAmtDNA突變率高，約為核DNA的10倍以上、chromosomaldisorderDown

syndormesingle

mutantgenediseases遺傳代謝病polygenicdiseases孤獨(dú)癥、ADHAmitochondrialdiseasesMELAS、Leigh病如：2、單基因病 如：3、多基因病如：4.線粒體病如：遺傳性疾病分類1、染色體病遺傳性疾病提綱、染色體病21-H體綜合征二

、單基因病肝豆?fàn)詈俗冃匀?/p>

、線粒體病魅LAS綜合征苯丙酮尿癥一染色體病chromosomaldisorder定義:由于染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所導(dǎo)致的疾病。染色體病約有120余種發(fā)病率0.5%~L0%在早期自發(fā)性流產(chǎn)兒中,50%由于染色體異常所致。染色體病的病因數(shù)目異常abnormalitiesofchromosomenumber增多如:DownSyndrome,21-三體減少如:TurnerSyndrome,45,XO發(fā)生機(jī)制:染色體減數(shù)分裂或有絲分裂時(shí)不分離而不能平均分配到2個(gè)子細(xì)胞內(nèi)。結(jié)構(gòu)異常abnormalitiesofchromosomestructure缺失、易位、倒位、插入、環(huán)狀染色體、等臂染色體如:Cri-du-chatSyndrome,5p_（貓叫綜合征）發(fā)生機(jī)制:染色體發(fā)生斷裂1-22號染色體異常Down

syndromeCri-du-chat

syndrome性染色體

異常Turner

syndrome（先天性卵巢發(fā)育不全癥）Klinefeltersyndrome（先天性睪丸發(fā)育不全癥）常染色體病21-三體5P性染色體

病45,X047,XXY染色體病的分類21■三體綜合征(DownSyndrome)別名:唐氏綜合征、先天愚型常染色體畸變（第21對染色體）小兒染色體病中最常見的一種人類畸形中最常見的類型60%的患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn)，活嬰中的發(fā)生率為1/600-80021-三體綜合征的核型,21三體型21

■三體綜合征核型

，D/G易位型（14/21易位）21.三體綜合征的治療.早期教育與訓(xùn)練?合理營養(yǎng)?合并癥的治療如:先天性心臟病手術(shù)矯正甲低一補(bǔ)充甲狀腺素遺傳性疾病提綱一

、染色體病21-H體綜合征二

、單基因病苯丙酮尿癥肝豆?fàn)詈俗冃匀?/p>

、線粒體病PKU的治療..低苯丙氨酸飲食2.補(bǔ)充特殊蛋白質(zhì)(1.5

?

3.0

g/kg.d)低或無苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉肝豆?fàn)詈俗冃缘牟±砀淖?肝臟早期肝細(xì)胞呈脂肪變性,以后可伴有碎片狀壞死,隨病程進(jìn)展出現(xiàn)肝臟纖維化和肝硬化,與慢性活動(dòng)性肝炎相似。主要病變在基底節(jié)區(qū)（殼核、蒼白球、尾狀核）

,可有磚紅色的色素沉著、海綿樣變性

。鏡下見神經(jīng)元減少、軸索變性、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。?腦肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)1.肝損害:subacuteorchornicheptitis,heptomegaly,cirrhosis2.神經(jīng)系統(tǒng)損害-錐體外系癥狀:dysarthria,dystoniafintentiontremor-智力倒退、行為異常-驚厥seizure肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)3.溶血性貧血:hemolysis4.腎損害:hematuria,protinuria5.骨關(guān)節(jié)損害:骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)疼痛6-角膜色素環(huán)（Kayser?Fleisher環(huán)）7.內(nèi)分泌功能失調(diào)，女孩可有月經(jīng)延遲或月經(jīng)失調(diào)肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

頭顱MRI改變肝豆?fàn)詈俗冃缘膶?shí)驗(yàn)室檢查1.血清銅藍(lán)蛋白降低95啲患者降低,20啲雜合子也降低2.24小時(shí)尿銅增高正常人＜50pg/24h,癥狀期患者＞100gg/24h3.肝組織銅含量增加正常肝銅含量20-45ng/克干重患者多＞250pg/克干重,部分雜合子也增高4.基因診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷臨床出現(xiàn)以下表現(xiàn)時(shí)應(yīng)考慮本病的可能Clinicalsuspicion1

、原因不明的急性或慢性肝病2

、錐體外系為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥Coombs試驗(yàn)陰性的急性血管內(nèi)血原因不明的血尿原因不明的骨關(guān)節(jié)疼狀3、4、5.痛肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷符合以下4項(xiàng)中的任何2項(xiàng)可確診

:1

、角膜K-F環(huán)陽性；2

、

清銅藍(lán)蛋白降低3

、24小時(shí)尿銅＞100昭；

4肝

組織銅含量＞250卩渺克干重。肝豆?fàn)詈俗冃缘闹委?、低銅飲食一減少銅攝入限制高銅食品，如動(dòng)物內(nèi)臟、水生貝殼類、堅(jiān)果、巧克力、豆類、蘑菇等2、銅螯合劑一促進(jìn)銅排泄青霉胺(penicillamine),合用維生素B6曲恩汀(trientine)3、鋅鹽一減少銅吸收葡萄糖酸鋅、硫酸鋅4、對癥治療左旋多巴、安坦5.肝移植肝豆?fàn)詈俗冃缘念A(yù)后?未經(jīng)治療的患者癥狀不斷加重,最終死亡?青霉胺等銅螯合劑的治療能阻止病情進(jìn)展,早期治療可避免嚴(yán)重后遺癥?癥狀前早期診斷和治療可預(yù)防病損的發(fā)生早期診斷和治療可使患者獲得與正常人相似的生活質(zhì)量和壽命對本病患者的同胞兄弟姐妹應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)檢查,以確定或最終除外本病肝豆?fàn)詈俗冃缘倪z傳咨詢氨基酸苯丙酮尿癥碳水化合物糖原累積癥有機(jī)酸甲基丙二酸血癥尿素先天性高氨血癥蛋白家族性高脂蛋白血癥脂質(zhì)尼曼■匹克病金屬肝豆?fàn)詈俗冃詎票吟Lesclvh

^han綜合癥色素口卜嚇病激素先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥遺傳代謝病的種類遺傳性疾病提綱一

、染色體病21-H體綜合征

二

、單基因病

三

、線粒體病肝豆?fàn)詈俗冃憎萀AS綜合征苯丙酮尿癥線粒體病(MitochondrialDiseases)■線粒體病:由于線粒體功能異常所導(dǎo)致的一組疾病■既可以由核N(nuclearN,nN)也可以由mDN嗷陷所致■具有表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性2016-7-31線粒體病的分類■呼吸鏈功能障礙(D

seases

of

therrhto

chond

ri

al

res

pi

rat

ory

chai

n),線粒體蛋白轉(zhuǎn)入障礙(Dseasescausedbyinpairedrr

iitochond

rialproteininport)■線粒體動(dòng)力學(xué)異常疾病(Dseasescaused

byaberrantrr

iitochond

rialdynames

)2016-7-31呼吸鏈功能障礙?呼吸鏈功能障礙A線粒體DN峻變(Imitations

innrUDhA)*A核N突變(Mbtations

innN)-編碼呼吸鏈亞單位基因突變-編碼輔助蛋白的基因突變-基因組間通訊障礙-影響線粒體呼吸鏈脂質(zhì)環(huán)境的突變2016-7-31呼吸鏈構(gòu)成和功能IMS

Complex

1

Complex

II

Complex

III

Complex

IV

Complex

VmtDNA-encodedsubunits7nDNA-encodedsubunits-392*162016-7-3111031004MELAS

LS

,

LHONLHON

ND1Dyston

iaD■線粒體N（mN）長16569bp

,含37個(gè)基

因（

2個(gè)rRN囈因

，

22個(gè)tRI\A基因

，

13個(gè)結(jié)構(gòu)基因編碼呼吸鏈酶亞單、線粒體DhAND5ND2■線粒體是唯一

的含有能自我復(fù)制的、多拷貝環(huán)狀雙鏈DhA的細(xì)胞器、

A8

A6MERRFN

ARP

MILS

FBSN位）ND4LS

,

LHON2016-7-31MND

CMEpilepsyAlper

s-

likKin

son

isinEpilepsyD

-

LoopCOX

IIICOX

IICy

tbND4LHSPND3線粒體DN峻變的遺傳特點(diǎn),母系遺傳(naternal

i

nheri

tance)1

異質(zhì)性(het

eropl

asny)■閾值效應(yīng)(threshol

d

effect)2016-7-31線粒體DNA突變的遺傳特點(diǎn)■母系遺傳（Maternalinheritance)A受精卵中的細(xì)胞質(zhì)全部來自卵子,精子的線粒體基因被降解,因此子代的mN均來自母方A線粒體DN啲疾病均由母親傳給子代,不論男女均可受累；不會(huì)由父親傳給子代A與XS鎖遺傳不同的是母系遺傳時(shí)兩性均等受累2016-7-31線粒體DNA突變的遺傳特點(diǎn)■異質(zhì)性(heteroplasny)■人體每個(gè)細(xì)胞都有數(shù)千個(gè)mDb蜓貝。細(xì)胞分裂時(shí)mDN惺隨機(jī)分配給子代細(xì)胞。在正常組織細(xì)胞,所有分子是一樣的,此為同質(zhì)性(hon?plasny);致病性突變通常僅累及部分而非全部mN,即野生型和突變型mN可存在于同一細(xì)胞中,此為異質(zhì)性(heteroplasny)■閾值效應(yīng)(thresholdeffect)■即ms嶼變的表型依賴于細(xì)胞、組織、機(jī)體中突變型與野生型mN基因組的相對比例,當(dāng)突變型基因組達(dá)到一定比例時(shí),才有細(xì)胞、組織甚至機(jī)體功能受損的表型出現(xiàn)。2016-7-31線粒體病的發(fā)病機(jī)制■基因突變造成線粒體氧化磷酸化酶的功能缺陷,導(dǎo)致線粒體功能障礙,降低了氧攝取、呼吸鏈的電子流以及AT哈成,出現(xiàn)無氧代謝增加、氧自由基產(chǎn)生過多和細(xì)胞凋亡■導(dǎo)致線粒體病的遺傳缺陷包括線粒體基因的突變和核基因的突變■ntDN峻變所致的線粒體病不超過10-15%,故大部分患者為核基因缺陷所致2016-7-31CNSPNSMuscleEyeBloodEndocrineHeartGastro/in

tcstin

alEar/nose/throatKidneyLaboratoryInheritanceVVcakness/cxcrciscintoleranceOphthalmoplegiaPtosisPigmentaryretinopathyOpticatrophyCataractsSideroblasticanemiaDiabetesmellitusShortstatureHypoparathyroidismConductionblockCardiomyopathyExocrinepancreaticdysfunctionIntestinalpseudo-obstructionSensorineuralhearinglossFanconisyndromeLacticacidosisMusclebiopsy:Ragged-redfibersMaternalSporadicSeizuresAtaxiaMyoclonusPsychomotor

retardation

PsychomotorregressionIlein

iparesis/lien

iianopia

Cortical

blindness

Migraine-like

headaches

DystoniaPeripheral

neuropathyA-mtDNAtRNAATPase6TISSUESYMPTOAI/SIGNKSSMERRFMELAS

NARPMILS常見線粒體突變相

關(guān)綜合征+

±±+±

+±

+土士

+

土

+

土

土土

+

+

+++土

+

+

4-士

+

+

主

+土

+

主土

+±

±—

+

+土±++++MELAS綜合征■l\￡LAS(MtochondrialencephalonyopathywthIacticacidosisandstroke-1ikeepisodes)綜合征,又稱線粒體腦病-乳酸酸中毒-卒中樣發(fā)作綜合征■mDI3:3243A>G突變最常見,約占80以2016-7-31MELAS綜合征臨床特點(diǎn)土反復(fù)卒中樣發(fā)作（有CT或MU證實(shí)的腦局灶異常）的至少以下兩條:智力發(fā)育落后、驚厥、反復(fù)頭痛以及嘔吐土多在15歲前起病豊生后數(shù)年內(nèi)僅表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能發(fā)育輕度遲緩豊以后逐漸發(fā)現(xiàn)身材矮小、消瘦、癲癇發(fā)作、智力低下進(jìn)行性加重，部分病人有多毛畳反復(fù)出現(xiàn)頭痛、嘔吐、急性偏癱（可兩側(cè)交替發(fā)生），部分病人有偏盲及皮質(zhì)盲豊隨卒中樣發(fā)作的次數(shù)增加，智力低下進(jìn)行性加重豊疲勞、感染、發(fā)熱或情緒應(yīng)激可加重癥狀2016-7-31MELAS實(shí)驗(yàn)室檢查業(yè)急性發(fā)作期血、腦脊液乳酸增高尚CT或MU可見廣泛的卒中樣病變,其特征是腦內(nèi)