骨科VTE預(yù)防

從未如此高效簡便LCN.MKT.GM.12.2015.4300抗凝藥發(fā)展趨勢：單靶點(diǎn)、口服、無需監(jiān)測普通肝素華法林低分子肝素靜脈間接Xa抑制劑口服直接Xa抑制劑利伐沙班1930s1940s1980s20022008抗凝藥物發(fā)展的趨勢：單靶點(diǎn)、口服、無需監(jiān)測抗凝獲益最大化高效進(jìn)一步減少PE及死亡事件安全性無HIT風(fēng)險，不增加出血簡便無需注射，依從性好35天足程抗凝，遠(yuǎn)離院外VTE高效進(jìn)一步減少PE及死亡事件拜瑞妥?療效始終優(yōu)于低分子肝素共納入7項(xiàng)RCTs，>10,000例THR/TKR術(shù)后患者利伐沙班vsLWMH5061例骨科大手術(shù)后患者利伐沙班vsLWMH17,413例骨科大手術(shù)后人群利伐沙班vs

標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療*4項(xiàng)RCTs，共12,729例THR/TKR術(shù)后患者利伐沙班vs

依諾肝素ORTHO-TEP優(yōu)效優(yōu)效優(yōu)效優(yōu)效ACCP研究名稱發(fā)表時間樣本量III期RECORD120084541RECORD220082509RECORD320082531RECORD420093148IV期XAMOS2012BSH公布17413Ortho-TEP20125061總?cè)藬?shù)：35203一致證實(shí)優(yōu)效ErikssonBIetal.NEnglJMed2008;358:2765–75;KakkarAKetal.Lancet2008;372:31–9;Lassen

MRetal.NEnglJMed2008;358:2776–86;TurpieAGGetal,Lancet2009,373,1673-1680;Beyer-WestendorfJ,etal.Thromb

Haemost.2012Nov29;109(1).PE及死亡事件率(%)P<0.05ErikssonBI,etal.JBoneJointSurgBr.2009;91(5):636-44.對利伐沙班的3項(xiàng)III期臨床研究進(jìn)行匯總分析，納入9581例THR/TKR后患者，比較利伐沙班與依諾肝素對治療期間癥狀性VTE和全因死亡發(fā)生率及出血事件的影響。利伐沙班組包括4657例患者，劑量為10mg，一日一次；依諾肝素組包括4692例患者，劑量為40mg。一日一次48%相對風(fēng)險下降

唯一較低分子肝素顯著降低PE及死亡的抗凝藥（1-3匯總分析）拜瑞妥?預(yù)防VTE療效顯著優(yōu)于低分子肝素（1-3匯總分析）00.511.521.3%0.5%總體VTE和全因死亡發(fā)生率

(%)依諾肝素利伐沙班P<0.00162%相對風(fēng)險下降ErikssonBI,etal.JBoneJointSurgBr.2009;91(5):636-44.對利伐沙班的3項(xiàng)III期臨床研究進(jìn)行匯總分析，納入9581例THR/TKR后患者，比較利伐沙班與依諾肝素對治療期間癥狀性VTE和全因死亡發(fā)生率及出血事件的影響。利伐沙班組包括4657例患者，劑量為10mg，一日一次；依諾肝素組包括4692例患者，劑量為40mg。一日一次唯一顯著降低癥狀性VTE的新型口服抗凝藥Gómez-OutesA,etal.BMJ.2012;344;e3675薈萃分析：納入16項(xiàng)比較新型口服抗凝藥（利伐沙班、達(dá)比加群和阿哌沙班）與依諾肝素的隨機(jī)對照試驗(yàn)，共38747例全膝/髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者抗凝獲益最大化高效進(jìn)一步減少PE及死亡事件安全性無HIT風(fēng)險，不增加出血簡便無需注射，依從性好35天足程抗凝，遠(yuǎn)離院外VTE拜瑞妥?較低分子肝素不增加出血風(fēng)險對利伐沙班的3項(xiàng)III期臨床研究進(jìn)行匯總分析，納入9581例THR/TKR后患者，比較利伐沙班與依諾肝素對治療期間癥狀性VTE和全因死亡發(fā)生率及出血事件的影響。利伐沙班組包括4657例患者，劑量為10mg，一日一次；依諾肝素組包括4692例患者，劑量為40mg。一日一次拜瑞妥?總體出血發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)拜瑞妥?大出血發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)總體出血發(fā)生率(%)P=0.475大出血發(fā)生率(%)

1-3匯總分析ErikssonB,etal.JBoneJointSurgBr.2009;91(5):636–644.

拜瑞妥?抗凝35天較低分子肝素14天，安全性相當(dāng)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照、III期研究，納入2509例行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者，隨機(jī)口服利伐沙班10mgQD，治療31-39天（n=

1252）或依諾肝素皮下注射40mgQD，治療10-14天（n=1257），比較延長利伐沙班血栓預(yù)防和依諾肝素短期血栓預(yù)防的安全性。P=0.25無顯著差異總體出血事件發(fā)生率

(%)Kakkaretal.,Lancet2008;372:31–39上市后非干預(yù)的IV期臨床研究更接近臨床的實(shí)際情況，進(jìn)一步驗(yàn)證III期的結(jié)果歐洲藥事局EMA明確規(guī)定了藥品上市后安全性研究的要求。我國CFDA也在逐漸加強(qiáng)上市后藥品的重點(diǎn)監(jiān)測。實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)！目前在新型口服抗凝藥中僅拜瑞妥?擁有兩項(xiàng)全球大型上市后研究XAMOSORTHO-TEPTurpieAG,etal.Thromb

Haemost.2013Oct24;111(2).[Epubaheadofprint]Beyer-WestendorfJ,etal.Thromb

Haemost.2013Jan8;109(1):154-63.XAMOS:利伐沙班在骨科大手術(shù)后預(yù)防VTE的研究37個國家、252個中心、非干預(yù)性、17,413名患者的隊(duì)列研究分為利伐沙班組，和標(biāo)準(zhǔn)治療組（SOC組，包括LMWH、普通肝素、磺達(dá)肝癸鈉和達(dá)比加群等，其中LMWH占81.7%）ORTHO-TEP:骨科大手術(shù)后VTE預(yù)防研究單中心、5,061名患者的回顧性隊(duì)列研究分為利伐沙班組，LMWH組和磺達(dá)肝癸鈉組上市后真實(shí)世界數(shù)據(jù)一致確證，不增加出血風(fēng)險大出血發(fā)生率(%)TurpieAG,etal.Thromb

Haemost.2013Oct24;111(2).[Epubaheadofprint]Beyer-WestendorfJ,etal.Thromb

Haemost.2013Jan8;109(1):154-63.OR=1.1995%CI0.73-1.95P<0.001XAMOSORTHO-TEPXAMOS研究：利伐沙班組的大出血發(fā)生率與標(biāo)準(zhǔn)治療組相當(dāng)ORTHO-TEP研究：利伐沙班組的大出血發(fā)生率顯著低于LMWH組XAMOS大出血定義為致命性、發(fā)生于重要器官、需再次手術(shù)或非手術(shù)部位的明顯出血，伴血紅蛋白降低≥2g/dl或需輸血≥2個單位ORTHO-TEP大出血定義導(dǎo)致再次手術(shù)或死亡的明顯出血，關(guān)鍵部位出血，或者至少需要輸注兩個單位的濃縮紅細(xì)胞Ratesofmajorbleeding(overtbleedingleadingtosurgicalrevisionordeath,occurringinacriticalsite,ortransfusionofatleasttwounitsofpackedredbloodcells)werestatisticallylowerwithrivaroxaban(2.9vs.7.0%;p<0.001).60%相對風(fēng)險下降一個不得不警惕的圍術(shù)期并發(fā)癥：

肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）終點(diǎn)研究數(shù)事件數(shù)/樣本量RR(95%CI)RR(95%CI)LMWH未抗凝非致死性PE116/111510/9100.58(0.22-1.47)癥狀性DVT14282/1202485/10480.5(0.43-0.59)非致死性大出血1117/109213/8850.81(0.38-1.72)全因死亡65/4487/4830.9(0.3-2.67)00.51.01.52.0利于LMWH利于未抗凝普通肝素：可降低下肢深靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險，但必須監(jiān)測凝血功能，可能引起血小板減少癥，長期使用可能會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松低分子肝素：出血性副作用少，血小板減少癥發(fā)生率低于普通肝素，使用時大多數(shù)患者無需監(jiān)測凝血功能。中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會，中華骨科雜志2009;29(6):602-604中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組，中華外科雜志2012;50(7):611-614HIT是一種免疫介導(dǎo)的疾病，臨床表現(xiàn)為使用肝素后血小板數(shù)量的減少Blood2005;111(20):2671-83NEnglJMed1995;332:1330-5HIT常見于肝素使用后5~10天HIT可引起廣泛的動、靜脈血栓形成截肢率：9%-11%病死率：可高達(dá)30%HIT容易被忽視，然而致殘、致死率高更多安全性保護(hù)：拜瑞妥?無HIT風(fēng)險JangIK,etal.Circulation.2005;111:2671-2683肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥

(%)拜瑞妥可避免HIT風(fēng)險任何類型肝素，無論何種給藥途徑和劑量都可誘發(fā)HIT4.8%0.6%0%抗凝獲益最大化高效進(jìn)一步減少PE及死亡事件安全性無HIT風(fēng)險，不增加出血簡便無需注射，依從性好35天足程抗凝，遠(yuǎn)離院外VTE臨床用藥原則可口服，不注射可一日一次，不一日兩次一日一次一日兩次注射口服拜瑞妥?口服給藥，一日一次，使用更簡便口服給藥皮下注射VS無疼痛無注射部位皮膚反應(yīng)依從性好拜瑞妥（利伐沙班）產(chǎn)品說明書.拜耳醫(yī)藥保健Yngve

FY,etal.Chest2012;141;e278S-e325S抗凝利益需要最大化高效進(jìn)一步減少PE及死亡事件安全性無HIT風(fēng)險，不增加出血簡便無需注射，依從性好35天足程抗凝，遠(yuǎn)離院外VTE大部分VTE發(fā)生在出院后，危險性更高DouketisJD,etal.ArchInternMed2002;162:1465-71.60%的致死性PE發(fā)生在院外66.7%的非致死性VTE發(fā)生在院外非致死性VTE發(fā)生率比例致死性PE發(fā)生率比例前瞻性薈萃分析，納入6089例髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，研究髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后院內(nèi)預(yù)防及院外不預(yù)防情況下的VTE發(fā)生率骨科大手術(shù)后35天是VTE的高風(fēng)險期ACCP9指南指出：骨科大手術(shù)后35天未進(jìn)行抗凝治療，VTE發(fā)生率顯著升高Yngve

FY,et

al.Chest2012;141;e278S-e325S術(shù)后天數(shù)癥狀性VTE累計發(fā)生率（%）短期抗凝停藥后，高凝狀態(tài)恢復(fù)并持續(xù)至35天DahlOE,etal.ThrombRes1995;80:299–306.納入12例THR后患者，采用低分子肝素預(yù)防VTE，比較預(yù)防35天組與預(yù)防6天組D-二聚體差異D-二聚體升高是體內(nèi)高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志抗凝35天抗凝6天抗凝35天可顯著降低骨科大手術(shù)后高凝狀態(tài)D-二聚體權(quán)威指南推薦：

骨科大手術(shù)患者VTE預(yù)防時限應(yīng)延長至35天ACCP9《骨科手術(shù)患者VTE預(yù)防指南2012》Yngve

FY,et

al.Chest2012;141;e278S-e325S對于骨科大手術(shù)患者，推薦院外VTE預(yù)防時限延長至術(shù)后35天，而不僅僅10-14天（2B）拜瑞妥一日一次、無需注射，更好保護(hù)患者遠(yuǎn)離院外VTE風(fēng)險小結(jié)：抗凝利益最大化院外（至術(shù)后35天）院內(nèi)*圍術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸可降低術(shù)后早期出血風(fēng)險,提高術(shù)后早期抗凝的安全性。拜瑞妥?抗凝35天口服，一日一次，無需注射，進(jìn)一步減少院外VTE，且不增加出血起始應(yīng)用拜瑞妥?抗凝療效顯著優(yōu)于LMWH，不增加出血風(fēng)險，且無HIT風(fēng)險術(shù)后早期，VTE風(fēng)險高院外VTE風(fēng)險持續(xù)至35天《中國髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期抗纖溶藥序貫抗凝血藥應(yīng)用方案的專家共識》拜瑞妥?唯一獲批

VTE預(yù)防和DVT治療適應(yīng)癥的新型口服抗凝藥中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會.中華骨科雜志2009;29(6):602-604.中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會血管外科學(xué)組.中華普通外科雜志.2012；27(7)：605-6072009《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓預(yù)防指南》直接Xa因子抑制劑，如利伐沙班，應(yīng)用簡便，口服1次/日，與藥物及食物相互作用少。與低分子量肝素相比，能顯著減少靜脈血栓發(fā)生，且不增加出血風(fēng)險。2012《中國深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》利伐沙班被推薦作為DVT早期和長期抗凝治療：治療劑量個體差異小無需監(jiān)測凝血功能服用更加簡便單藥治療急性DVT與其標(biāo)準(zhǔn)治療（低分子肝素與華法林合用）療效相當(dāng)累積VTE復(fù)發(fā)率(%)03060901201501802