生物化學(xué)第八章核苷酸代謝學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握：體內(nèi)核苷酸從頭合成途徑和補救合成途徑的概念；嘌呤核苷酸補救合成的意義；核苷酸抗代謝物及其作用機制；嘌呤、嘧啶核苷酸分解代謝的產(chǎn)物及相關(guān)的臨床意義。2.熟悉：嘌呤、嘧啶核苷酸從頭合成途徑的原料、特點及關(guān)鍵酶；參與嘌呤、嘧啶核苷酸補救合成途徑的酶。3.了解：嘌呤、嘧啶核苷酸從頭合成途徑的具體過程；嘌呤、嘧啶核苷酸分解代謝的基本過程。4.運用所學(xué)知識解釋核苷酸抗代謝物的作用機制，Lesh-Nyhan綜合征、痛風(fēng)的發(fā)生機制；并能正確指導(dǎo)痛風(fēng)的治療。5.培養(yǎng)學(xué)生理解病人、尊重病人的職業(yè)素養(yǎng)和職業(yè)道德。第八章核苷酸代謝第一節(jié)核苷酸的合成代謝第二節(jié)核苷酸的分解代謝核苷酸的來源主要是由機體細(xì)胞自身的合成食物攝?。◣缀醪槐蝗梭w所用）核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)一般情況下無需補充核苷酸引言蛋白質(zhì)核酸（RNA及DNA）磷酸核苷單核苷酸、寡核苷酸胰核酸酶（核糖核酸酶，脫氧核糖核酸酶）（磷酸二酯酶）腸胰核苷酸酶（磷酸單酯酶）堿基戊糖（或磷酸戊糖）核苷酶（水解或磷酸解）食物核蛋白胃酸小腸（絕大部分排出體外）食物核酸的消化與吸收核酸合成的原料主要能源物質(zhì)：ATP、GTP等參與代謝和生理過程調(diào)節(jié)：cAMP、cGMP組成輔酶：NAD、FAD、FMN、輔酶A組成活化的中間代謝物UDPG、CDP-乙醇氨——甘油二酯、CDP-膽堿——甘油二酯、S-腺苷蛋氨酸核苷酸的功能第一節(jié)核苷酸的合成代謝

第一節(jié)核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成三、脫氧核糖核苷酸的合成四、核苷酸抗代謝物核苷酸的合成途徑從頭合成途徑(denovosynthesispathway)※意義：機體大多數(shù)組織核苷酸合成的主要途徑補救合成途徑(salvagesynthesispathway)※意義：腦、骨髓等少數(shù)組織的核苷酸合成途徑

部位：肝；其次小腸和胸腺一、嘌呤核苷酸的合成1.原料與部位

原料：（一）嘌呤核苷酸的從頭合成5-磷酸核糖、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、一碳單位和CO2嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸甲?；ㄒ惶紗挝唬└拾彼峒柞；ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０罚０坊└拾彼嶂虚g站兩側(cè)掛一碳天上冒氣地上長谷氨左上伸出天冬氨2.合成過程(1)IMP生成過程5-磷酸核糖PO-CH2HOHHHOHOHOHPO-CH2HOHHHOOHOHPPATPAMPPRPP合成酶5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)GlnGlu酰胺轉(zhuǎn)移酶5-磷酸核糖胺PO-CH2HOHHNH2OHOHOHGlyMg2+GAR合成酶ATPADPPiH2C-NH2O=C-NHR5/P甘氨酰胺核苷酸(GAR)N5,N10-CH=FH4FH4轉(zhuǎn)甲?；窰2C-NH-CHOO=C-NHR5/P甲酰甘氨酰胺核苷酸(FGAR)GlnGlu合成酶H2C-NH-CHOHN=C-NHR5/PMg2+甲酰甘氨咪核苷酸(FGAM)ATPADPAIR合成酶PiMg2+R5/PNHCCH2NNCH5-氨基咪唑核苷酸(AIR)CO2羧化酶R5/PNCH2NNCHHO-CO5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸(CAIR)AspMg2+合成酶ADPPiATPR5/PNCH2NNCHHC-HN-COHOOCCH2HOOC5-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸(SAICAR)裂解酶延胡索酸R5/PNCH2NNCHH2N-CO5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸(AICAR)N10-COH-FH4FH4轉(zhuǎn)甲酰基酶K+R5/PNCOHC-NHNCHH2N-CO5-甲酰胺咪唑-4-氨基甲酰核苷酸(FAICAR)PO-CH2HOHHNHOHOHNNNO次黃嘌呤核苷酸(IMP)環(huán)水解酶H2OIMP生成總反應(yīng)過程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脫氫酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶（2）AMP和GMP的生成黃嘌呤核苷酸AMPADPATPADPATP激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP激酶ADPATP激酶嘌呤核苷酸從頭合成特點?嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。?先合成IMP，IMP轉(zhuǎn)變成AMP或GMP。?IMP由天冬氨酸提供氨基生成AMP。?IMP由谷氨酰胺提供氨基生成GMP。（二）嘌呤核苷酸的補救合成途徑

腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)

次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)

腺苷激酶(adenosinekinase)參與補救合成的酶腺嘌呤+

PRPPAMP+PPiAPRT次黃嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鳥嘌呤+

PRPPHGPRTGMP+PPi具體反應(yīng)腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP補救合成的生理意義補救合成節(jié)省從頭合成時的能量和一些氨基酸的消耗。體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補救合成。

Lesh-Nyhan綜合征臨床上的Lesh-Nyhan綜合征，又稱自毀容貌癥，是由于先天基因缺陷導(dǎo)致HGPRT缺失，致使腦內(nèi)核苷酸和核酸合成障礙，進(jìn)而影響腦細(xì)胞的生長發(fā)育而引起的一種遺傳代謝性疾病。該病以男嬰居多，2歲前發(fā)病，患兒表現(xiàn)為智力發(fā)育障礙、遲鈍、共濟失調(diào)，表現(xiàn)出咬自己的口唇、手指及足趾等強制性的自殘行為，甚至自毀容貌，很少能存活。該病是由于患兒缺少HGPRT，致使次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)變?yōu)镮MP和GMP，而是降解為尿酸，導(dǎo)致體內(nèi)尿酸過量。因此，該病還伴有高尿酸血癥，并且尿酸排泄量可達(dá)到正常的6倍。知識拓展案例男孩，2歲，家人發(fā)現(xiàn)其有咬自己的手指和足趾等自殘行為，并且攻擊和破壞性行為較明顯，且智力發(fā)育緩慢。到醫(yī)院檢查表現(xiàn)為高尿酸血癥和高尿酸尿癥。試問：1.該男孩可能患有何病？涉及到哪條代謝途徑？

2.為什么會出現(xiàn)以上癥狀？分析1.Lesh-Nyhan綜合征。嘌呤核苷酸的補救合成代謝。2.Lesh-Nyhan綜合征由于先天基因缺陷導(dǎo)致HGPRT缺失，致使腦內(nèi)核苷酸和核酸合成障礙，進(jìn)而影響腦細(xì)胞的生長發(fā)育，進(jìn)而患兒表現(xiàn)為智力發(fā)育障礙、遲鈍、共濟失調(diào)，表現(xiàn)出咬自己的口唇、手指及足趾等強制性的自殘行為，甚至自毀容貌。案例分析嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+NADP+NH3二、嘧啶核苷酸的合成（一）嘧啶核苷酸的從頭合成

部位：肝1.原料與部位

原料：5-磷酸核糖、谷氨酰胺、天冬氨酸和CO2嘧啶合成的元素來源天冬氨酸CO2谷氨酰胺2.合成過程①氨基甲酰磷酸的合成谷氨酰胺+

CO2氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸（1）UMP的生成②尿嘧啶核苷酸的合成（2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi（3）dTMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶NADP+NADPH+H+dUMPdTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDP由dUMP經(jīng)甲基化而成的癌瘤化療的靶點腫瘤細(xì)胞內(nèi)DNA的高速合成促使腫瘤的快速生長。dTMP是DNA分子特有核苷酸，對DNA的生物合成至關(guān)重要。胸苷酸合酶是dTMP生成的關(guān)鍵酶，抑制該酶的活性，可抑制dTMP生成，繼而使DNA生物合成障礙，抑制腫瘤細(xì)胞的生長；而二氫葉酸還原酶能催化二氫葉酸還原成四氫葉酸，繼而促進(jìn)一碳單位轉(zhuǎn)移到dUMP上，生成dTMP。抑制該酶活性，也能抑制dTMP的生成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的。臨床應(yīng)用（二）嘧啶核苷酸的補救合成嘧啶+

PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP三、脫氧核糖核苷酸的生成dNDP

+

ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脫氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸還原酶，Mg2+在核苷二磷酸水平上進(jìn)行（N代表A、G、U、C等堿基）次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤(6-MP)6-巰基嘌呤的結(jié)構(gòu)（一）嘌呤類似物四、核苷酸的抗代謝物（二）嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸氨甲碟呤氮雜絲氨酸（三）葉酸、氨基酸類似物（四）某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP==PRPPPPi鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX

氨甲蝶呤氨甲蝶呤是一種常用癌癥化療制劑，可通過非共價鍵與二氫葉酸還原酶緊密結(jié)合，抑制該酶的活性，從而抑制dTMP的生成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長與繁殖。在臨床上主要用于急性白血病、乳腺癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎等疾病的治療。此外，因它能減輕部份白血球(抗體）發(fā)炎癥活動，以阻慢風(fēng)濕病患者骨骼的損害，是目前最重要的控制性抗風(fēng)濕藥物之一。近年來臨床觀察發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤術(shù)后輔助應(yīng)用大劑量甲氨喋呤可顯著提高治愈率，這也是其近來重要應(yīng)用之一。由于本藥曾有高劑量治療惡性疾病死亡的報告，因此，特提醒本藥僅可由對于抗代謝療法具有知識及經(jīng)驗之醫(yī)師使用。

臨床應(yīng)用第二節(jié)核苷酸的分解代謝

第二節(jié)核苷酸的分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝一、嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶堿基1-磷酸核糖

部位：肝、小腸及腎

過程：與食物中核苷酸的消化過程相類似嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）GX（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶嘌呤核苷酸的分解代謝基本途徑痛風(fēng)癥的發(fā)病機制痛風(fēng)癥可分為原發(fā)性痛風(fēng)和繼發(fā)性痛風(fēng)。原發(fā)性痛風(fēng)是由于體內(nèi)某些嘌呤核苷酸代謝相關(guān)酶的活性異常而引起嘌呤核苷酸合成增加，致使血中尿酸異常升高所致，是一種先天代謝缺陷性疾病，以男性患者為主，目前尚不能根治。繼發(fā)性痛風(fēng)主要見于某些疾病引起血尿酸升高所致，如腎疾病引起的尿酸排泄障礙，臨床上的痛風(fēng)患者多以此種情況居多；再如，某些疾病如白血病、惡性腫瘤等，由于導(dǎo)致核酸大量分解，而致尿酸生成過多，使血尿酸升高。此外，藥物也可通過影響腎的排泄致血尿酸升高，如高劑量的阿司匹林可影響尿酸鹽的排泄和重吸收?，F(xiàn)今，隨著人們生活水平的提高，高嘌呤飲食導(dǎo)致的痛風(fēng)癥患者也逐漸增多。知識拓展痛風(fēng)癥的治療機制鳥嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇案例李××，男，52歲，幾個月前發(fā)現(xiàn)足趾關(guān)節(jié)偶爾疼痛，尤其是每當(dāng)飲酒或吃海鮮后，疼痛發(fā)作性加重，查體：左足大跖趾關(guān)節(jié)紅腫疼痛，拒按，走路困難。經(jīng)醫(yī)院化驗血尿酸0.67mmol/L，診斷為痛風(fēng)。試問：1.該案例中，病人被診斷為痛風(fēng)的依據(jù)是什么？為什么？2.如果你是醫(yī)生，應(yīng)采取怎樣的治療措施？案例分析分析1.血尿酸增高452單位。正常人血漿中尿酸含量為0.12~0.36mmol/L（2~6mg/dl），男性略高于女性。當(dāng)血中尿酸含量超過0.48mmol/L（8mg/dl）時，尿酸鹽結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎等處，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎，尿路結(jié)石及腎疾病等痛風(fēng)癥。2.應(yīng)用別嘌呤醇和促進(jìn)尿酸排泄的藥物。此外，每天飲水2000ml以上以增加尿酸的排泄；控制飲食總熱量，限制飲酒和高嘌呤食物如肝、心、腎等的大量攝入；慎用抑制尿酸排泄的藥物如噻嗪類利尿藥等；避免誘發(fā)因素和積極治療相關(guān)疾病等。案例分析二、嘧啶核苷酸的分解代謝嘧啶堿1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基異丁酸β-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生嘧啶核苷酸的分解代謝途徑1．體內(nèi)進(jìn)行嘌呤核苷酸從頭合成的最主要組織是A.小腸黏膜B.骨髓C.胸腺D.脾E.肝2．脫氧核糖核苷酸是由下列哪種物質(zhì)直接還原而成A.核糖B.核糖核苷C.核苷一磷酸D.核苷二磷酸E.核苷三磷酸3．5-FU是下列哪種物質(zhì)的類似物A.尿嘧啶B.胸腺嘧啶C.胞嘧啶D.腺嘌呤E.次黃嘌呤4