碳酸鈣片（CCT）項(xiàng)目開題報(bào)告天津海納生物醫(yī)藥科技有限公司第頁目錄TOC\o"1-3"\u第一部分立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告 31、產(chǎn)品概述 32、藥品上市情況 32.1國外上市信息 32.2國內(nèi)上市品信息 33、專利信息 44、臨床備案信息 5第二部分處方工藝調(diào)研報(bào)告 51、參比制劑信息 51.1參比制劑選擇 51.2參比制劑信息 52、原料 72.1原料信息 72.2原料采購 73、輔料的選擇 84、自擬處方 85、處方工藝設(shè)計(jì) 85.1產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）分析 95.2原料藥對CQAs的初始風(fēng)險(xiǎn)評估 95.3輔料用量風(fēng)險(xiǎn)評估對CQAs的初始風(fēng)險(xiǎn)評估 105.4制備工藝對CQAs的風(fēng)險(xiǎn)評估及分析 105.5處方工藝開發(fā)方案 116、處方、工藝參數(shù)篩選方案 136.1處方前研究 136.2處方研究 136.3工藝研究 156.4小試樣品制備 167、處方工藝可接受標(biāo)準(zhǔn) 177.1小試工藝研究可接受標(biāo)準(zhǔn) 177.2中試放大可接受標(biāo)準(zhǔn) 177.3工藝驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn) 17第三部分分析調(diào)研報(bào)告 181、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價(jià) 181.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)調(diào)研匯總 181.1.1原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 181.1.2成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 191.1.3含量方法的對比與評估 201.1.4含量均勻度方法的對比與評估 201.1.5溶出度方法的對比與評估 212、原料藥在不同pH介質(zhì)中的飽和溶解度 213、溶出曲線 214、分析方法的驗(yàn)證 224.1成品含量方法驗(yàn)證 224.2成品溶出度方法驗(yàn)證 224.3成品含量均勻度方法驗(yàn)證 225、分析方法的確認(rèn)、轉(zhuǎn)移 226、樣品檢測 227、溶出曲線一致性對比 228、穩(wěn)定性考察 228.1自制品影響因素 228.2參比制劑穩(wěn)定性 238.3中試批穩(wěn)定性（三批樣品） 238.4申報(bào)資料撰寫 23第四部分研究進(jìn)度計(jì)劃 24

第一部分立項(xiàng)調(diào)研報(bào)告1、產(chǎn)品概述 碳酸鈣片是一種常見的藥物，其主要成分為碳酸鈣。碳酸鈣具有抗酸性和中和胃酸的作用，常用于治療胃酸過多引起的胃痛、消化不良以及胃潰瘍等癥狀。同時(shí)，碳酸鈣也是一種良好的鈣補(bǔ)充劑，有助于骨骼健康和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥?！斗轮扑巺⒈戎苿┠夸洝罚ǖ谖迨迮┩扑]的碳酸鈣參比制劑為未進(jìn)口原研藥品（商品名Caltan?，規(guī)格：500mg，上市國：日本，持證商：マイラン製薬株式會社），該藥品主要用于資料保存期或透析中慢性腎不全患者的高磷血癥，而國內(nèi)碳酸鈣片的適應(yīng)癥主要為預(yù)防和治療鈣缺乏癥，與參比制劑不一致。該品種2016年后暫無廠家申報(bào)一致性評價(jià)和仿制申請，國內(nèi)生產(chǎn)批件多為牡蠣碳酸鈣片。2、藥品上市情況2.1國外上市信息碳酸鈣片（商品名Caltan?/カルタン?，規(guī)格：500mg）在日本的上市時(shí)間為1999年6月16日，之后碳酸鈣片（商品名Caltan?/カルタン?，規(guī)格：500mg）和碳酸鈣口崩片依次上市銷售，具體上市信息見圖-1。圖-1碳酸鈣參比制劑上市情況2.2國內(nèi)上市品信息目前，該品種在國內(nèi)的上市劑型為：膠囊劑、片劑、顆粒劑和干混懸劑，其中有7家藥廠持有碳酸鈣片的生產(chǎn)批件，具體信息見表-1。表-1碳酸鈣片國內(nèi)上市情況序號批準(zhǔn)文號產(chǎn)品名稱規(guī)格生產(chǎn)單位批準(zhǔn)日期1國藥準(zhǔn)字H44024255碳酸鈣片0.3g（以鈣計(jì)）珠海同源藥業(yè)有限公司2020-02-142國藥準(zhǔn)字H19990085碳酸鈣片0.25g（以鈣計(jì)）哈藥集團(tuán)制藥六廠2020-05-123國藥準(zhǔn)字H42022521碳酸鈣片0.3g（以鈣計(jì)）武漢同濟(jì)現(xiàn)代醫(yī)藥科技股份有限公司2020-06-174國藥準(zhǔn)字H10980201碳酸鈣片0.2g（以鈣計(jì)）吉林萬通藥業(yè)有限公司2020-01-025國藥準(zhǔn)字H20153153碳酸鈣片0.3g齊魯制藥(海南)有限公司2020-06-236國藥準(zhǔn)字H20000104碳酸鈣片0.2g（以鈣計(jì)）上海上藥信誼藥廠有限公司2020-11-037國藥準(zhǔn)字H31022365碳酸鈣片0.3g（以鈣計(jì)）2020-03-028國藥準(zhǔn)字H42022517碳酸鈣片0.3g（以鈣計(jì)）遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司2020-07-27分析：由上表可知，國內(nèi)批準(zhǔn)的上市規(guī)格為0.2g（以鈣計(jì)）、0.25g（以鈣計(jì)）和0.3g（以鈣計(jì)），其中規(guī)格0.2g（以鈣計(jì)）與參比制劑規(guī)格相當(dāng)（碳酸鈣片：500mg）3、專利信息原研廠家（マイラン製薬株式會社/MylanSeiyakuLtd）于2009年07月22日申請專利《Orallydisintegratingtabletscontainingprecipitatedcalciumcarbonateasanactiveingredient/含有沉淀碳酸鈣作為活性成分的口腔崩解片》，預(yù)計(jì)2029年07月22日失效，但未在中國申請專利保護(hù)，同時(shí)重點(diǎn)專利保護(hù)口崩片劑型，因此仿制品的開發(fā)無專利限制，具體信息見圖-2。圖-2碳酸鈣口崩片專利信息

4、臨床備案信息查詢CDE的藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺，未查詢到碳酸鈣片相關(guān)的臨床備案信息。第二部分處方工藝調(diào)研報(bào)告1、參比制劑信息1.1參比制劑選擇CDE發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》第五十五批收載了該品種，具體信息匯總見表-2：表-2碳酸鈣片參比制劑信息匯總序號通用名稱英文名稱商品名規(guī)格持證商備注1備注255-34碳酸鈣片CalciumCarbonateTabletsCaltan500mgマイラン製薬株式會社未進(jìn)口原研藥品日本上市1.2參比制劑信息1.2.1組成根據(jù)參比制劑說明書（商品名：Caltan?）可知本品輔料組成為：乳糖（一水）、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素和硬脂酸鎂，片直徑10.0mm、片厚5.4mm、片重600mg，具體信息見圖-3。圖-3參比制劑組成和性狀信息1.2.2溶出性根據(jù)日本IF文件可知參比制劑的溶出性，具體見圖-4。圖-4碳酸鈣片參比制劑溶出曲線*圖中標(biāo)準(zhǔn)品為碳酸鈣片參比制劑（規(guī)格：500mg）分析：由上圖可知，碳酸鈣的溶解具有pH依賴性，即pH值越高溶解度越低。在pH6.8和水中無法完全溶出，最終溶出量低于20%；在pH1.2屬于非?？焖偃艹觯?5min溶出85%以上）；在pH4.0能夠完全溶出，低轉(zhuǎn)速（50rpm）條件下180min達(dá)到溶出平臺，在高轉(zhuǎn)速（100rpm）條件下屬于非?？焖偃艹觯?5min溶出85%以上）。自制品的仿制開發(fā)可選擇pH4.0作為有區(qū)分力的介質(zhì)，轉(zhuǎn)速根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整。1.2.3適應(yīng)癥參比制劑（日本上市）：改善保存期及透析中慢性腎功能衰竭患者的高磷血癥。國內(nèi)上市品（上藥信誼）：用于預(yù)防和治療鈣缺乏癥。1.2.4用法用量通常，成人每天分3次給予3.0g碳酸鈣，餐后立即口服給藥，可根據(jù)年齡和癥狀適當(dāng)增減。1.2.5藥理毒理碳酸鈣在消化道內(nèi)與來自食物的磷酸離子結(jié)合形成難溶性的磷酸鈣，通過抑制來自腸道磷的吸收，降低血中磷濃度。本品的藥理效果受胃液的酸度、飲食內(nèi)容（特別是鎂等無機(jī)離子）等的影響。1.2.6貯藏室溫保存1.2.7包裝鋁塑泡罩包裝1.2.8有效期3年2、原料2.1原料信息查詢相關(guān)文獻(xiàn)，對碳酸鈣信息進(jìn)行匯總，結(jié)果見表-3。表-3碳酸鈣原料藥基本信息中文通用名稱碳酸鈣英文名稱CalciumCarbonate中文化學(xué)名稱碳酸鈣分子結(jié)構(gòu)式CAS號471-34-1分子式CaCO3分子量100.09性狀白色微細(xì)結(jié)晶性粉末，無臭、無味溶解性幾乎不溶于水，但二氧化碳存在時(shí)溶解性增加；幾乎不溶于乙醇；在稀醋酸、稀鹽酸或稀硝酸中起泡而溶解BCS分類Ⅱ類2.2原料采購根據(jù)CDE原輔包備案信息，咨詢得知原料碳酸鈣采購信息，具體見表-4。表-4原料采購信息廠家型號制備工藝特點(diǎn)價(jià)格上海碳酸鈣廠輕質(zhì)碳酸鈣Ⅰ型沉淀法原料煅燒、消化，加二氧化碳沉淀形成密度低、粒徑小，常用于顆粒劑包裝規(guī)格：25kg/袋，16元/kg，噸級以上12元/kgⅡ型密度大、粒徑大，常用于片劑重質(zhì)碳酸鈣/物理粉碎法經(jīng)物理手段粉碎、研磨，一般不用于藥品/分析：日本參比說明書中的原料為沈降炭酸カルシウム，即輕質(zhì)碳酸鈣，該原料具有不同的規(guī)格，可用于不同的劑型，碳酸鈣片的研發(fā)可選擇輕質(zhì)碳酸鈣Ⅱ型。3、輔料的選擇日本IF文件和參比制劑說明書關(guān)于輔料的組成見表-5。表-5參比制劑輔料組成文獻(xiàn)來源組成說明書乳糖（一水）、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素和硬脂酸鎂IF文件分析：自制品擬定處方組成與參比制劑一致，即組成為：輕質(zhì)碳酸鈣、乳糖、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素和硬脂酸鎂。4、自擬處方根據(jù)參比制劑說明書、日本IF文件和其他相關(guān)文獻(xiàn)，擬定自制品的處方組成，具體見表-6。表-6自制處方組成組成名稱用量作用原料碳酸鈣500mg活性成分輔料組成乳糖51.8mg填充劑低取代羥丙纖維素35mg崩解劑羥丙纖維素9mg粘合劑硬脂酸鎂4.2mg潤滑劑5、處方工藝設(shè)計(jì)在產(chǎn)品開發(fā)初期，綜合分析原料、處方變量、制備工藝及包材對自制品CQAs的影響，評估處方工藝變量的風(fēng)險(xiǎn)等級，并據(jù)此對自制品的處方工藝進(jìn)行開發(fā)研究，風(fēng)險(xiǎn)等級概述見表-7。表-7風(fēng)險(xiǎn)評級系統(tǒng)的概述風(fēng)險(xiǎn)等級詳細(xì)概述低被廣泛接受的風(fēng)險(xiǎn)，不需要進(jìn)一步的研究。中可接受的風(fēng)險(xiǎn)，可能需要進(jìn)一步的研究，以降低風(fēng)險(xiǎn)。高不可接受的風(fēng)險(xiǎn)，需要進(jìn)一步的研究，以降低風(fēng)險(xiǎn)。5.1產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）分析通過原輔料性質(zhì)和其他文獻(xiàn)信息，初步確定自制品的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），結(jié)果見表-8。表-8產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）及關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）分析制劑質(zhì)量屬性目標(biāo)是否CQA依據(jù)物理屬性外觀圓形素片否該屬性與安全性和有效性無直接關(guān)系，因此不是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。但可能影響患者的依從性，設(shè)定目標(biāo)應(yīng)使患者可接受。氣味無難聞氣味否鑒別與對照一致是*雖然鑒別與安全性和有效性直接相關(guān)，但處方和工藝變量不影響該屬性，該屬性可通過質(zhì)量管理體系有效控制，因此該屬性在處方開發(fā)中不做討論。含量95.0%~105.0%是含量影響藥品的安全性和有效性，含量將在整個(gè)產(chǎn)品和工藝開發(fā)中進(jìn)行評估。溶出/崩解與參比制劑相似是溶出及崩解可能影響生物利用度和有效性，因此將在整個(gè)產(chǎn)品和工藝開發(fā)中進(jìn)行評估。參比制劑已經(jīng)證實(shí)其有效性，保證溶出與參比制劑相似即可滿足產(chǎn)品的有效性。制酸力等于或優(yōu)于參比制劑是制酸力可能影響安全性，因此將在整個(gè)產(chǎn)品和工藝開發(fā)中進(jìn)行評估。參比制劑已經(jīng)證實(shí)其安全性，保證制酸力等于或優(yōu)于參比制劑即可保證產(chǎn)品的安全性。微生物限度符合中國藥典要求是*微生物限度可能影響患者的安全性，該屬性可通過質(zhì)量管理體系有效控制，因此該屬性在處方開發(fā)中不做討論。穩(wěn)定性貯存條件下至少24個(gè)月是穩(wěn)定性可能影響產(chǎn)品貨架期內(nèi)的安全性和有效性，該屬性將在穩(wěn)定性研究部分進(jìn)行評估。參比制劑已證實(shí)其貨架期內(nèi)的安全性及有效性，保證穩(wěn)定性等于或優(yōu)于參比制劑即可保證產(chǎn)品貨架期內(nèi)的安全性和有效性。*是產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，該屬性可以通過GMP等控制，因此處方工藝研究中可以不進(jìn)行詳細(xì)討論，但作為重要的目標(biāo)要素之一，終產(chǎn)品研究中應(yīng)進(jìn)行闡述。通過總結(jié)分析，認(rèn)為含量、溶出/崩解及制酸力是受處方及工藝變量影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），因此在后續(xù)的處方和工藝研究中將對這些屬性進(jìn)行詳細(xì)的研究。5.2原料藥對CQAs的初始風(fēng)險(xiǎn)評估為評價(jià)原料藥屬性對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）可能造成的影響，我們對原料屬性進(jìn)行初始風(fēng)險(xiǎn)評估。對于對藥品CQAs具有高和中影響力的屬性需要進(jìn)一步研究，反之，那些低影響力的屬性（低風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)）則不需進(jìn)一步研究，具體評估結(jié)果和評估依據(jù)見表-9。表-9原料藥性質(zhì)初始風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果質(zhì)量屬性CQAs性狀晶型粒徑溶解性制酸力含量含量低低低低低低溶出/崩解低低高低低低制酸力低低低低高低總結(jié)：由初始風(fēng)險(xiǎn)評估表可知，自制品處方中原料的粒徑會對自制品CQAs產(chǎn)生中等影響，需考察研究原料粒徑和制酸力對自制品的影響。5.3輔料用量風(fēng)險(xiǎn)評估對CQAs的初始風(fēng)險(xiǎn)評估本品處方開發(fā)過程中，在確保原輔料相容性的同時(shí)，也需要一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評估，分析各輔料存在的可能影響終產(chǎn)品質(zhì)量的因素，對確定為中、高風(fēng)險(xiǎn)的輔料給以關(guān)注，具體評估結(jié)果見表-10。表-10處方變量對CQAs的初始風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果質(zhì)量屬性CQAs初始風(fēng)險(xiǎn)評估等級乳糖低取代羥丙纖維素羥丙纖維素硬脂酸鎂含量低低低低溶出/崩解中高高中制酸力低低低低總結(jié)：由初始風(fēng)險(xiǎn)評估表可知，乳糖、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素和硬脂酸鎂對自制品CQAs產(chǎn)生影響，需要對其用量進(jìn)行進(jìn)一步研究。5.4制備工藝對CQAs的風(fēng)險(xiǎn)評估及分析根據(jù)口服固體制劑一般的生產(chǎn)工序，我們對自制品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，以確定可能影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的高風(fēng)險(xiǎn)工藝，并根據(jù)評估結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的工藝參數(shù)篩選，以降低該工藝的風(fēng)險(xiǎn)等級，從而獲得穩(wěn)定可靠的生產(chǎn)工藝，具體評估結(jié)果見表-11。表-11制備工藝對CQAs的風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果制劑CQAs制備工藝變量粉碎混合制粒干燥整?？偦靿浩康偷偷偷偷偷偷腿艹?崩解中低高中中低高制酸力低低低低低低低總結(jié)：由初始風(fēng)險(xiǎn)評估表可知，自制品制備工藝中的粉碎、制粒、干燥、整粒和壓片工序會對自制品CQAs產(chǎn)生重大影響，需對這些工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的研究考察。碳酸鈣片（CCT）項(xiàng)目開題報(bào)告天津海納生物醫(yī)藥科技有限公司5.5處方工藝開發(fā)方案根據(jù)QBD評估結(jié)果設(shè)計(jì)自制品的處方工藝開發(fā)方案，具體見表-12。表-12自制品處方工藝開發(fā)方案實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑u價(jià)指標(biāo)文獻(xiàn)調(diào)研及處方設(shè)計(jì)原料基本信息、上市批準(zhǔn)情況、參比制劑說明書、原研專利、初步設(shè)計(jì)處方/參比制劑剖析性狀、硬度、水分、崩解時(shí)限、溶出曲線、制酸力和含量等與參比制劑信息一致原輔料相容性按照指導(dǎo)原則進(jìn)行放置實(shí)驗(yàn)（API、API+輔料、總混粉、空輔混粉）性狀、增失重、含量和制酸力（放置影響因素試驗(yàn)）原料-pH值溶解曲線原料在不同pH值溶液中的溶解度溶解度預(yù)實(shí)驗(yàn)根據(jù)擬定的處方工藝制備一批樣品，考察各工序參數(shù)的可行性粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出處方篩選粘合劑加入方式粉末形式考察粘合劑羥丙纖維素不同加入方式對自制品的影響，主要分為兩種形式，一種以粉末形式內(nèi)加，以水制粒；另一種以粘合劑溶液的形式制粒粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出溶液形式粘合劑型號HPC-SL不同粘合劑型號直接影響樣品的質(zhì)量效果，對粘合劑羥丙纖維素（HPC）的型號（SL和L）進(jìn)行篩選考察粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出HPC-L粘合劑用量7mg考察粘合劑羥丙纖維素不同用量對自制品的影響粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出9mg11mg崩解劑型號LH-11不同崩解劑型號羥丙氧基含量和粒徑有所差異，影響樣品崩解和可壓性。因此，對崩解劑（L-HPC）型號進(jìn)行篩選考察（LH-11和LH-21）粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出LH-21崩解劑加入方式內(nèi)加考察崩解劑低取代羥丙纖維素不同加入方式對自制品的影響粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出外加內(nèi)外加崩解劑用量20mg考察崩解劑低取代羥丙纖維素不同用量對自制品的影響粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出35mg50mg潤滑劑用量2.0mg考察潤滑劑硬脂酸鎂不同用量對自制品的影響，低用量處方的壓片情況、高用量處方的溶出粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出4.2mg6.4mg工藝考察原料藥粒徑100目考察不同原料粒徑對自制品溶溶出的影響，確定自制品原料的粒徑粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出60目混合時(shí)間5min對預(yù)混時(shí)間進(jìn)行考察，確定自制品的預(yù)混時(shí)間混合均勻度10min15min進(jìn)風(fēng)溫度考察40℃考察濕顆粒在不同溫度條件下的穩(wěn)定性，確定自制品的烘干溫度性狀、制酸力60℃80℃潤濕劑用量低載量考察潤濕劑水不同用量情況下自制品顆粒的質(zhì)量粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出高載量顆粒水分1.0%考察不同顆粒水分對自制品穩(wěn)定性的影響性狀、硬度、脆碎度、溶出、制酸力3.0%5.0%整粒篩網(wǎng)考察大孔徑考察不同整理篩網(wǎng)對自制品顆粒的影響粉體學(xué)、性狀、硬度、脆碎度、溶出小孔徑總混3min對總混時(shí)間進(jìn)行考察，確定自制品的總混時(shí)間性狀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出5min8min成品硬度低硬度考察不同硬度對自制品影響性狀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出中硬度高硬度壓片轉(zhuǎn)速低轉(zhuǎn)速考察不同壓片轉(zhuǎn)速對自制品影響性狀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、溶出高轉(zhuǎn)速小試樣品制備/以初步確定的工藝制備三批小試樣品性狀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限、制酸力、含量、溶出曲線和晶型相對臨界濕度不同濕度條件下放置取總混樣品，測定在不同濕度條件下的吸濕增重，確定中間體的存放條件吸濕增重小試影響因素試驗(yàn)/對小試樣品進(jìn)行高溫60℃、高溫40℃、光照和高濕92.5%、高濕75%的10天和30天試驗(yàn)，考察自制品和不同包材的穩(wěn)定性性狀、制酸力、含量和溶出曲線小試加速試驗(yàn)/小試樣品放置加速，考察自制品的穩(wěn)定性性狀、制酸力、含量和溶出曲線碳酸鈣片（CCT）項(xiàng)目開題報(bào)告天津海納生物醫(yī)藥科技有限公司6、處方、工藝參數(shù)篩選方案6.1處方前研究6.1.1原輔料相容性研究參比制劑：輕質(zhì)碳酸鈣、乳糖、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素和硬脂酸鎂自制處方：輕質(zhì)碳酸鈣、乳糖、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素和硬脂酸鎂放樣方案：基于對參比制劑品的處方分析，選用相同的輔料：乳糖、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素和硬脂酸鎂進(jìn)行原輔料相容性試驗(yàn)，其中乳糖為填充劑、低取代羥丙纖維素為崩解劑、羥丙纖維素為粘合劑、硬脂酸鎂為潤滑劑。參照《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》中輔料相容性的試驗(yàn)方法試驗(yàn)，分別考察每個(gè)輔料是否與主藥是相容的，并考察總混輔料是否與主藥相容，同時(shí)輔料及原料做平行試驗(yàn)?？疾祉?xiàng)目：觀察各樣品放置前后的外觀、增失重、制酸力的變化情況。檢測方法：參照制酸力檢測方法。6.1.2參比制劑剖析取參比制劑進(jìn)行常規(guī)剖析，具體方案為：檢測項(xiàng)方法性狀取本品，目測片型尺寸以游標(biāo)卡尺測定參比制劑的片徑和片厚片重取樣品以精密電子天平測定硬度取參比制劑測定硬度水分取硬度檢測的參比制劑研磨成顆粒，以快速水分測定儀檢測顆粒水分崩解時(shí)限取參比制劑，測定崩解時(shí)限6.1.3原料-pH溶解曲線取原料輕質(zhì)碳酸鈣，測定原料藥在不同pH值介質(zhì)中的飽和溶解度，為自制制劑和參比制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線測定提供數(shù)據(jù)支持，并確定原料是否具有高溶解性。6.2處方研究處方組成：根據(jù)參比制劑文獻(xiàn)信息，結(jié)合各輔料的常規(guī)用量，初步擬定自制品處方，再根據(jù)自制品含量、制酸力、溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)一步確定處方中輔料最佳用量。參比制劑自制品種類是否與參比制劑一致原輔料用量碳酸鈣碳酸鈣500mg是乳糖乳糖51.8mg是低取代羥丙纖維素低取代羥丙纖維素35mg是羥丙纖維素羥丙纖維素9mg是硬脂酸鎂硬脂酸鎂4.2mg是具體處方研究內(nèi)容如下：6.2.1粘合劑加入方式考察本品粘合劑為羥丙纖維素，一般來說粘合劑有兩種加入方式，一種是以粉末形式加入的干粘合劑、另一種粘合劑需配制成溶液制粒，兩種不同的制粒方式會直接影響自制品的顆粒質(zhì)量，從而影響崩解/溶出。因此，對自制品粘合劑的加入方式進(jìn)行篩選考察。6.2.2粘合劑型號篩選粘合劑羥丙纖維素（HPC）存在多種型號（SSL、SL、L、M和H等），不同型號的粘度和分子量均不同，對固體制劑的可壓性和崩解/溶出的影響也不同，常用于片劑的HPC型號為SL和L。因此，對自制品粘合劑型號（HPC-SL和HPC-L）進(jìn)行篩選考察。6.2.3粘合劑用量粘合劑的用量影響自制品顆粒質(zhì)量，考察不同粘合劑用量對自制品顆粒的影響，考察參數(shù)為：7mg/片、9mg/片和11mg/片6.2.3崩解劑型號篩選本品崩解劑為低取代羥丙纖維素（L-HPC），該輔料可作為崩解劑，也可作為抗頂裂劑。而處方中活性成分碳酸鈣占比為83.3%，該物料可壓性較差，低取代羥丙纖維素可一定程度上改善處方的可壓性、影響自制品的崩解/溶出。因此，對自制品的崩解劑低取代羥丙纖維素（L-HPC）型號（LH-11和LH-21）進(jìn)行篩選考察。6.2.4崩解劑加入方式篩選本品的崩解劑為低取代羥丙纖維素，而崩解劑通常有三種加入方式：1、在制粒前以內(nèi)加的形式加入；2、在制粒后以外加的形式加入；3、部分制粒前內(nèi)加，部分制粒后外加。三種不同的加入方式獲得的崩解效果也不同。因此，對崩解的加入方式進(jìn)行篩選考察。6.2.5崩解劑用量考察本品的崩解劑為低取代羥丙纖維素，需對崩解劑不同用量（20mg/片、35mg/片和50mg/片）進(jìn)行考察，確保不同用量下壓片正常、溶出/崩解相似。6.2.6潤滑劑用量考察硬脂酸鎂在本品中作為潤濕劑，影響著自制品的顆粒流動性和溶出/崩解。因此，考察不同潤滑劑（2.0mg/片、4.2mg/片和6.4mg/片）對自制品崩解/溶出的影響。6.3工藝研究處方研究主要考察不同輔料用量對顆粒流動性、含量和溶出等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響。但是，處方的考察必須與工藝研究相結(jié)合，在文獻(xiàn)信息基礎(chǔ)上，對仿制品的制備工藝進(jìn)行設(shè)計(jì)考察，具體為：6.3.1原料粒徑考察本品理論片重為600mg，而活性成分碳酸鈣為500mg，占比較大，且碳酸鈣溶解性較低、可壓性差。因此，需要篩選出合適的粒徑，確保碳酸鈣片的可壓性的同時(shí)，也要保證其溶出/崩解能夠滿足要求。因此，需考察不同粒徑對自制品粉體學(xué)、可壓性和溶出/崩解的影響（粉碎過100目和粉碎過80目）。6.3.2混合時(shí)間本品為濕法制粒工藝，原輔料乳糖、低取代羥丙纖維素、羥丙纖維素和碳酸鈣置于濕法制粒機(jī)中預(yù)混合，考察不同混合時(shí)間（5min、10min和15min）原輔料的混合情況。6.3.3進(jìn)風(fēng)溫度不同的流化床進(jìn)風(fēng)溫度影響著自制品顆粒的干燥時(shí)間、穩(wěn)定性以及最終的水分。因此，對進(jìn)風(fēng)溫度進(jìn)行篩選考察（40℃、60℃和80℃）。6.3.4潤濕劑用量本品預(yù)計(jì)選擇的工藝為粘合劑以粉末形式加入，以水制粒。由于放大效應(yīng)的存在，不同批量潤濕劑水的用量也不相同。因此，考察不同潤濕劑用量條件下自制品的質(zhì)量，為大生產(chǎn)制備提供數(shù)據(jù)支持。6.3.5顆粒水分不同的顆粒水分影響著自制品的穩(wěn)定性和可壓性。因此，對自制品顆粒水分（1.0%、3.0%和5.0%）進(jìn)行篩選考察。6.3.6整粒篩選本品原料碳酸鈣可壓性差。顆粒分布的差異可能會影響自制品的可壓性。因此，對整粒篩網(wǎng)進(jìn)行篩選考察，確保自制品的可壓性和溶出/崩解。6.3.7總混整粒顆粒與潤滑劑硬脂酸混合來改善顆粒的潤滑性、防止粘沖等異常情況發(fā)生，但潤滑劑的過度混合可能會影響自制品的溶出/崩解。因此，對總混的混合時(shí)間（3min、5min和8min）進(jìn)行篩選考察。6.3.8硬度壓片工序不同的硬度控制范圍直接影響著自制品的脆碎度和溶出/崩解。對口服固體制劑來說，既需要保證脆碎度在限度范圍內(nèi)（≤1.0%），也需要保證溶出/崩解與參比制劑相似。因此，對自制品硬度范圍進(jìn)行篩選考察。6.3.9壓片轉(zhuǎn)速壓片轉(zhuǎn)速不同對素片作用力可能存在一定差異，從而影響自制品脆碎度和溶出/崩解。因此，對自制品壓片速度進(jìn)行篩選考察。6.3.9相對臨界濕度取中間體顆粒放置于不同濕度條件下72h檢測吸濕增重，確定本品制備的環(huán)境濕度和中間體顆粒貯存條件。6.4小試樣品制備（1）批量：0.5～1萬片/批，試制3批。（2）處方：根據(jù)處方篩選確定處方量。成分單劑量（mg）組成比例（w/w）片芯碳酸鈣50083.33%乳糖51.88.63%低取代羥丙纖維素355.83%羥丙纖維素91.5%純化水適量/硬脂酸鎂4.20.7%片芯總計(jì)600100.0工藝中使用到并最終除去的溶劑純化水（3）制備工藝：確定為濕法制粒工藝，根據(jù)工藝優(yōu)化確定各工序的制備工藝。（4）關(guān)鍵步驟和工藝控制點(diǎn)的確定：工序考察內(nèi)容評價(jià)方法預(yù)處理粒徑可壓性、溶出/崩解混合混合均勻性含量測定干燥水分含量快速水分測定儀壓片硬度范圍脆碎度、溶出/崩解（5）小試樣品初步穩(wěn)定性研究參照《2020版中國藥典》第四部穩(wěn)定性指導(dǎo)原則，對小試樣品進(jìn)行質(zhì)量研究并進(jìn)行初步穩(wěn)定性試驗(yàn)。A：影響因素試驗(yàn)：試驗(yàn)類型放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目高溫60℃10天、30天性狀、增濕重、制酸力、溶出曲線40℃10天、30天高濕RH75%10天、30天RH92.5%10天、30天光照5000lx10天、30天B：加速試驗(yàn)：試驗(yàn)類型放置條件考察時(shí)間考察項(xiàng)目高溫高濕40℃/RH75%，擬定上市包裝1、2、3、6個(gè)月性狀、制酸力、含量、溶出曲線7、處方工藝可接受標(biāo)準(zhǔn)7.1小試工藝研究可接受標(biāo)準(zhǔn)在處方工藝開發(fā)前期，處方輔料用量和工藝參數(shù)中對制劑的CQA影響進(jìn)行初始的風(fēng)險(xiǎn)評估，對中、高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行詳細(xì)的研究考察，建立相應(yīng)的控制策略，按照擬定的處方及工藝進(jìn)行三批確認(rèn)，各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)和參比制劑基本相似。根據(jù)研究結(jié)果對風(fēng)險(xiǎn)變量進(jìn)行再評估，確保各風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)均處于低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。7.2中試放大可接受標(biāo)準(zhǔn)采用小試確定的處方進(jìn)行中試樣品制備，在商業(yè)化設(shè)備上進(jìn)一步優(yōu)化驗(yàn)證工藝參數(shù)，在各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合擬定標(biāo)準(zhǔn)后，各規(guī)格生產(chǎn)三批中試樣品。制備的樣品用于分析方法學(xué)驗(yàn)證、質(zhì)量對比研究以及穩(wěn)定性的考察，并為工藝驗(yàn)證收集試驗(yàn)數(shù)據(jù)7.3工藝驗(yàn)證可接受標(biāo)準(zhǔn)采用中試生產(chǎn)確定的處方工藝進(jìn)行驗(yàn)證樣品制備，由質(zhì)量管理部門撰寫工藝驗(yàn)證方案，各工序中間產(chǎn)品檢測結(jié)果均需符合驗(yàn)證方案規(guī)定，成品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合擬定標(biāo)準(zhǔn)，且與參比制劑質(zhì)量相當(dāng)。

第三部分分析調(diào)研報(bào)告1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)1.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)調(diào)研匯總1.1.1原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)碳酸鈣原料在ChP2020、BP2024、EP11.0、USP2023標(biāo)準(zhǔn)中均有收載，各標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量對比見下表表22.碳酸鈣原料標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目方法碳酸鈣（ChP2020）碳酸鈣（BP2024/EP11.0）碳酸鈣（USP2023）碳酸鈣（JP18）性狀目測法本品為白色極細(xì)微的結(jié)晶性粉末；無臭。本品為白色或類白色粉末/本品為白色極細(xì)微的結(jié)晶粉末；無色無臭。凡例十五本品在水中幾乎不溶，在乙醇中不溶；在含銨鹽或二氧化碳的水中微溶；遇稀鹽酸或稀硝酸即發(fā)生泡沸并溶解。幾乎不溶水/本品在水中幾乎不溶，但在含二氧化碳的水中溶解度增加；在乙醇和二乙醚中幾乎不溶；在稀醋酸、稀鹽酸和稀硝酸中泡騰溶解。鑒別化學(xué)鑒別取鉑絲，用鹽酸濕潤后，蘸取本品在無色火焰中燃燒，火焰即顯磚紅色。呈正反應(yīng)/將0.5g沉淀碳酸鈣溶解在10ml稀鹽酸中，煮沸，然后冷卻，并用氨中和：溶液對鈣鹽的定性測試有反應(yīng)。化學(xué)鑒別取本品，約0.6g加稀鹽酸15ml，振搖，濾過，濾液加甲基紅指示液2滴，用氨試液調(diào)至中性，再滴加稀鹽酸至恰顯酸性，加草酸銨試液，即生產(chǎn)白色沉淀，分離，沉淀在醋酸中不溶，但在鹽酸中溶解。呈正反應(yīng)//化學(xué)鑒別取本品適量，加稀鹽酸即泡騰，產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，導(dǎo)入氫氧化鈣試液中，即生成白色沉淀。呈正反應(yīng)呈正反應(yīng)對碳酸鹽的定性試驗(yàn)有反應(yīng)。檢查氯化物ChP2020四部通則0801與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液3.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.03%）不得過330ppm//硫酸鹽ChP2020四部通則0802與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液2.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.2%）不得過0.25%//酸中不溶物/遺留殘?jiān)坏眠^0.2%同ChP2020同ChP2020向5.0g碳酸鈣中加入50ml水，然后在攪拌下滴加20ml鹽酸，煮沸5分鐘，冷卻，加水制成200ml，并通過濾紙過濾進(jìn)行定量分析。用硝酸銀試液洗滌殘留物，直到最后一次洗滌沒有渾濁為止，并將殘留物與濾紙一起點(diǎn)燃：殘留物的質(zhì)量不超過10.0mg。干燥失重ChP2020四部通則0831減失重量不得過1.0%不得過2.0%不得過2.0%（200℃干燥4h）不得過1.0%（1g，180℃干燥4h）鋇鹽/置無色火焰中燃燒，不得顯綠色。/同ChP2020將1.0g沉淀碳酸鈣與10ml水混合，在攪拌下滴加4ml鹽酸，煮沸5分鐘，冷卻，加水制成40ml，過濾。使用濾液，按照火焰著色測試的指示進(jìn)行測試：沒有綠色出現(xiàn)。鎂鹽與堿金屬鹽/遺留殘?jiān)坏眠^1.0%不得過1.5%不得過1.0%，殘留物的重量不得過5mg。將1.0g沉淀碳酸鈣溶解在20ml水和10ml稀鹽酸的混合物中，煮沸，用氨試液中和，并加入草酸銨試液，直到草酸鈣沉淀完成。將混合物在水浴中加熱1小時(shí)，冷卻，用水稀釋至100ml，搖勻，過濾。向50ml濾液中加入0.5ml硫酸，蒸發(fā)至干，在600℃下點(diǎn)燃至恒定質(zhì)量：殘留物的質(zhì)量不超過5.0mg。鐵鹽ChP2020四部通則0807與標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.04%）不得過200ppm不得過0.1%/鎘ChP2020四部通則0406第二法在228.8nm波長處分別測定吸收度，應(yīng)符合規(guī)定（0.0002%）///汞ChP2020四部通則0406第二法在228.8nm波長處分別測定吸收度，應(yīng)符合規(guī)定（0.00005%）/不得過0.5ppm/重金屬ChP2020四部通則0821第一法含重金屬不得過百萬分之三十。//將2.0g沉淀碳酸鈣與5ml水混合，緩慢加入6ml稀鹽酸，并在水浴中蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在50ml水中，然后過濾。向25ml濾液中加入2ml稀乙酸、1滴氨試液和水，制成50ml，并使用該溶液作為測試溶液進(jìn)行測試。如下制備對照溶液：在水浴中蒸發(fā)3ml鹽酸至干，加入2.0ml標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液、2ml稀乙酸和水，制成50ml（不超過20ppm）。砷鹽ChP2020四部通則0822第一法不得過0.0004%/不得過3ppm用1ml水潤濕0.40g沉淀碳酸鈣，然后溶解在4ml稀鹽酸中，將該溶液用作試驗(yàn)溶液，并進(jìn)行試驗(yàn)（不超過5ppm）。鉛///不得過3ppm/氟化物限量容量法//不得過50ppm/含量測定容量法按干燥品計(jì)算，含CaCO3不得少于98.5%按干燥品計(jì)算，含CaCO398.5%~100.5%按干燥品計(jì)算，含CaCO398.0%~100.5%按干燥品計(jì)算，含CaCO3不得少于98.5%1.1.2成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品在USP2023標(biāo)準(zhǔn)中有收載，其他藥典均未收載標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量見下表。表23.碳酸鈣片標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目方法碳酸鈣片（USP2023）碳酸鈣片（JP18）碳酸鈣D3片（公示稿）性狀目測法///鑒別化學(xué)鑒別取本品，加6N乙酸即泡騰，產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，導(dǎo)入氫氧化鈣試液中，即生成白色沉淀。鈣鹽鑒別呈正反應(yīng)。同USP2023化學(xué)鑒別//鈣鹽鑒別呈正反應(yīng)?；瘜W(xué)鑒別/碳酸鹽反應(yīng)呈正反應(yīng)。/檢查崩解/應(yīng)符合要求溶出度原子吸收分光光度法法標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定10分鐘溶出量不低于標(biāo)示量的80%./溶出度容量法//標(biāo)示量的80%酸中和能力//每1g碳酸鈣消耗的0.1mol/L鹽酸的量不小于190mL/含量均勻度/應(yīng)符合要求應(yīng)符合要求/含量測定容量法含碳酸鈣（CaCO3）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%.對于除抗酸劑使用外或除抗酸劑之外的任何適應(yīng)癥標(biāo)記的片劑，片劑含有標(biāo)示量碳酸鈣的NLT90.0%和NMT115.0%。含碳酸鈣（CaCO3）應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%.含碳酸鈣（CaCO3）以鈣（Ca）計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%.評估結(jié)果：本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在碳酸鈣片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加微生物限度等考察項(xiàng)目，最終建立本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1.1.3含量方法的對比與評估USP2023碳酸鈣片標(biāo)準(zhǔn)中含量方法的對比見表24。表24.各藥典標(biāo)準(zhǔn)中含量方法的對比參數(shù)碳酸鈣片碳酸鈣片（JP18）碳酸鈣D3片（公示稿）方法容量法容量法容量法操作過程取本品20片，研細(xì)，精密稱取適量（相當(dāng)于碳酸鈣約200mg），轉(zhuǎn)移到合適的坩堝中，點(diǎn)燃至恒重。冷卻坩堝，加入10mL水，通過滴加足夠的3N鹽酸溶解殘留物，使其完全溶解。空白：150mL水和15mL1N氫氧化鈉.滴定系統(tǒng)（見滴定法541）滴定液：0.05M乙二胺四乙酸二鈉指示劑：300mg羥基萘酚藍(lán)終點(diǎn)檢測：可見，變?yōu)槊黠@的藍(lán)分析：將樣品溶液完全轉(zhuǎn)移到合適的容器中，用水稀釋至150ml，1N氫氧化鈉加入15ml和300mg羥基萘酚藍(lán)，。用滴定液滴定。取本品20片，研細(xì)，精確稱取粉末適量（相當(dāng)于約0.12克碳酸鈣），加入20毫升水和3毫升鹽酸，超聲波攪拌15分鐘。然后，加入80ml水、15ml氫氧化鉀溶液（1in10）和50mgNNindicator，并立即用0.05mol/L乙二胺四乙酸二鈉滴定，直到溶液的顏色從紅紫色變?yōu)樗{(lán)色，每1ml乙二胺四乙酸二鈉滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于5.004mg碳酸鈣。取本品20片，研細(xì)，精確稱取粉末適量（相當(dāng)于約0.08克鈣），置250ml錐形瓶中，加1mol/L鹽酸溶液15ml，在蒸汽浴上加熱5-10分鐘至反應(yīng)完全停止，放冷，加水100毫升和1mol/L氫氧化鈉溶液20m，加羥基萘酚藍(lán)指示液0.3ml，搖勻，用0.05mol/L乙二胺四乙酸二鈉滴定液滴定，直到溶液的顏色從粉紅色變?yōu)樗{(lán)色，每1ml乙二胺四乙酸二鈉滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于2.004mg鈣。方法評估：先重現(xiàn)碳酸鈣片各質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的含量測定方法，如不適用，再進(jìn)行含量方法開發(fā)，從而最終制定本品的含量檢測方法。1.1.4含量均勻度方法的對比與評估暫采用含量測定方法進(jìn)行重現(xiàn)，從而最終制定本品的含量均勻度檢測方法。1.1.5溶出度方法的對比與評估藥典標(biāo)準(zhǔn)中溶出度方法的對比見表16。表16.碳酸鈣片標(biāo)準(zhǔn)中溶出度方法對比參數(shù)碳酸鈣片（USP2023）碳酸鈣片（JP18）碳酸鈣D3片（2020公示稿）方法原子吸收分光光度法電導(dǎo)率容量法色譜柱/用于液相色譜的微酸交換硅膠（4.6mm*100mm，內(nèi)徑7mm）/流動相/酒石酸溶液（3in2000）-二吡啶酸溶液（1in3000）（1：1）/柱溫/409℃/波長422.8nm//檢測器鈣空心陰極燈電導(dǎo)率檢測器/載氣乙炔1.0ml/min/溶出度溶出方法：/；溶出介質(zhì)：0.1mol/L鹽酸溶液900ml；轉(zhuǎn)速：75rpm；限度：標(biāo)示量的75%，均應(yīng)符合規(guī)定。具體操作：經(jīng)30分鐘取樣，精密量取續(xù)濾液適量（約相當(dāng)于鈣1mg），置250ml量瓶中，加氯化鑭溶液（約50mg/ml）25ml，加0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。溶出方法：槳法；溶出介質(zhì)：0.1mol/L鹽酸溶液900ml；轉(zhuǎn)速：50rpm；限度：標(biāo)示量的75%，均應(yīng)符合規(guī)定。具體操作：經(jīng)30分鐘取樣，精密量取續(xù)濾液適量（約相當(dāng)于鈣1mg），置250ml量瓶中，加氯化鑭溶液（約50mg/ml）25ml，加0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。溶出方法：槳法；溶出介質(zhì)：0.1mol/L鹽酸溶液900ml；轉(zhuǎn)速：75rpm；限度：標(biāo)示量的75%，均應(yīng)符合規(guī)定。具體操作：經(jīng)30分鐘取樣，精密量取續(xù)濾液50ml，加水100毫升和1mol/L氫氧化鈉溶液10m，加羥基萘酚藍(lán)指示液0.3ml，搖勻，用0.05mol/L乙二胺四乙酸二鈉滴定液滴定，直到溶液的顏色從粉紅色變?yōu)樗{(lán)色，每1ml乙二胺四乙酸二鈉滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于2.004mg鈣。標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液稀釋液：0.1mol/L鹽酸溶液。標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液：含鈣約100μg/ml。標(biāo)準(zhǔn)溶液：在裝有10.0ml氯化鑭溶液的100ml容量瓶中，分別移取3、4、5和6ml的標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液，并用0.1N鹽酸稀釋至刻度，得到鈣濃度分別為3、4，5和6μg/ml的溶液。供試品溶液：含碳酸鈣約56μg/ml。對照品溶液：含碳酸鈣約56μg/ml。/系統(tǒng)適用性要求/鈉和鈣之間分離度不小于4.5。鈣峰值的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不大于2.0。/限度標(biāo)示量的75%10分鐘溶出速率不小于80%標(biāo)示量的80%方法評估：參考碳酸鈣D3片2020公示稿中收載的溶出度方法，將其作為標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的溶出度方法，如不適用，則再進(jìn)行方法優(yōu)化，最終制定本品的溶出度檢測方法。2、原料藥在不同pH介質(zhì)中的飽和溶解度分別考察原料在水及不同pH介質(zhì)中溶解度，pH分別設(shè)計(jì)為：水、pH1.0（0.1mol/L鹽酸溶液）、pH2.5磷酸鹽緩沖液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、溶液配制方法參考普通口服制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則及日本橙皮書，溫度為37℃，參照碳酸鈣片的含量測定方法測定。最終根據(jù)測得結(jié)果，確定是否滿足漏槽條件，選擇溶出介質(zhì)。3、溶出曲線用溶出度下的測定方法，檢測溶出樣品中碳酸鈣溶出量。在不同介質(zhì)條件下做溶出曲線（暫定4種介質(zhì)：水、0.1mol/L鹽酸溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液），選擇有區(qū)別能力的介質(zhì)，同時(shí)考察不同溶出轉(zhuǎn)速（50rpm和100rpm）對碳酸鈣片溶出的影響，在工藝研究階段對其進(jìn)行研究，并在不同介質(zhì)條件下對檢測方法進(jìn)行方法驗(yàn)證。4、分析方法的驗(yàn)證4.1成品含量方法驗(yàn)證專屬性、線性與范圍、準(zhǔn)確度、溶液穩(wěn)定性、重復(fù)性、中間精密度、耐用性。4.2成品溶出度方法驗(yàn)證不同介質(zhì)分別做方法驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容：專屬性、線性與范圍、準(zhǔn)確度、進(jìn)樣精密度、重復(fù)性、中間精密度、耐用性。4.3成品含量均勻度方法驗(yàn)證同含量驗(yàn)證。5、分析方法的確認(rèn)、轉(zhuǎn)移經(jīng)分析方法驗(yàn)證，且驗(yàn)證結(jié)果符合要求，則確認(rèn)分析方法適用，然后撰寫、提交原料與成品的方法轉(zhuǎn)移方案，并進(jìn)行方法轉(zhuǎn)移，必要時(shí)派人過去指導(dǎo)。6、樣品檢測對預(yù)中試以及中試樣品進(jìn)行全檢，并與參比制劑對比關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如：含量、溶出度（包含溶出曲線）、含量均勻度等。7、溶出曲線一致性對比3批自制品溶出曲線批內(nèi)與批間要無差異，且批內(nèi)與批間要均與參比制劑一致。且穩(wěn)定性考察期間，標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)的溶出曲線自制品