大氣PM2.5與心血管疾病呂吉元山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院2012.11.23Scanningelectronmicroscopy(SEM)observations.Theparticulatematter(PM)samplescollectedintheruralsite,intheurbansiteortheindustrialsitehavebeenstudiedusingSEM.Accordingtotheirrespectivesamplingsitesand,therefore,origin,somemorphologicdifferencesbetweenthePMfromthethreecollectedsampleswereobserved.目錄細(xì)顆粒物(PM2.5)簡介PM2.5流行病學(xué)研究PM2.5致病機制PM2.5致病機制研究PM2.5簡介PM2.5來源：PM2.5產(chǎn)生的主要來源，是日常發(fā)電、工業(yè)生產(chǎn)、汽車尾氣排放等過程中經(jīng)過燃燒而排放的殘留物，大多含有重金屬等有毒物質(zhì)。其它來源包括道路揚塵、建筑施工揚塵、工業(yè)粉塵、廚房煙氣。在空氣中可轉(zhuǎn)化為PM2.5的氣體污染物主要有二氧化硫、氮氧化物、氨氣、揮發(fā)性有機物。

PM2.5簡介細(xì)顆粒物成分：顆粒物成分復(fù)雜，含有機成分（如多環(huán)芳烴）、無機成分（如NOX、O3、SO2等）、金屬離子（如鉛、鋅等）。PM2.5簡介（細(xì)顆粒物標(biāo)準(zhǔn)）PM2.5簡介2012年2月29日，國務(wù)院總理溫家寶，通過新的《環(huán)境空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》。新標(biāo)準(zhǔn)最大的調(diào)整之一就是將PM2.5納入常規(guī)空氣質(zhì)量評價，這也是我國首次制定PM2.5標(biāo)準(zhǔn)。這標(biāo)志著PM2.5已經(jīng)引起我國政府的高度重視，PM2.5在我國的監(jiān)測、預(yù)防、研究必將翻開新的歷史篇章。PM2.5簡介(目前污染現(xiàn)狀)

PM2.5簡介世界衛(wèi)生組織2005年在《空氣質(zhì)量準(zhǔn)則》中指出，當(dāng)PM2.5年均濃度達(dá)到每立方米35μg/m3時，人均死亡風(fēng)險比每立方米增加10μg增加15%。PM2.5每立方米濃度上升20μg/m3，中國和印度每年有約34萬人死亡。目錄細(xì)顆粒物(PM2.5)簡介PM2.5流行病學(xué)研究PM2.5致病機制PM2.5致病機制研究PM與心血管疾病的流行病學(xué)研究1.急性暴露研究:Pope等以美國猶他州及西部郊區(qū)1994至2004年間施行冠狀動脈造影的12865例患者為研究對象，采用回顧性病例交叉研究設(shè)計和條件Logistic回歸分析方法，探討PM2.5急性暴露與心血管病的關(guān)系，結(jié)果表明，PM2.5水平提高10μg/m3，急性缺血性心臟事件(不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死)提高4.5%(95%CI：1.1%～8.0%)。

PopeCA3rd,MuhlesteinJB,MayHT,etal.

Ischemicheartdiseaseeventstriggeredbyshort-termexposuretofineparticulateairpollution.Circulation,2006,114:2443-2448.另外一些研究開展了減少PM暴露的相關(guān)研究，結(jié)果表明PM2.5水平下降可導(dǎo)致心血管死亡的下降、平均期望壽命的延長。例如2009年1月，世界著名流行病專家Pope等研究結(jié)果表明：排除吸煙習(xí)慣、收入、受教育程度等干擾因素后，細(xì)顆粒物（PM2.5）每下降10μg/m3，美國人平均期望壽命提高0.61±0.20年（P=0.004）。這是首次研究證實降低空氣污染有助延長人的期望壽命，這一結(jié)果大大增強了研究者深入研究細(xì)顆粒物的信心。

PopeCA3rd,EzzatiM,DockeryDW.Fine-particulateairpollutionandlifeexpectancyintheUnitedStates.NEnglJMed,2009,360:376-386.PM與心血管疾病的流行病學(xué)研究慢性暴露研究:

最早進(jìn)行慢性暴露研究的是Dockery等對美國哈佛等6城市進(jìn)行的隊列研究。8111例成人為研究對象，隨訪14~16年。研究的6個城市中，污染最重與最輕的城市，其標(biāo)準(zhǔn)死亡率相對比為1.26(95%CI:1.08%～1.47%)。1401例確認(rèn)死亡病例中，646例死于心血管疾病。該研究首次提出大氣污染物的長期暴露與不良健康效應(yīng)的關(guān)系，并發(fā)現(xiàn)顆粒物與心血管疾病死亡率有相關(guān)性，且PM2.5以及硫酸鹽與患者死因相關(guān)性最大。

DockeryDW,PopeCA,XuX,etal.AnassociationbetweenairpollutionandmortalityinsixUScities.NEnglJMed,1993,329:1753–1759.主要致病成分研究：OstroB等分析了2000至2003年間美國加利福尼亞州大氣PM2.5成分與心血管死亡率的關(guān)系，結(jié)果表明，19種PM2.5主要成分中，碳、鉀、鋅與全年心血管死亡相關(guān)性最大。進(jìn)一步按季節(jié)分層，在冬季，除了鋁、鋇、鎳外，幾乎所有污染成分都與心血管死亡相關(guān)，而在夏季，只有鉀和心血管死亡相關(guān)。究其原因可能在于該地區(qū)冬季和夏季PM2.5濃度分別為24.6和14.0μg/m3，冬季的PM2.5中碳黑、有機碳、三氧化氮含量為夏季的大約2倍。是否還與氣溫有關(guān)仍需進(jìn)一步探討。OstroB,FengWY,BroadwinR,etal.TheEffectsofComponentsofFineParticulateAirPollutiononMortalityinCalifornia:ResultsfromCALFINE.EnvironHealthPerspect.2007,115:13–19.

PM與心血管疾病的流行病學(xué)研究目錄細(xì)顆粒物(PM2.5)簡介PM2.5流行病學(xué)研究PM2.5致病機制PM2.5致病機制研究PM與心血管疾病的致病機制研究1.氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)：2.血管舒縮功能、血液成分改變與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)3.心臟自主神經(jīng)功能改變Fig.1.Summaryofthepathwaysbywhichparticulatematterpromotesacutecardiovasculareventsandatherosclerosis.Mechanismscanbebroadlydividedintodirectandindirectpathways.顆粒物污染為動脈粥樣硬化危險因子？PM與動脈粥樣硬化的動物研究PM與動脈粥樣硬化的人體研究PM0.1與動脈粥樣硬化易感性顆粒物污染為動脈粥樣硬化危險因子？1.一方面顆粒物直接作用于呼吸道，引起氣道氧化應(yīng)激、炎癥狀態(tài)，釋放炎性自由基、細(xì)胞因子，引起血管內(nèi)皮功能失調(diào)、血栓形成傾向加重。另一方面，顆粒物其中一些成分（如PM0.1）直接進(jìn)入血循環(huán)，可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而引起內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)。2.氧化應(yīng)激引起LDL氧化為OX-LDL,導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成，進(jìn)而引發(fā)動脈粥樣硬化。3.PM引起HDL功能失調(diào)導(dǎo)致其抗炎能力喪失或降低。4.在細(xì)胞水平，PM暴露引起內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)某些信號通路的激活。例如激活MAPK/NF-γB途徑，引起炎性細(xì)胞因子釋放，再如通過引起線粒體滲透性改變、線粒體功能紊亂，激活凋亡相關(guān)基因。目錄細(xì)顆粒物(PM2.5)簡介PM2.5流行病學(xué)研究PM2.5致病機制PM2.5致病機制研究

課題組關(guān)于細(xì)顆粒物的研究整體思路大氣PM2.5在體研究動脈硬化？心功能？心律失常？凝血功能？機制研究（細(xì)胞培養(yǎng)、分子生物學(xué)、膜片鉗技術(shù)等）提出防治措施注：與對照組相比a：P<0.05；與10μg/ml組相比b：P<0.05；與100μg/ml組比較c：P<0.01；與SOD+DMSO+PM100組比較d：P<0.01

前期實驗結(jié)果（一）內(nèi)皮完整各組間收縮率比較

注：各組間比較P>0.05

前期實驗結(jié)果（二）去內(nèi)皮各組間收縮率比較注：與對照組相比a：P<0.01、A：P<0.05；與10μg/ml組相比b：P<0.01、B：P<0.05；與100μg/ml組相比c：P<0.01

前期實驗結(jié)果（三）內(nèi)皮完整各組間舒張率比較前期研究結(jié)論：

1）PM2.5可引發(fā)Wistar大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激；加重動脈粥樣硬化大鼠體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)。2）PM2.5急性染毒可引發(fā)動脈粥樣硬化Wistar大鼠模型內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，可表現(xiàn)為基因損傷程度增高、凋亡程度增強。入細(xì)胞核Nrf2入細(xì)胞核ARE介導(dǎo)的二相酶基因如HO-1等表達(dá)蛋白、脂質(zhì)、核酸過氧化、線粒體受損大氣PM2.5致內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激可能機制（參考相關(guān)文獻(xiàn)完成）PM2.5ROSMAPKPI3K/AktPKCKeap1/Nrf2科學(xué)設(shè)想Nrf2Keap-1胞漿細(xì)胞核核膜ARE二相酶基因表達(dá)增多二相酶二相酶實驗結(jié)果（一）69KDKeap1

1.0±0.11.0±0.11.0±0.1

68KDNrf2

1.0±0.11.6±0.1*2.0±0.2**#

32KDHO-1

1.0±0.11.7±0.1*1.9±0.2**#36KDGAPDH

PM2.5(μg/ml)050100

Nrf2,HO-1,Keap1,andGAPDHproteinbyWesternBlotting

實驗結(jié)果（二）WesternblotanalysisshowsthatproteinexpressionofHO-1andNrf2wasinducedwithPM2.5treatmentinHUVECcells.B.densitometricanalysesofHO-1andNrf2、Keap1proteinlevels.TheamountofNrf2,Keap1,orHO-1proteinwasnormalizedtoGAPDHprotein，Resultsareexpressedas-foldinductioncomparedwiththatofcontrol.Dataexpressedareaverage±S.E.(n=3).*,P<0.05;**,P<0.01versuscontrolHUVECcells，#,P<0.05,versusHUVECcellstreatmentwith50μg/mlPM2.5實驗結(jié)果（三）近年發(fā)表文章1.deathbymodulatingintracellularredoxviaNrf2pathwayinHumanumbilicalveinendothelialcells(HUVECs).ENVIRONMENTALTOXICOLOGY

2.細(xì)顆粒物致人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷及人參皂甙Rg1對其干預(yù)效果的實驗研究.中華心血管病雜志,2012,40（10）:864-868.3.顆粒物污染與動脈粥樣硬化研究進(jìn)展.中華心血管病雜志,2011,39(3):282-284.4.大氣細(xì)顆粒物有機成分在體染毒對大鼠胸主動脈血管反應(yīng)的影響及其與NO/NOS的關(guān)系.中國藥理學(xué)通報,2011,27(5):682-685.5.不同成分致冠脈粥樣硬化大鼠炎癥作用的探討.環(huán)