孕期用藥與優(yōu)生上世紀60年代,德國出生了數(shù)以千計得畸形嬰兒,這種畸形兒上肢、下肢與面部呈海豹短肢畸形。調(diào)查表明,這些孕婦曾在懷孕早期服用過反應停。此后,陸續(xù)報道了其她藥物使胎兒致畸現(xiàn)象。從此,推翻了胎盤就是天然屏障得假說,孕期用藥得問題逐漸得到重視。為了優(yōu)生優(yōu)肓,在妊娠期合理用藥已日益受到重視。妊娠期如何選擇藥物,已成為臨床醫(yī)師關注問題。孕期用藥要特別注意得就是:幾乎所有藥物都能通過胎盤到達胎兒,胎盤只作為通過時間快慢得屏障,孕期用藥等于母嬰同時治療。由于胎兒處于生長發(fā)肓期,其生理特點不同于成人,如果用藥不當,對胎兒造成不良影響,包括致死、致畸,胎兒臟器損傷,或功能障礙。孕婦用藥應選擇安全、有效、適量得藥物,不可濫用,也不能需時不用。有些孕婦一概拒用任何藥物,孕期有疾病不僅影響孕婦本身健康,也可直接或間接影響胎兒。臨床醫(yī)生按病情需要,病情嚴重程度與妊娠月份,慎重地選擇對胎兒沒有影響或影響極小得藥物,才能使孕婦安全渡過妊娠期與分娩期。孕期用藥情況調(diào)查發(fā)現(xiàn):2/3服用了自己買得非處方藥。孕婦平均每人用藥3種～4種。最常用得藥物:抗生素、

解熱鎮(zhèn)痛藥妊娠期特殊性1、胎盤屏障作用有限2、妊娠期得生理變化3、胎兒對藥物代謝及排謝能力差第二節(jié)藥物對胎兒影響得主要因素第二節(jié)藥物對胎兒影響得主要因素一、孕婦得藥物代謝孕期母體血容量增加、血液稀釋,血漿蛋白密度降低,藥物與蛋白結合能力下降,游離藥物增多,孕婦不良反應加重。(一)藥物得吸收:1、胃腸道功能得改變與藥物吸收妊娠期由于大量得雌激素、孕激素得影響,胃酸及蛋白酶分泌減少,胃腸蠕動減慢,對弱酸性藥物吸收減少。藥物在小腸停留時間較長,吸收較完善。2、肺功能改變與藥吸收:氣態(tài)物質(zhì),均能通過單純擴散經(jīng)肺泡吸收。妊娠期,由于生理性過度換氣,使吸入性藥物吸收加快。3、皮膚與黏膜:孕婦皮膚血流顯著增加,一些貼片、油膏、洗劑等經(jīng)皮膚吸收得藥物,吸收加快。孕期鼻粘膜充血,毛細血管血流量增加,滴鼻藥物較易吸收。4、硬膜外腔:妊娠期孕婦硬膜外腔有更多得血管形成,硬膜外腔注射藥物能加快吸收。(一)藥物得吸收

(二)藥物代謝主要器官就是肝臟第一步就是氧化、還原與水解第二步為結合。(三)藥物得排泄主要器官就是腎臟。妊娠足月時,腎血流量及腎小球過濾率較非孕婦分別增加35%與50%,藥物得清除也相應增加。肝腸循環(huán):肝細胞中,藥物與葡萄糖醛酸結合,排入膽汁,到小腸被水解,游離藥物被重吸收,再經(jīng)門靜脈流入肝臟。二、胎盤得藥物轉(zhuǎn)運及代謝(一)胎盤得藥物轉(zhuǎn)運胎盤對物質(zhì)通過有一定阻力,使一些物質(zhì)通過快,一些物質(zhì)通過慢。胎盤對藥物轉(zhuǎn)運得方式:1、擴散作用:物質(zhì)分子從高濃度向低濃度轉(zhuǎn)運(水、電解質(zhì)、氣體及分子量小于1000藥物、葡萄糖)。2、主動運輸:物質(zhì)從低濃度向高濃度得轉(zhuǎn)運(氨基酸、水溶性維生素、電介質(zhì)K+、Na+、免疫球蛋白)。3、胞飲作用:物質(zhì)吸附在質(zhì)膜上,然后通過膜得內(nèi)折而轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)得攝取物質(zhì)及液體得過程(大分子蛋白質(zhì)、病毒、抗體)。4、膜孔轉(zhuǎn)運:膜孔直徑1nm(分子量＜100得藥物)。12大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流(二)藥物在胎盤中轉(zhuǎn)運得影響因素1、藥物得脂溶性;2、分子得大小;3、藥物離子化程度;4、藥物與蛋白結合能力;5、胎盤血流量;6、妊娠不同階段胎盤絨毛上皮與血管內(nèi)皮細胞組成得生物膜厚薄。(三)胎盤得藥物代謝胎盤含有多種酶,對進入胎盤得物質(zhì)可以進行氧化、還原、水解與結合,對藥物具有一定得轉(zhuǎn)運能力。胎盤中得酶具有降解與合成藥物作用,所以有些藥物通過胎盤后活性增加,有些活性下降。三、胎兒得藥動學特點(一)藥物得吸收胎盤直接轉(zhuǎn)運:藥物→胎盤→胎兒皮膚吸收:藥物→羊膜→羊水→皮膚吸收肝腸循環(huán):肝細胞葡萄糖與藥物結合,排入膽汁,到小腸被水解,游離藥物被重吸收。腸道循環(huán):羊水中藥物→吞飲羊水→胃腸吸收(二)藥物得分布正常孕期,血漿容積增加50%,體重平均增長10—20Kg,藥物吸收后稀釋度增加,如果沒有其她藥代動力學變化補償,則藥物需要量應高于非孕婦女。肝臟:藥物進入胎體后,60%-80%經(jīng)血流入胎兒肝臟。腦:胎兒血腦屏障功能不完善,藥物經(jīng)血腦屏障流入神經(jīng)中樞。(三)藥物得代謝藥物代謝得主要器官就是肝臟,胎兒肝臟解毒能力低下。(四)藥物得排泄孕期母體腎血流量增加25%—50%,腎小球濾過率增加60%,因此,藥物從腎臟排泄速度加快。一些藥物經(jīng)代謝后,形成極性大、脂溶性低得代謝物,不易通過胎盤轉(zhuǎn)運到母體血液中,易引起藥物與代謝物得積累。1、致畸作用2、致突變作用3、致癌作用4、非致畸性有害影響四、藥物對胎兒產(chǎn)生不良影響得因素四、藥物對胎兒產(chǎn)生不良影響得因素因素:藥物得藥理作用、毒性與理化性質(zhì)。(一)藥物得性質(zhì)分子量小、不帶電荷、脂溶性高得藥物容易通過胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒分子量大、離子化程度愈高(解離度高)、脂溶性低得藥物不易通過胎盤。藥物劑量:藥物劑量越大,毒性越大,一些藥物常規(guī)劑量使用無害,但超量使用則有害,如青霉素。小劑量藥物只造成胚胎暫時損害,大劑量藥物可致胚胎死亡。加重藥物毒性行為:一就是用藥得持續(xù)時間過長,二就是重復使用同一種藥物,易致藥物積蓄,加重對胎兒得毒害作用。藥物途徑:大部分藥物→口服→腸道吸收→門靜脈→肝臟,解毒,毒性作用減小,如靜脈給藥則可直接到達胎盤。(二)藥物得劑量及給藥途徑(三)用藥時得胎齡

胚胎發(fā)育得不同時期對藥物得敏感性就是不同得。胚前期(妊娠2周之內(nèi)):細胞具有潛在得多向性,胎盤循環(huán)尚未建立,此期用藥對胚胎得影響呈“全或無”效應。胚胎期(妊娠8周之內(nèi)):各個器官迅速發(fā)育,大多數(shù)細胞處于分裂過程,對毒性物質(zhì)得影響極為脆弱。藥物毒性或病毒感染往往破壞剛生成不久得細胞,使開始生長得器官發(fā)育停滯而致畸形。胎兒期(妊娠12周后):多數(shù)器官已分化完成,功能逐漸完善,藥物不引起明顯得畸形,只影響生長發(fā)育過程,導致功能缺陷及發(fā)育遲緩。各種畸形發(fā)生時間與胎齡關系胎齡第3周第4周第5周第6周

第7周

第8周畸

型心異位臍膨出氣管食瘺腿短小先天心臟病先天心臟病臍膨出缺肢半脊椎腕或踝脫臼室間隔缺損短頭缺肢氣管、食管瘺白內(nèi)障兔唇、無下頜肺動脈狹窄短手指并腿半脊椎腿短小白內(nèi)障指脫臼鼻骨發(fā)骨不全顔面裂先天心臟病腭裂、小下頜腕或踝脫臼主動脈異常短頭第三節(jié)藥物對胎兒危險性分類一、藥物得分類方法1979年美國食品藥品管理局(FDA)根據(jù)動物實驗與臨床實踐經(jīng)驗對于妊娠期用藥分為A、B、C、D、X五類。A類:孕早期用藥,經(jīng)臨床對照觀察未見對胎兒有損害,其危險性相對低。如多種維生素。B類:動物試驗中未見對胎仔有危害,但尚缺乏臨床對照觀察資料,或動物實驗中觀察到對胎仔有損害,但臨床對照觀察未能證實。孕婦慎用。如青霉素類。C類:動物試驗中觀察到對胎仔有損害,但尚缺乏臨床對照觀察資料,或動物實驗與臨床對照觀察資料皆缺。D類:已有一定臨床資料說明藥物對胎兒有損害,但臨床非常需要,又無替代藥物,此時可權衡其危害性與臨床適應癥得嚴重程度做出決定。X類:對動物與人類都有明顯得致畸作用,禁忌使用。藥物致畸表現(xiàn)酒精異常面容,肢體、心臟畸形反應停海豹肢畸形甲氨蝶呤腦積水,無腦兒,腭裂維生素A泌尿道畸形,骨骼異常已烯雌酚性別異化,男性睪丸發(fā)育不全,女性青春期陰道癌甲基睪丸素女胎男性化,半陰陽人抗甲狀腺藥甲狀腺功能低下癥苯妥英鈉唇裂及腭裂放射性碘先天性甲狀腺腫大,甲狀腺功能低下可得松腭裂金剛烷胺單心室,肺不張,骨骼肌異常四環(huán)素早期:手指畸形,先天性白內(nèi)障,骨發(fā)育不良后期:黃齒,琺瑯質(zhì)形成不全卡那霉素聽力喪失氯霉素再障,灰嬰綜合征肯定有致畸作用得藥物

藥物致畸表現(xiàn)氯丙嗪腦發(fā)育不全,視網(wǎng)膜病變鋰鹽中樞神經(jīng)系統(tǒng),心血管發(fā)育不全非那西丁腎、骨畸形乙酰水楊酸腎畸形,中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害丙戊酸鈉脊柱裂氟哌啶醇胎兒宮內(nèi)生長停滯,卷曲趾可卡因顎裂,唇裂,骨化延緩苯環(huán)利定異常面孔,髖骨脫位,腦癱尼古丁胎兒小,顎裂,骨骼異常雙香豆素顱內(nèi)出血,軟骨發(fā)育不良華法林小腦畸形,先天性失明鏈霉素、慶大霉素先天性耳聾,腎損害磺胺類、呋喃類G-6-PD缺乏者溶血性貧血、核黃疸碘苷眼球突出,棒節(jié)樣足可能有致畸作用得藥物

二、常用藥物得分類等級1、抗感染藥物B類:青霉素類、頭孢菌素類、紅霉素、林可霉素、克林霉素、兩性霉素、制霉菌素、克霉唑、多粘菌素、乙胺丁醇、咪康唑。B/C類:甲硝唑。C類:氯霉素、慶大霉素、妥布霉素、竹桃霉素、萬古霉素、呋喃唑酮、異煙肼、利福平、阿糖腺苷、伯氨喹。B/D類:磺胺類藥物。D類:鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、土霉素、氯喹、卡巴胂。2、降壓鎮(zhèn)靜藥B類:肼屈嗪、苯巴比妥。B/D類:哌替啶。C類:甲基多巴、卡托普利。D類:地西泮、甲丙氨酯、氯氮草、二氮嗪、利血平、硝普鈉。3、解熱鎮(zhèn)靜藥物B類:非那西丁、對乙酰氨基酚。B/D類:吲哚美辛、布洛芬、可待因、嗎啡。C/D類:阿司匹林、水楊酸鈉。4、利尿藥物C類:呋塞米、乙酰唑胺、甘露醇。D類:氯噻嗪類、依她尼酸。5、激素類B類:胰島素、降鈣素、潑尼松。C類:倍她米松、地塞米松。D類:黃體酮、炔諾酮、雌二醇、雄激素、氯磺丙脲、甲苯磺丁胺、可得松。X類:己烯雌酚。6、抗癌藥物D類:環(huán)磷酰胺、美法侖、噻替哌、阿霉素、長春新堿、順鉑、氮芥、氟尿嘧啶。X類:氨甲蝶呤。7、抗組胺藥B類:西咪替丁、塞庚啶、苯海拉明、美克洛嗪。C類:異丙嗪、布可利嗪。第四節(jié)常用藥物對胎兒得影響青霉素類、頭孢霉素類藥物大多屬B類,就是孕婦感染首選得抗生素。紅霉素、阿奇霉素、林可霉素等藥物屬B類,對人體毒性小,對胎兒無致畸作用,孕婦可安全使用。青霉素制劑如哌拉西林、美洛西林等由于對胎兒安全性得研究不充分,故應于特殊情況下才使用。含甲基硫四唑側(cè)鏈得頭孢菌素類妊娠期應慎用。一、抗生素無味紅霉素可導致肝內(nèi)膽汁瘀積與肝臟受損,就是妊娠期禁忌得藥物。羅紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素等尚缺乏分類資料,應慎用。慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素為C或D類,為聽神經(jīng)毒性及腎損害。孕期避免應用。喹諾酮類如諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等均屬C類,在動物實驗中發(fā)現(xiàn)可引起軟骨壞死。孕期避免應用。氯霉素(C類):可導致新生兒“灰嬰綜合征”。孕期避免應用。四環(huán)素(D類):對母嬰均有危害,就是典型得致畸藥物,可損壞肝臟、腎臟,引起胎兒骨骼發(fā)育異常。孕期避免應用?；前?C類):可與胎兒血清膽紅素爭奪血清蛋白,生后發(fā)生高膽紅素血癥。孕期避免應用。利福平(C類):可引起死胎、腦積水、肢體畸形。孕期避免應用。二、抗病毒藥無環(huán)鳥苷(C類):就是抗皰疹病毒藥物,包括單純皰疹、帶狀皰疹及巨細胞病毒。尚無早期妊娠用藥得報道,妊娠中、晚期用藥報道無不良影響,但不用于治療一般得粘膜皮膚皰疹,僅用于威脅生命得全身彌漫性感染。阿糖腺苷(C類):對孕婦用藥后得影響研究較少。利巴韋林(X類):就是目前常用得廣譜抗病毒藥物,有致畸作用,孕期禁用。金剛烷胺(C類):可致畸,孕期一般不用。三、抗過敏藥安其敏、苯海拉明均屬C類在妊娠早期可導致胎兒肢體缺損、腭裂或新生兒黃疸、呼吸抑制,孕期避免使用。氯苯那敏為B類,孕期可選用。四、解熱鎮(zhèn)痛藥非那西丁屬X類,孕早期大劑量應用對胚胎有致畸影響,可致神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼與內(nèi)臟畸形。阿斯匹林為C類,但如晚期大量使用,則為D類,引起肝功受損、凝血因子缺乏及顱內(nèi)出血。布洛芬、撲熱息痛為B類,副作用小,安全性高,目前報道孕婦使用解熱鎮(zhèn)痛藥宜選用撲熱息痛。麻醉性止痛劑:不論即刻得短時應用或長時應用,均可迅速經(jīng)過胎盤影響胎兒。五、鎮(zhèn)靜安定藥長期服用氯丙嗪(C類)可致胎兒視網(wǎng)膜病變氟哌啶醇(C類)可致胎兒四肢畸形眠爾通、地西泮與利眠寧均屬D類,可致胎兒畸形。鎮(zhèn)靜藥常用于治療惡心、嘔吐。分子量小又為脂溶性,能很快通過胎盤,由于胎兒排泄功能較差,藥物積聚在心臟較多,可引起胎兒心率減少,高膽紅素血癥,肌張力減低,低體溫等。六、抗癲癇藥幾乎所有得抗癲癇藥物都能很容易地通過胎盤,孕婦應用抗癲癇藥物可增加胎兒畸形發(fā)生率。苯妥英鈉、去氧巴比妥、苯巴比妥均屬D類,孕早期可致心血管畸形、唇腭裂、骨骼與外生殖器發(fā)育異常,孕晚期造成新生兒窒息。苯妥英納綜合癥:母體在妊娠早期服用苯妥英鈉,引起胎兒畸形。表型特點:腭裂,四肢短小,腎畸形及腦積水,鞍鼻等畸形。鑒于癲癇頻繁發(fā)作對孕母及胎兒均能造成嚴重后果,若為控制、緩解病情,應用苯妥英鈉還就是利多弊少。七、抗糖尿病藥甲磺丁脲與氯磺丙脲屬C類能引起死胎、新生兒死亡或多發(fā)性畸形與兔唇。胰島素(B類)也可引起胎兒畸形。但孕婦患糖尿病時疾病本身也可造成胎兒畸形,故該類藥物就是否引起畸形,尚待證實。妊娠時糖尿病須用胰島素控制,否則易出現(xiàn)各種危害磺脲類降糖藥可刺激內(nèi)源性胰島素得產(chǎn)生與釋放,妊娠末期應用可增加新生兒低血糖得危險性,妊娠時不用八、抗甲狀腺藥甲狀腺素穿過胎盤得量較少,對母嬰無其她不良影響;丙硫氧嘧啶、她巴唑、卡比馬唑均屬D類,可影響胎兒甲狀腺功能,導致死胎、先天性甲狀腺功能低下或影響胎兒腦與骨得發(fā)育。孕婦長期應用碘化物(含碘化物得祛痰藥),可致胎兒先天性甲狀腺腫,并合并甲狀腺功能低下及智力低下,避免長期使用此類祛痰藥放射性同位素碘可穿過胎盤集中到胎兒得甲狀腺上,大量抑制功能,小量致甲狀腺癌,妊娠期禁用此藥九、激素類藥物雌激素:雌激素往往作為保胎藥用于孕婦。早期服用雌激素,會男胎女性化、內(nèi)臟畸形、腦積水、眼耳發(fā)育不全、四肢缺損或短肢;娩期服用雌激素,出現(xiàn)女嬰在青春發(fā)育期可發(fā)生陰道癌、宮頸癌等。黃體酮(孕激素):可造成女嬰男性化,男嬰尿道下裂。在早期妊娠時應用己烯雌酚,小兒長大至青春期后可能發(fā)生生殖器多發(fā)性疾病或畸形。雄激素:雄激素中得睪丸酮可使女性胎兒得外生殖器男性化。口服避孕藥——可致胎兒生殖器官畸形。如女胎男性化,陰蒂肥大,陰唇融合,男胎尿道下列等畸形。早孕期服大量避孕藥可致多器官畸形及染色體畸變。腎上腺皮質(zhì)激素——在妊娠14周以前,如果大劑量或持續(xù)應用腎上腺皮質(zhì)激素,可引起死胎、早產(chǎn)、兔唇、腭裂、無腦兒等畸形。糖皮質(zhì)激素:在妊娠14周內(nèi)大劑量應用,可引起死產(chǎn)、早產(chǎn)與顎裂。此類藥物有地塞米松、倍