Nature子刊（IF=122.7）綜述：自身免疫性疾病靶點(diǎn)的“進(jìn)化史”前

言自身免疫性疾病是免疫系統(tǒng)“自相殘殺”的結(jié)果，核心機(jī)制是免疫系統(tǒng)自我識(shí)別功能紊亂，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。目前已知的自身免疫性疾病超過(guò)100種，常見(jiàn)的包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病等。過(guò)去30年，靶向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的信號(hào)通路成為治療自免疾病“炙手可熱”的方法。自免疾病領(lǐng)域不僅市場(chǎng)增速快，而且時(shí)常見(jiàn)證“百億美元分子”重磅藥物的誕生。據(jù)BioSpace統(tǒng)計(jì)，2024年全球藥品銷(xiāo)售額TOP10中，4款為自免類(lèi)藥物，合計(jì)銷(xiāo)售額達(dá)440億美元，包括賽諾菲/再生元的Dupixent，艾伯維的Skyrizi、Humira，強(qiáng)生的Stelara?？芍^是前有“藥王”阿達(dá)木，后有來(lái)者度普利尤！近日，引領(lǐng)藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域研究的“風(fēng)向標(biāo)”：NatureReviewsDrugDiscovery(IF=122.7)在線發(fā)表題為“Trendsinthedrugtargetlandscapeforautoimmunediseases”的綜述文章，分析2020年-2024年間自身免疫疾病藥物靶點(diǎn)的發(fā)展趨勢(shì)。自免在研藥物暴增47%，卷紅眼的領(lǐng)域文章對(duì)近五年在研的92個(gè)自免相關(guān)靶點(diǎn)或靶點(diǎn)組合進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)正在開(kāi)的的自免藥物數(shù)量從2020年的131種增加到2024年的193種，“暴增”47%。熱門(mén)自免靶點(diǎn)統(tǒng)計(jì)圖（源自文獻(xiàn)doi:10.1038/d41573-025-00061-7）通過(guò)圖片還可以了解2020-2024年間，在研和上市自免藥物數(shù)量的動(dòng)態(tài)變化。近5年至少有4款自免“first-in-class”藥物上市，分別靶向IL-13、IL-31、IL-36及TYK2，適應(yīng)癥主要為皮膚類(lèi)自免疾病，如適應(yīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、銀屑病。TNF超家族的靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展取得顯著進(jìn)展。2020年，該家族靶點(diǎn)除TNFα外，僅有CD40-CD40L進(jìn)入臨床Ⅲ期。而到2024年，靶向OX40、TL1A、RANK、BAFF等靶點(diǎn)的藥物也都進(jìn)入臨床Ⅲ期。如TL1A靶點(diǎn)有3款用于治療炎癥性腸病的藥物進(jìn)入Ⅲ期，分別為Duvakitug（賽諾菲）、RG6631（羅氏）和Tulisokibart（默沙東）。靶向白介素的創(chuàng)新研究有多種因素推動(dòng)，比如選擇性更高（IL-17A/F抑制劑）、活性持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)（GSK的長(zhǎng)效IL-15抑制劑）以及新技術(shù)的應(yīng)用（如禮來(lái)靶向IL-17的口服藥）。IL-4、IL-18、IL-33具有成為首創(chuàng)靶點(diǎn)的潛力。IL-1受體相關(guān)激酶IRAK4備受關(guān)注，因?yàn)樗型靡环N藥抑制整個(gè)IL-1家族（IL-1、IL-18、IL-33、IL-36）。這些白介素因子靶點(diǎn)與銀屑病和哮喘有關(guān)。TSLP靶點(diǎn)也備受關(guān)注，因?yàn)樗饔糜?型炎癥激活因子IL-4、IL-5和IL-13。TYK2抑制劑正受到越來(lái)越多的關(guān)注。TYK2作用在免疫反應(yīng)的下游，與IL-12和IL-23信號(hào)通路相關(guān)，參與銀屑病、克羅恩病的發(fā)病過(guò)程。與JAK抑制劑相比，TYK2抑制劑不會(huì)影響造血功能。目前有多種聯(lián)合治療策略用于進(jìn)一步擴(kuò)寬治療方案，如同時(shí)靶向IL-17和TNF，或使用雙激酶抑制劑（JAK1、JAK2、JAK3與TYK2、SYK、TEC）。2023年輝瑞研發(fā)的LITFULO（Ritlecitinib）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療12歲以上的重度斑禿患者。LITFULO是一種口服的共價(jià)JAK3/TEC雙激酶抑制劑，抑制IL-15和CD8細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制免疫系統(tǒng)殺傷毛囊細(xì)胞達(dá)到治療斑禿的目的。即將到來(lái)的創(chuàng)新潮自免靶點(diǎn)研發(fā)管線保持高度活躍，未來(lái)幾年將會(huì)產(chǎn)生多款first-in-class療法。如TL1A、OX40、TSLP、IL-33和TYK2等靶點(diǎn)潛力大，IL-17、IL-23和JAK抑制劑在best-in-class創(chuàng)新方面也在不斷增加，靶向IL-4、IL-13和IL-15的研發(fā)也將有更多的2型炎癥性疾病適應(yīng)癥。預(yù)示著自身免疫性疾病治療的新紀(jì)元。?義翹神州自免疾病研究解決方案?義翹神州提供全面的自身免疫性疾病解決方案，試劑涵蓋近50種自免疾病。產(chǎn)品包括靶點(diǎn)蛋白、細(xì)胞因子和激酶，以及用于生物標(biāo)志物研究的試劑。義翹神州為生物標(biāo)志物分析和藥物研發(fā)提供高質(zhì)量的科研工具，在推動(dòng)自身免疫性疾病的早期檢測(cè)和靶向治療開(kāi)發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊(duì)僅是分享和解讀公開(kāi)的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專(zhuān)注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場(chǎng)。隨著對(duì)疾病機(jī)制研究的深入，新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果或結(jié)論可能會(huì)修改或推翻文中的描述，還請(qǐng)大家理解。本文不屬于治療方案推薦，如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。本司產(chǎn)品目前僅可用于科學(xué)研究，不可用于臨床治療?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1.AlexandreFauconnier,etal.Trendsinthedrug