第五章

新藥的臨床試驗(yàn)研究新藥的臨床試驗(yàn)研究應(yīng)遵守法律法規(guī)和《世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言》。GCP以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理和技術(shù)要求作出了具體規(guī)定。5.1

概述5.2Ⅰ期臨床試驗(yàn)5.3Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)5.4Ⅳ期臨床試驗(yàn)和上市監(jiān)測5.5生物等效性試驗(yàn)第五章新藥的臨床試驗(yàn)研究新藥的臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）——指任何在人體（患者或健康志愿者）進(jìn)行

的藥物系統(tǒng)性研究，目的是闡明或證實(shí)臨床候

選新藥的臨床作用、不良反應(yīng)及藥物代謝動(dòng)力

學(xué)（ADME）性質(zhì)，以確定新藥的療效與安全

性。5.1概述

——生物利用度（bioavailability，BA）與生物等效

性（bioequivalence，BE）試驗(yàn)屬臨床試驗(yàn)范疇。

藥學(xué)

藥理

毒理

臨床

臨床前研究

臨床試驗(yàn)

相互關(guān)聯(lián)的

系統(tǒng)工程

有

效

性

質(zhì)

可控

量

性

安

全性

有

安

效

全性

性

臨床前研究是基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)為結(jié)論。5.1概述5.1.1法規(guī)及倫理學(xué)要求開展藥物臨床試驗(yàn)研究，應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》報(bào)送臨床前研究完成的研制方法、質(zhì)量指標(biāo)、藥理及毒理試驗(yàn)結(jié)果等有關(guān)數(shù)據(jù)、資料和樣品，經(jīng)NMPA批準(zhǔn)，若為生物等效性試驗(yàn)則報(bào)NMPA備案。5.1.1法規(guī)及倫理學(xué)要求必須通過倫理委員會(huì)（IRB/IEC）的科學(xué)性和倫理性審查，取得受試者或者其監(jiān)護(hù)人自愿簽署的知情同意書。必須遵循GCP和赫爾辛基宣言，應(yīng)由具備藥物

臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)（394家/2022年）承擔(dān)；

臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)滿足GMP的有關(guān)要求。5.1.1法規(guī)及倫理學(xué)要求對(duì)正在開展臨床試驗(yàn)的用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者（藥品管理法第23條）。⑴受試者的權(quán)益和安全

——受試者的權(quán)益和安全是考慮的首要因素，

優(yōu)先于科學(xué)和社會(huì)獲益。——倫理審查與知情同意是保障受試者權(quán)益的

重要措施。5.1.2臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范⑵研究者和申辦者的職責(zé)

研究者應(yīng)具有在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的執(zhí)業(yè)資格、高級(jí)職稱，具備臨床試驗(yàn)所需的專業(yè)知識(shí)、培訓(xùn)經(jīng)歷和能力，參加過多個(gè)臨床試驗(yàn)。

研究者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)具備完成臨床試驗(yàn)所需的必要條件，充分理解試驗(yàn)方案、研究者手冊(cè)、試驗(yàn)藥物相關(guān)資料信息，遵守本規(guī)范及相關(guān)的法律法規(guī)，實(shí)施臨床試驗(yàn)應(yīng)回避重大利益沖突，接受申辦者組織的監(jiān)查和稽查，以及藥品監(jiān)督管理部門的檢查。5.1.2臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范⑵研究者和申辦者的職責(zé)

申辦者指負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的發(fā)起、管理和提供臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的個(gè)人、組織或者機(jī)構(gòu)。

申辦者應(yīng)將保護(hù)受試者的權(quán)益和安全以及臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)、可靠作為臨床試驗(yàn)的前提條件，由此建立涵蓋臨床試驗(yàn)全過程的質(zhì)量管理體系，并基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行質(zhì)量管理。5.1.2臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范⑶試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)

試驗(yàn)方案指說明臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒃囼?yàn)設(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮和組織實(shí)施的文件。試驗(yàn)方案通常由研究者與申辦者共同制定并報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施；臨床試驗(yàn)中，若確有必要，應(yīng)按規(guī)定程序?qū)υ囼?yàn)方案作出修改。5.1.2臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范⑶試驗(yàn)方案和研究者手冊(cè)

研究者手冊(cè)指與開展臨床試驗(yàn)相關(guān)的試驗(yàn)用藥品的臨床和非臨床研究資料匯編。研究者手冊(cè)包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)及臨床的資料和數(shù)據(jù)，目的是幫助研究者和參與試驗(yàn)的其他人員更好地理解和遵守試驗(yàn)方案，幫助研究者理解試驗(yàn)方案中諸多關(guān)鍵的基本要素。

申辦者負(fù)責(zé)提供和更新研究者手冊(cè)并及時(shí)送達(dá)研究者，研究者負(fù)責(zé)將更新的手冊(cè)遞交倫理委員會(huì)。5.1.2臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范⑷臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證系統(tǒng)質(zhì)量控制（QualityControl，QC）指為驗(yàn)證臨床試驗(yàn)所有相關(guān)活動(dòng)是否符合質(zhì)量要求而實(shí)施的技術(shù)和活動(dòng)。

質(zhì)量保證（QualityAssurance，QA）指在臨床試驗(yàn)中建立的有計(jì)劃的系統(tǒng)性措施，以保證在臨床試驗(yàn)的實(shí)施和數(shù)據(jù)的生成、記錄和報(bào)告均遵守試驗(yàn)方案、本規(guī)范和相關(guān)法律法規(guī)。

申辦者將臨床試驗(yàn)的部分或全部工作委托給合同研究組織（contractresearchorganization，CRO）時(shí)，仍然是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性的最終責(zé)任人。5.1.2臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范⑸必備文件管理臨床試驗(yàn)必備文件是指評(píng)估臨床試驗(yàn)實(shí)施和數(shù)據(jù)質(zhì)量的單獨(dú)的、集成的文件。這些文件用于證明研究者、申辦者和監(jiān)查員在臨床試驗(yàn)過程中遵守了本規(guī)范和相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)的法律法規(guī)要求。

必備文件是申辦者稽查、藥品監(jiān)督管理部門檢查臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)容，并作為確認(rèn)臨床試驗(yàn)實(shí)施的真實(shí)性和所收集數(shù)據(jù)完整性的依據(jù)。5.1.2臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范5.1.3臨床試驗(yàn)分期及研究程序

按照循序漸進(jìn)的原則，新藥的臨床試驗(yàn)分為I、

II、III、IV期。藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)該在批準(zhǔn)后3年內(nèi)實(shí)施開展，

否則按自動(dòng)放棄處理；初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例數(shù)：20～30例I期臨床試驗(yàn)Ⅰ5.1.3臨床試驗(yàn)分期及研究程序II期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段。初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。病例數(shù)：≥100例I期臨床試驗(yàn)Ⅱ5.1.3臨床試驗(yàn)分期及研究程序II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。病例數(shù)：≥300例Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束可申請(qǐng)新藥生產(chǎn)I期臨床試驗(yàn)Ⅲ5.1.3臨床試驗(yàn)分期及研究程序II期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。病例數(shù)：≥2000例I期臨床試驗(yàn)Ⅳ5.1.3臨床試驗(yàn)分期及研究程序四期臨床試驗(yàn)總覽試驗(yàn)分期試驗(yàn)人群試驗(yàn)例數(shù)試驗(yàn)內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)時(shí)間Ⅰ期健康志愿者≥20耐受性試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)安全性為主提供給藥方案依據(jù)數(shù)月Ⅱ期患者≥100（300）多中心試驗(yàn)有效性探索期數(shù)月～2年Ⅲ期患者≥300（500）擴(kuò)大的多中心試驗(yàn)有效性確證期評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)1～4年Ⅳ期患者≥2000應(yīng)用研究階段上市后監(jiān)測期3～5年注：括號(hào)內(nèi)為預(yù)防用生物制品試驗(yàn)例數(shù)5.1.3臨床試驗(yàn)分期及研究程序某些特殊情況下，經(jīng)NMPA批準(zhǔn)也可僅進(jìn)行II期、

III期臨床試驗(yàn)或僅進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

例如，AZT（Azidothymidine/疊氮胸苷，Zidovudine/齊多夫啶，商標(biāo)名為Retrovir/葛蘭素，第一種治療艾滋病的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）

其臨床試驗(yàn)只進(jìn)行了106天，發(fā)現(xiàn)能顯著增加病人存活率，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其上市之前用于治療4000多名艾滋病患者。5.1.3臨床試驗(yàn)分期及研究程序

——目的是通過觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，為制定安全有效的給藥方案提供依據(jù)。

I期臨床試驗(yàn)(phaseⅠclinicaltrial)系初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。最大程度降低受試者風(fēng)險(xiǎn)！5.2

Ⅰ期臨床試驗(yàn)

I期臨床試驗(yàn)為新藥人體試驗(yàn)的起始期，也稱為早期人體試驗(yàn)，一般在健康受試者（特殊情況下為患者）中進(jìn)行。按指導(dǎo)原則建立入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。藥物毒性較大；正常人與患者間耐受性差異較大（如精神科藥物）。如何選擇健康受試者？哪些情況下選擇患者？5.2

Ⅰ期臨床試驗(yàn)人體耐受性試驗(yàn)

人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

I期臨床試驗(yàn)內(nèi)容試驗(yàn)報(bào)告按藥品注冊(cè)申請(qǐng)的要求，參考相關(guān)格式。5.2

Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)康模汗浪愠龇先梭w安全要求的最大劑量(根據(jù)臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的有效量、耐受量和中毒量)。方法

——首先進(jìn)行單劑量遞增耐受性試驗(yàn)，再視臨床給藥方案確定是否進(jìn)行多劑量耐受性試驗(yàn)；

——觀察人體對(duì)藥物的耐受程度及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，為Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供合適的劑量。5.2.1人體耐受性試驗(yàn)如何確定初始劑量？①Blachwell法——初始劑量不超過敏感動(dòng)物L(fēng)D50（半數(shù)致死量）的1/600或最小有效劑量的1/60。②改良Blachwell法——目前常用的一種方法，考慮了

臨床前4種試驗(yàn)的安全因素，即兩種動(dòng)物急毒試驗(yàn)LD50

的1/600、兩種動(dòng)物長毒試驗(yàn)中出現(xiàn)毒性劑量的1/60，

以其中的最小劑量作為初始劑量。5.2.1人體耐受性試驗(yàn)③Drollery法——主要考慮藥效因素，適用于毒性很小的藥物，以最敏感動(dòng)物的最小有效量的1%～2%或同類藥物臨床治療量的1/10，作為初始劑量。④改良Fibonacci法——簡單易行，以小鼠急性毒性

LD50的1/100或大動(dòng)物最低毒性劑量的1/40～1/30，

作為初始劑量，但只憑一兩種動(dòng)物進(jìn)行估算，且LD50和最

低毒性劑量的變動(dòng)幅度較大。5.2.1人體耐受性試驗(yàn)⑤體表面積法——按體表面積換算動(dòng)物和人的有效劑量，

以此劑量的1/10作為初始劑量。——按LD50（半數(shù)致死量）的1/600

及長期毒性試驗(yàn)的1/60計(jì)算，其劑量分別為5mg/kg、1.5mg/kg及3mg/kg，取其中最低劑量，人體耐受性試驗(yàn)初始劑量確定為1.5mg/kg（約100mg/人）——經(jīng)研究證明該劑量是恰當(dāng)?shù)模炔灰鹗茉囌呷魏尾涣挤磻?yīng)，同時(shí)與最大劑量組又不會(huì)相距太大，使受試劑量組過多，增加不必要的人、時(shí)間及經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)。5.2.1人體耐受性試驗(yàn)如何確定初始劑量？例如，某新藥在臨床前的急性毒性試驗(yàn)中，該藥的小鼠LD50

3000mg/kg，大鼠LD50

900mg/kg；在長期毒性試驗(yàn)中，狗出現(xiàn)毒性的劑量為180mg/kg。①臨床應(yīng)用同類或結(jié)構(gòu)接近藥物的單次最大劑量；②動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10；③動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中最大耐受量的1/5～1/2。5.2.1人體耐受性試驗(yàn)如何確定最大劑量？3.2.1.1

人體耐受性試驗(yàn)試驗(yàn)達(dá)到最大劑量仍未出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，一般即可終止試驗(yàn)并以此劑量作為最大耐受劑量；劑量遞增到出現(xiàn)終止指標(biāo)或其它較嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，也應(yīng)終止試驗(yàn)，并以此前的劑量作為最大耐受劑量。半數(shù)受試者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，或?qū)拱┧幍瘸霈F(xiàn)重度不良反應(yīng)。5.2.1人體耐受性試驗(yàn)最大耐受劑量終止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：根據(jù)人體耐受性試驗(yàn)確定的劑量范圍，測定藥物濃度的歷時(shí)性變化(藥-時(shí)曲線)，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析，研究藥物在人體內(nèi)ADME的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。5.2.2人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)流程如下圖所示。

3.2.1.2人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)取消試驗(yàn)申報(bào)者研究者簽訂試驗(yàn)合同書查閱臨床前實(shí)驗(yàn)資料制定試驗(yàn)方案和知情同意書樣稿提交倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)不批準(zhǔn)不完善確定參加試驗(yàn)的研究人員根據(jù)意見整改具有任職行醫(yī)資格具有試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)研究方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)研究者指導(dǎo)熟悉申辦者提供的臨床試驗(yàn)有關(guān)資料和文獻(xiàn)熟悉臨床試驗(yàn)管理規(guī)范遵守國家有關(guān)法律法規(guī)和道德規(guī)范NMPA批件藥檢部門簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告研究者手冊(cè)臨床前實(shí)驗(yàn)資料預(yù)試驗(yàn)，建立藥物濃度測定方法招募志愿者，簽署知情同意書，篩選正常志愿者，初篩合格后體檢（一般檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查）準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物、器材、試劑不合格合格淘汰試驗(yàn)前1天住院分組，確定各組受試者人數(shù)測定標(biāo)本中藥物濃度，做好試驗(yàn)記錄留取標(biāo)本，妥善保存，觀察不良反應(yīng)并記錄按試驗(yàn)方案及操作流程圖操作整理全部原始資料并裝訂存檔用規(guī)定程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)按藥品申報(bào)要求寫好總結(jié)報(bào)告①單次與多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究；②進(jìn)食對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究；③如果新藥為前體藥物或藥物在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除，并產(chǎn)生大量具有藥理活性代謝產(chǎn)物者，則需進(jìn)行藥物的代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥動(dòng)學(xué)的研究；④藥物-藥物間藥代動(dòng)力學(xué)相互作用的研究。Ⅰ期臨床試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)研究內(nèi)容5.2.2人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)3.2.1.2人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)②研究者根據(jù)新藥的藥理學(xué)特點(diǎn)、新藥臨床用藥的需要以及

試驗(yàn)條件的可行性來選擇和決定的臨床藥動(dòng)學(xué)研究，包括：Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)研究內(nèi)容①新藥在相應(yīng)病人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究，包括單次和多次給藥；新藥在人體內(nèi)血藥濃度和臨床學(xué)效應(yīng)的相關(guān)性研究；新藥和可能配伍用藥的其他藥物的相互作用中的藥動(dòng)學(xué)研究；新藥在人體組織和分泌物中分泌和排泄的研究；新藥的特殊人群藥動(dòng)學(xué)研究；個(gè)體差異和不同種族差異（遺傳因素的影響）的藥動(dòng)學(xué)研究。5.2.2人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)5.3

Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)

Ⅱ期臨床試驗(yàn)：初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，還包括為III期臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和給藥劑量的確定提供依據(jù)。方法——此期的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，主要是隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。有效性與安全性的適度平衡點(diǎn)——藥物劑量小則無效，強(qiáng)效的劑量又會(huì)產(chǎn)生高毒性；故通過較少的適應(yīng)癥患者群來決定合理的劑量范圍，就需要足夠的臨床評(píng)判指標(biāo)與臨床藥理學(xué)家的才智相結(jié)合。5.3

Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)

Ⅲ期臨床試驗(yàn)：進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為新藥注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)。方法——Ⅲ期臨床試驗(yàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，一般為擴(kuò)大的多中心試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)——多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，各中心同時(shí)開始與結(jié)束試驗(yàn)。受試者例數(shù)（樣本含量）的大小應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)設(shè)計(jì)類型、比較類型和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理等來確定。確定樣本含量的因素包括定量指標(biāo)和定性指標(biāo)、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、Ⅰ型和Ⅱ型錯(cuò)誤等。5.3.1受試者選擇與退出當(dāng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)公式估計(jì)的樣本量低于《藥品注冊(cè)管理辦法》中所要求的樣本含量時(shí)，應(yīng)以《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定為準(zhǔn)。選擇受試者——臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確制定受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，包括疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選前受試者相關(guān)的病史、病程和治療情況要求，其他相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)如年齡、性別等。5.3.1受試者選擇與退出——排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康目煽紤]以下因素，如年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敏史、生活史、治療史、家族史和鑒別診斷等方面的要求。受試者的退出——研究者的退出決定：入選的受試者在試驗(yàn)過程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)的情況，研究者可決定該病例退出試驗(yàn)。5.3.1受試者選擇與退出——受試者的自行退出：受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn)，或受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬退出(或稱脫落)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：“對(duì)照、隨機(jī)、重復(fù)”5.3.2試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)試驗(yàn)基本要求：⑴試驗(yàn)藥品分裝與編碼——根據(jù)試驗(yàn)療程的長短、隨訪（布藥）時(shí)間窗的設(shè)計(jì)將藥品進(jìn)行適當(dāng)分裝，每一個(gè)包裝上均應(yīng)貼有標(biāo)簽；采用隨機(jī)化法根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表對(duì)試驗(yàn)藥品進(jìn)行編碼。5.3.2試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)⑵應(yīng)急信件與緊急揭盲——在發(fā)生緊急情況如嚴(yán)重不良事件時(shí)，需立即查明受試者所用藥品的種類，由研究人員按試驗(yàn)方案規(guī)定的程序拆閱應(yīng)急信件。⑶盲態(tài)審核與揭盲程序——盲態(tài)審核是指最后一份病歷報(bào)告表錄入數(shù)據(jù)庫后，直到第一次揭盲前，對(duì)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行的核對(duì)和評(píng)價(jià)。揭盲程序分為兩級(jí)，如果試驗(yàn)方案的試驗(yàn)組和對(duì)照組例數(shù)采用不等比例設(shè)計(jì)時(shí)，則只有一次揭盲。試驗(yàn)基本要求：5.3.2試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)——對(duì)比研究是臨床試驗(yàn)的重要方法。臨床試驗(yàn)中的對(duì)照組設(shè)置的方法有陽性藥物對(duì)照、安慰劑對(duì)照和劑量-反應(yīng)對(duì)照。試驗(yàn)對(duì)照組設(shè)置——?jiǎng)┝?反應(yīng)對(duì)照主要用于研究劑量和療效、不良反應(yīng)的關(guān)系，通過不同劑量之間以及同安慰劑組的比較得出不同劑量的療效變化情況，從而為選擇最優(yōu)劑量或范圍提供參考。5.3.2試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)⑴平行組設(shè)計(jì)（parallelgroupdesign）：將受試者隨機(jī)地分配到臨床試驗(yàn)的各組中同時(shí)進(jìn)行試驗(yàn)。本法的優(yōu)點(diǎn)是貫徹隨機(jī)化的原則，可滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)的要求。試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型⑵交叉設(shè)計(jì)（crossoverdesign）：是一種特殊的自身對(duì)照設(shè)計(jì)，將每個(gè)受試者隨機(jī)地在兩個(gè)或多個(gè)不同試驗(yàn)階段分別接受指定的處理。交叉設(shè)計(jì)有利于減少個(gè)體間的差異和受試者人數(shù)。5.3.2試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)⑶析因設(shè)計(jì)（factorialdesign）：通過試驗(yàn)用藥品劑量的不同組合對(duì)兩個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)用藥品同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，可檢驗(yàn)出每個(gè)試驗(yàn)用藥品劑量間的差異及是否存在交互作用，或探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型⑷成組序貫設(shè)計(jì)（groupsequentialdesign）：整個(gè)臨床試驗(yàn)分成若干個(gè)連貫的分析段，每一個(gè)分析段試驗(yàn)完成后對(duì)主要變量（包括有效性和安全性）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，一旦作出結(jié)論即可停止試驗(yàn)。5.3.2試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)⑴導(dǎo)入期：對(duì)于某些藥物，在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前需設(shè)置一個(gè)導(dǎo)入（清洗、洗脫）期，以消除已經(jīng)服用的同類藥物的延遲作用和穩(wěn)定基線水平。給藥方案實(shí)施⑵合并用藥：為了協(xié)同增效、降低毒副作用或治療合并癥、并發(fā)癥及醫(yī)學(xué)倫理的需要，在臨床某些情況下需要合并用藥。5.3.2試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)⑶觀察指標(biāo)和時(shí)點(diǎn)：①人口學(xué)指標(biāo)；②體格檢查指標(biāo)；③安全性指標(biāo)；④療效指標(biāo)；⑤觀察時(shí)點(diǎn)包括基線點(diǎn)、試驗(yàn)終點(diǎn)、訪視點(diǎn)和隨訪終點(diǎn)，應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案規(guī)定的不同觀察時(shí)點(diǎn)的時(shí)間窗完成各項(xiàng)指標(biāo)的觀察、檢測和記錄。給藥方案實(shí)施⑷隨訪：隨訪是指試驗(yàn)療程結(jié)束后，繼續(xù)對(duì)受試者進(jìn)行追蹤直至終點(diǎn)或觀察結(jié)束。隨訪是臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要過程，對(duì)于觀察和評(píng)價(jià)藥物的療效及安全性起著重要作用。5.3.2試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)⑸依從性：指研究者和受試者的行為（如服藥、控制飲食、改變不良生活習(xí)慣等）與臨床研究計(jì)劃相符合的程度。

依從性問題是臨床試驗(yàn)研究工作中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，一個(gè)設(shè)計(jì)良好的臨床研究方案，如果研究者和受試者不予依從，就有可能導(dǎo)致整個(gè)臨床研究的失敗。給藥方案實(shí)施5.3.3多中心試驗(yàn)多中心試驗(yàn)（multicentertrial）——由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，各中心同時(shí)開始與結(jié)束試驗(yàn)。多中心試驗(yàn)由一位主要研究者總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)研究者；主要研究者所在的單位稱為組長單位或牽頭單位。5.3.3多中心試驗(yàn)多中心試驗(yàn)的計(jì)劃和組織實(shí)施：

①試驗(yàn)方案由各中心的主要研究者（PI）與申辦者共同討論認(rèn)定，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后執(zhí)行；

②在臨床試驗(yàn)開始時(shí)及進(jìn)行的中期應(yīng)組織研究者會(huì)議；

③各中心同期進(jìn)行臨床試驗(yàn)；

④各中心臨床試驗(yàn)樣本大小及中心間的分配應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析的要求；

⑤保證在不同中心以相同程序管理試驗(yàn)用藥品，包括分發(fā)和儲(chǔ)藏；5.3.3多中心試驗(yàn)多中心試驗(yàn)的計(jì)劃和組織實(shí)施：

⑥根據(jù)同一試驗(yàn)方案培訓(xùn)參加該試驗(yàn)的研究者；

⑦建立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法，試驗(yàn)中所采用的實(shí)驗(yàn)室和臨床評(píng)價(jià)方法均應(yīng)有統(tǒng)一的質(zhì)量控制，實(shí)驗(yàn)室檢查也可由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行；

⑧數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序；

⑨保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)終止其參加試驗(yàn)。5.3.4病例報(bào)告表（casereportform，CRF）CRF是按照試驗(yàn)方案規(guī)定所設(shè)計(jì)的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗(yàn)過程中的數(shù)據(jù)。⑴題目頁；⑵填表要求；⑶臨床試驗(yàn)流程表；⑷治療第0天記錄；⑸用藥后記錄；⑹知情同意書記錄；⑺結(jié)束頁記錄；⑻實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告單、化驗(yàn)單粘貼欄；⑼簽名頁。其中，用藥后記錄包括：①隨訪記錄；②用藥記錄；③不良事件記錄；④依從性記錄；⑤試驗(yàn)中途退出記錄等。5.3.5偏倚的控制偏倚（bias）又稱偏性，是指在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案、執(zhí)行臨床試驗(yàn)、分析評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，有關(guān)影響因素引起的系統(tǒng)誤差，導(dǎo)致對(duì)療效或安全性評(píng)價(jià)偏離真值。

——隨機(jī)化和盲法是控制偏倚的重要措施，一般能最大程度地減少偏倚情況的出現(xiàn)。5.3.6數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析在臨床試驗(yàn)研究中，應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確和完整的收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行科學(xué)合理的數(shù)據(jù)管理，這是臨床試驗(yàn)結(jié)論真實(shí)性和可靠性的重要保證。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書在合格受試者的選擇、施加因素的控制及效應(yīng)指標(biāo)的觀察和評(píng)定三個(gè)主要環(huán)節(jié)中，發(fā)揮著對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量管理不可替代的保障作用。5.3.7試驗(yàn)報(bào)告格式首篇；引言；試驗(yàn)?zāi)康?；試?yàn)管理；試驗(yàn)設(shè)計(jì)和試驗(yàn)過程（試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述、對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及對(duì)照組選擇的考慮、適應(yīng)癥范圍及確定依據(jù)、受試者選擇、分組方法、試驗(yàn)藥物、給藥方案及確定依據(jù)、試驗(yàn)步驟、觀察指標(biāo)與觀察時(shí)間、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)質(zhì)量保證、統(tǒng)計(jì)處理方案、試驗(yàn)進(jìn)行中的修改和期中分析）；試驗(yàn)結(jié)果（受試者分配、脫落及剔除情況描述，試驗(yàn)方案的偏離、受試者人口學(xué)、基線情況及可比性分析，依從性分析，合并用藥結(jié)果及分析，療效分析，安全性分析和安全性小結(jié)）；試驗(yàn)的討論和結(jié)論；有關(guān)試驗(yàn)中特別情況的說明；臨床參加單位的各中心的小結(jié)；主要參考文獻(xiàn)目錄；附件。5.3.8質(zhì)量保證與質(zhì)量控制貫穿臨床試驗(yàn)全過程始終的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證不可或缺失。

——主要包括實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目的質(zhì)量控制，臨床試驗(yàn)倫理學(xué)要求和依從性（即臨床試驗(yàn)參與各方遵守與臨床試驗(yàn)有關(guān)要求、GCP和相關(guān)法律法規(guī)）的質(zhì)量保證，以及嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和試驗(yàn)研究各項(xiàng)管理制度、切實(shí)履行臨床試驗(yàn)的監(jiān)查和稽查職責(zé)等。5.3.9新藥申請(qǐng)完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和臨床試驗(yàn)等相關(guān)研究，如果能夠確切證明藥物的安全性和有效性，并完成質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備后，可按申報(bào)資料要求提交相關(guān)研究資料、提出新藥申請(qǐng)（newdrugapplication，NDA）。

NMPA組織相關(guān)專家對(duì)NDA進(jìn)行綜合審評(píng)，通過后批準(zhǔn)上市，頒發(fā)《藥品注冊(cè)批件》及附件?！端幤纷?cè)批件》載明藥品批準(zhǔn)文號(hào)、持有人、生產(chǎn)企業(yè)等信息，附件包括藥品的上市后研究要求、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書和標(biāo)簽等。

上市后進(jìn)一步擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，也稱作上市后監(jiān)測，目的在于考察新藥上市后、臨床廣泛使用的最初一段時(shí)間內(nèi)的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，以及改進(jìn)給藥方案、指導(dǎo)臨床合理用藥等。

此外，Ⅳ期臨床試驗(yàn)也為優(yōu)化生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性等提供可靠依據(jù)。5.4

Ⅳ期臨床試驗(yàn)和上市監(jiān)測⑴廣泛的應(yīng)用研究⑵補(bǔ)充的臨床試驗(yàn)⑶特殊對(duì)象的臨床試驗(yàn)

（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎不全患者等）⑷ADR的監(jiān)測5.4

Ⅳ期臨床試驗(yàn)和上市監(jiān)測

Ⅳ期試驗(yàn)內(nèi)容

Ⅳ期試驗(yàn)要求

5.4

Ⅳ期臨床試驗(yàn)和上市監(jiān)測為上市后開放試驗(yàn)，一般不要求設(shè)置對(duì)照組，但不排除根據(jù)需要對(duì)某些適應(yīng)癥或試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。Ⅳ期臨床試驗(yàn)的病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、判定療效和不良反應(yīng)的各項(xiàng)觀察指標(biāo)等可參考Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。

Ⅳ期試驗(yàn)要求

5.4

Ⅳ期臨床試驗(yàn)和上市監(jiān)測Ⅳ期試驗(yàn)是與同類型其他藥品在安全有效性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等附加值方面的益處相比較的過程。新藥研發(fā)僅應(yīng)該終止于不再需要尋找其新信息的