外周血循環(huán)微核糖核酸對射血分數(shù)保留性

心力衰竭的價值

婁靖皇甫衛(wèi)忠李蕊

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古呼和浩特010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附

屬醫(yī)院全科醫(yī)學科，內(nèi)蒙古呼和浩特010010

2022年歐洲心臟病協(xié)會心力衰竭指南指出，左室射血分數(shù)(ejection

fraction,EF)250%且伴心臟舒張能力下降、心肌肥厚及間質(zhì)纖維

化的心力衰竭，稱為左室射血分數(shù)保留性心力衰竭(heartfailure

withpreservedejectionfraction,HFpEF)[1],占65歲以上心

力衰竭患者的75%以上，常見于婦女、肥胖患者、老年人和患有糖尿

病或原發(fā)性高血壓的患者[2]。HFpEF發(fā)病機制較為復雜，最新觀點

認為[3],諸如原發(fā)性高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、貧血、

慢性腎病等共病條件下引起全身性炎癥、心肌細胞重構、心肌纖維化

導致左心室充盈壓力增加，最終致左室舒張功能障礙?，F(xiàn)有血清標志

物在鑒別容量負荷正常的HFpEF與射血分數(shù)降低性心力衰竭(heart

failurewithreducedejectionfraction,HFrEF)存在偏差，微

核糖核酸(miRNA)與HFpEF的各種病理生理過程相關，因此本文對

近年的研究做一綜述，分析miRNA臨床價值。

1miRNA調(diào)控特點及優(yōu)勢

目前診斷心力衰竭最可靠的生物標足物仍是腦鈉肽(brain

natriureticpeptide,BNP)以及前體腦鈉肽(N-terminalprecursor

brainnatriureticpeptide,NT-proBNP),但對于容量負荷正常的

HFpEF患者，其診斷準確性存在偏差，需要結合臨床表現(xiàn)、心臟彩超、

心肺運動試驗以助診。與細胞內(nèi)rniRNA不同，外周血循環(huán)miRNA作為

一種新型血清學標志物，表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性和對內(nèi)源性核糖核酸酶

(RNase)活性降解的抗性以及組織表達的特異性，在HFpEF共病分

類管理中展現(xiàn)了BNP及NT-proBNP所不具有的優(yōu)勢［4］；研究［5］發(fā)現(xiàn)

miRNA結合NT-proBNP可以提高非急性HFpEF患者診斷的準確性，具

有較好的臨床應用前景。miRNA是一類小型非編碼單鏈核糖核酸，由

RNA聚合酶II(RNApolymeraseII)轉(zhuǎn)錄加工修飾后由細胞核通過

Exportin-5復合物運送至細胞質(zhì)被RNaselll酶Dicer切割形成成熟

miRNA,通過與蛋白質(zhì)編碼基因的mRNA配對來指導其轉(zhuǎn)錄后抑制［6］。

一項對心肌組織活檢的轉(zhuǎn)錄組學研究［7］選取了16例射血分245%的

患者分為射血分數(shù)保留組與對照組，分析基因差異，發(fā)現(xiàn)743個基因

存在差異，對應的生物功能包括心肌收縮，氧化磷酸化，細胞重構和

基質(zhì)組織，此項試驗直接證明了HFpEF基因存在差異并且這些差異與

現(xiàn)有的HFpEF病理生理機制相關。上述大量研究已經(jīng)證明miRNA在

HFpEF病理生理過程中發(fā)揮作用，因此miRNA對于HFpEF的臨床應用

價值不可忽視。

2miRNA與HFpEF相關的病理生理機制

HFpEF發(fā)生的中心環(huán)節(jié)是多種疾病引發(fā)全身慢性低級別炎癥和血管內(nèi)

皮功能障礙，前者是包括代謝綜合征在內(nèi)的多種慢性疾病形成的病理

特征，且伴隨著大量細胞因子、白細胞、趨化因子的浸潤，進而形成

了一種促炎環(huán)境；這種促炎環(huán)境可以通過代謝綜合征相關的氧化應激

加重血管內(nèi)皮功能障礙，上述病理生理過程累及心血管導致心肌灌注

減少，心肌營養(yǎng)物質(zhì)供應減少，最終引起心肌肥厚、重構、纖維化、

能量代謝異常、肌節(jié)功能異常。綜上，共病誘發(fā)了一系列連鎖反應的

結果是心室舒張功能受損，形成HFpEF[8]。

2.1免疫調(diào)控與炎癥

衰老和共病的共同影響，是心室舒張功能不全的第一步，HFpEF早期

血漿中的炎癥標志物升高明顯，全身慢性低級別炎癥與心臟炎癥隨后

發(fā)生并釋放細胞因子、內(nèi)皮黏附分子共同促進血管內(nèi)皮功能障礙和免

疫細胞浸潤，免疫細胞通過旁分泌與心肌細胞交流，從而改變細胞周

圍微環(huán)境進一步促進心肌纖維化及肥厚，這種微環(huán)境的狀態(tài)主要取決

于巨噬細胞的極化狀態(tài)即促炎或是抗炎，miRNA通過靶向與微環(huán)境相

關的轉(zhuǎn)錄因子、蛋白、特定細胞因子發(fā)揮促炎或抗炎作用，儲以微等

[9]以細菌脂多糖刺激小鼠巨噬細胞系RAW264.7建立炎癥模型，發(fā)現(xiàn)

巨噬細胞內(nèi)96個miRNA表達上調(diào)，30個niRNA下調(diào)，證明巨噬細胞

通過miRNA參與炎癥應答過程；HFpEF可由原發(fā)性高血壓導致的心臟

重構引起，巨噬細胞的積累和炎癥是原發(fā)性高血壓誘導心臟重構發(fā)病

機制的關鍵因素，C-X-C趨化因子受體4(C-X-Cchemokinereceptor

4,CXCR4)是巨噬細胞介導的免疫反應的關鍵調(diào)節(jié)因子，研究發(fā)現(xiàn)[10],

骨髓特異性CXCR4缺失可抑制HFpEF小鼠心臟巨噬細胞浸潤和炎癥反

應，從而改善心臟纖維化，改善心臟舒張功能；因此，miRNA在調(diào)控

免疫相關微環(huán)境和炎癥活動中起著中心作用。

及離子穩(wěn)態(tài)；健康人心肌細胞代謝95%能量來源于線粒體代謝，底物

包括大部分脂肪酸以及一部分葡萄糖、乳酸、酮體和氨基酸(主更是

支鏈氨基酸),HFpEF患者由于氧氣供給不足引起代謝方式發(fā)生改變：

心肌葡萄糖氧化降低而糖酵解、脂肪酸氧化增加［15］；心臟中線粒體

含量很高，可以產(chǎn)生大量三磷酸腺昔(adenosinetriphosphate,ATP)

為心臟持續(xù)工作提供能量。定位于線粒體內(nèi)的去乙酰化酶3,(sirtuin

3,SIRT3)是去乙酰化酶家族的重要成員，在線粒體生物學的多個方

面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)miRNA-214作為SIRT3上游抑制因

子可以直接靶向SIRT3下調(diào)其表達，導致線粒體功能障礙和能量代謝

異常，引起血管緊張素H誘導的心肌肥厚發(fā)生［16］。線粒體的形態(tài)和

功能完整性受到高度動態(tài)的融合和裂變過程的調(diào)控，其中線粒體融合

蛋白-2(mitofusion-2,Mfn2)是這些事件中的關鍵基因，最近的一

項研究首次證實了miRNA-20b和Mfn2之間的直接靶標關系以及在肥

大心肌細胞中上調(diào)miRNA-20b會損害Mfn2介導的線粒體Ca2+再攝取

能力，加重心肌肥厚［17］?？傊琺iRNA可以作用于線粒體相關基因

或蛋白直接或者間接影響心臟能量代謝。

2.4心肌細胞纖維化與舒張功能障礙

心肌細胞纖維化重要表現(xiàn)是膠原纖維增加與沉積，心臟膠原沉積可以

從以下三個方面理解：單核細胞釋放的轉(zhuǎn)化生長因子B

(transforminggrowthfactorbeta,TGF-S)促使成纖維細胞向

產(chǎn)生膠原的肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化。研究［18］證明miRNA-21與TGF-E相

關：在衰竭心臟成纖維細胞中高表達的miRNA-21可以通過其靶蛋白

Smad7正向調(diào)節(jié)TGF-P信號通路激活促進膠原沉積的基因轉(zhuǎn)錄；

Kumarswamy等［19］的研究結果發(fā)現(xiàn)當TGF-3被上調(diào)時，miRNA-21可

通過PTEN/AKT通路刺激上皮細胞向成纖維細胞轉(zhuǎn)化；長期壓力負荷

過重誘導的內(nèi)皮素1、血管緊張素H、醛固酮具有促纖維化作用，Dong

等［20］研究發(fā)現(xiàn)miRNA-21可通過上調(diào)抗凋亡基因Be1-2的表達促進

HFpEF的發(fā)生，從而抑制心肌纖維化的凋亡，上述研究同時證實了抑

制體內(nèi)miRNA-21可阻止壓力過載誘導的心臟間質(zhì)纖維化和心臟功能

障礙的發(fā)展。N0生物利用度降低導致微血管炎癥誘導的成纖維細胞

增殖，引起心肌間質(zhì)纖維化和左室舒張功能障礙，左心室的舒張依賴

于橫橋分離和肌漿網(wǎng)Ca2+再攝取，N0依賴的環(huán)-磷酸鳥甘(eGMP)可

降低肌絲鈣離子敏感性，促進橫橋分離，影響心肌的主動松弛［21］。

Ikeda等［22］發(fā)現(xiàn)miRNA-1可通過直接調(diào)節(jié)心肌細胞增強因子2和

GATA結合蛋白4的表達抑制N0參與的相關鈣調(diào)通路；在主動脈收縮

小鼠模型中，給予特異性藥物抑制miRNA-24可以保護肥厚心肌細胞

中1型Ca2+通道雷諾定受體信號通路結構和功能的完整性，影響肌

漿網(wǎng)Ca2+再攝取過程［23］。因此,miRNA可以通過不同方式參與HFpEF

患者心肌纖維化與左室舒張功能障礙進程。

2.5miRNA驅(qū)動性別差異介導的HFpFE相關病理生理機制

雌激素在HFpFE相關病理生理機制中發(fā)揮重要作用，許多miRNA靶向

特定基因啟動子的雌激素(estrogen,E2)反應元件，通過結合E2

驅(qū)動miRNA的表達；其次在胚胎時期為了使X連鎖基因的表達水平在

兩性之間達到平衡會隨機使雌性哺乳動物的一條X染色體失活，導致

X連鎖相關的miRNA表達增強，上述機制可能在調(diào)控HFpEF相關病理

生理機制具有一定潛能［24］；總之，與HFpEF共病相關的血管炎性狀

態(tài)可能誘導了性別差異相關的miRNA網(wǎng)絡，這種網(wǎng)絡整合了血管內(nèi)皮

細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞中多組功能相關的基因調(diào)控，從而

導致性別差異介導的HFpFE相關病理生理過程。

3miRNA對HFpEF診斷、相關信號通路、治療的價值

現(xiàn)有的臨床參數(shù)并不足以評估具有不同合并疾病的HFpEF,需要新的

生物標志物進行補充，miRNA參與多個HFpEF共病的調(diào)控過程，值得

深入研究。Watson等［5］使用miRNA陣列實臉預測三組患者隊列miRNA

表達差異，上述研究還發(fā)現(xiàn)miRNA-30c,miRNA-146a、miRNA-321、

miRNA-221、miRNA-328和miRNA-375可以作為區(qū)分HFpEF與HFrEF

的潛在生物標志物c對HFpEF與miRNA相關通路的進一步分析發(fā)現(xiàn)共

有30個可能存在顯著失調(diào)的途徑［25］,下面就研究較多的2個信號

通路進行闡述，轉(zhuǎn)化生長因子信號通路：miRNA通過典型或非典

型TGF-B通路刺激心肌成纖維細胞增殖與不成比例膠原合成，使促

纖維化miRNA與抗纖維化miRNA處于動態(tài)平衡［26］。Yue等［27］首次

證明了miRNATOla作為心肌成纖維細胞中TGF-B信號通路的內(nèi)源性

抑制劑可以反過來被TGF-B抑制，這種互相抑制共同指導心肌成纖

維細胞的激活、增殖和膠原合成。體內(nèi)使用miRNA-101a模擬物治療

可抑制大鼠主動脈弓縮窄術后早期出現(xiàn)的miRNA-101a表達下調(diào)，防

止隨后的心肌纖維化，并保護左室功能。雷帕霉素靶蛋白（rapamycin,

mTOR）信號通路：mTOR信號通路負責調(diào)控從胚胎期心血管發(fā)育到

后期心臟穩(wěn)態(tài)的一系列生理和病理過程［28］,研究發(fā)現(xiàn)［29］細胞周期

素依賴性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)抑制劑p27是

miRNA-221在心肌細胞中的直接靶點，miRNA-221過表達可以通過

p27/CDK2/mTOR軸來調(diào)節(jié)心肌細胞的自噬和心臟重構，揭示了

miRNA-221作用于mTOR信號通路促進心力衰竭的機制。由于目前仍

缺乏直接的證據(jù)證明HFpEF患者mTOR信號通路與miRNA相關性，因

此是否可以說miRNA與HFpEF患者mTOR信號通路相關有待進一步研

究。對