基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的抗糖尿病分析論文TOC\o"1-3"\h\u31027摘要 1189561.前言 2189601.1糖尿病簡介 27751.1.1糖尿病定義及其病因 2276581.1.2胰島素抵抗 2308451.1.3糖尿病現(xiàn)狀 2130911.2野木瓜 3327391.2.1野木瓜 334521.2.2野木瓜化學(xué)成分及其降糖作用 328981.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 4223691.3.1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)定義 4138721.3.2數(shù)據(jù)庫技術(shù)、建模及分析技術(shù) 4219501.3.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展 4297802.方法 5197782.1相關(guān)的軟件與數(shù)據(jù)庫 5243472.2野木瓜活性成分的獲取 5254932.3野木瓜活性成分靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 5144042.4IR相關(guān)靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 690422.5成分-靶點(diǎn)-疾?。≒PI）的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 6144772.6成分-靶點(diǎn)-疾病的分析 61522.7GO富集分析和KEGG分析 6123993.結(jié)果 6275133.1野木瓜活性成分 6295343.2IR相關(guān)靶點(diǎn)預(yù)測(cè) 798733.3成分-靶點(diǎn)-疾病（PPI）的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 726903.4成分-靶點(diǎn)-疾病共有靶點(diǎn)的分析 829443.5GO富集分析和KEGG分析 9209344.討論 12297345.結(jié)論 1430417參考文獻(xiàn) 15摘要：目的：本文利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析技術(shù)深入預(yù)測(cè)分析野木瓜用于抗糖尿病的有效成分、潛在治療靶點(diǎn)及作用通路，探討分析野木瓜用于抗糖尿病作用的影響機(jī)制。方法：通過使用TCMSP數(shù)據(jù)庫、ChemistryDatabase得到11種野木瓜活性成分，以insulinresistance為關(guān)鍵詞，利用GeneCards和OMIM得到296個(gè)疾病靶點(diǎn)，通過比較疾病靶點(diǎn)和野木瓜活性成分作用靶點(diǎn)，得到了42個(gè)共有靶點(diǎn)，利用STRING數(shù)據(jù)庫和STITCH構(gòu)建野木瓜治療糖尿病的成分-靶點(diǎn)-疾病PPI網(wǎng)絡(luò)圖，共有靶點(diǎn)經(jīng)過Cytoscape（3.8.0版本）分析，篩選得到20個(gè)核心靶點(diǎn)，最后將上述20個(gè)核心靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO富集分析與KEGG通路分析。結(jié)果：野木瓜的11個(gè)主要成分可能主要是通過白細(xì)胞介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGFA)、腫瘤壞死因子(TNF)、過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARG)、絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)等20個(gè)主要免疫靶點(diǎn)形成調(diào)控機(jī)體癌癥免疫通路、HIF-1信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、NOD樣受體信號(hào)通路、Toll樣受體通路、FoxO信號(hào)通路等形成多條降糖信號(hào)通路，從而參與神經(jīng)轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄細(xì)胞調(diào)控、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)新陳代謝等免疫過程作用來有效發(fā)揮機(jī)體降糖抑制作用。顯示出野木瓜抗糖尿病“多成分-多靶點(diǎn)-多通路”的機(jī)制特點(diǎn)。關(guān)鍵詞：野木瓜；糖尿病；靶點(diǎn)；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)1.前言1.1糖尿病簡介1.1.1糖尿病定義及其病因糖尿病主要特征是一種慢性血糖病和代謝功能不良性血糖疾病,其主要臨床病理特征主要癥狀是長期出現(xiàn)慢性高血糖。而高血糖的主要原因通?？赡苁怯捎谟绊憴C(jī)體分泌胰島素的白細(xì)胞和內(nèi)分泌代謝功能嚴(yán)重缺陷或者由于機(jī)體免疫生物學(xué)和消化系統(tǒng)作用代謝功能嚴(yán)重受損,也很一定有可能兩者同時(shí)引起兼有多種原因結(jié)合引起[[]韓霞.糖尿病治療藥物的市場(chǎng)調(diào)查社會(huì)實(shí)踐報(bào)告[J].大學(xué)生論文聯(lián)合比對(duì)庫,2015,09(04):31-36.[]韓霞.糖尿病治療藥物的市場(chǎng)調(diào)查社會(huì)實(shí)踐報(bào)告[J].大學(xué)生論文聯(lián)合比對(duì)庫,2015,09(04):31-36.引發(fā)二型糖尿病的主要臨床病因大致可以粗略地劃分為兩類:一類都是有基本或者遺傳異質(zhì)性因素:1型或2型任何一類糖尿病都極有可能自身就存在著突出的遺傳基因性或遺傳異質(zhì)性。1/4~1/2患者都很有可能會(huì)相應(yīng)同時(shí)具備各種類型的糖尿病不同疾患類型下的一組或多組宗族疾病史,不同一組或多組家族相應(yīng)有關(guān)的各種類型的遺傳綜合癥至少一組患者都很有可能相應(yīng)同時(shí)具備60種以上。二、環(huán)境因素:2型糖尿病最重要的一種遺傳疾病環(huán)境因素之一也就是該病患者暴飲暴食、體力差及戶外活動(dòng)休息時(shí)間減少等易誘因?qū)е伦陨碜兊梅逝?使本來就具有明顯遺傳易感2型糖尿病的個(gè)體容易患病。1型糖尿病早期癥狀患者則極大地有可能因?yàn)樽陨韮?nèi)的免疫系統(tǒng)異常,如其在人體體內(nèi)感染了克里斯柯薩奇胰島免疫系統(tǒng)病毒、風(fēng)疹病毒、腮腺皰疹病毒等多種免疫系統(tǒng)病毒后,引起自身內(nèi)的胰島免疫體與病毒融合反應(yīng),破壞存在人體體內(nèi)胰島素細(xì)胞中的一種β多糖上皮素白細(xì)胞[[]崔萌[]崔萌.老年糖尿病夜間低血糖的預(yù)防和護(hù)理[J].大學(xué)生論文聯(lián)合比對(duì)庫,2015,30(03):117-胰島素抵抗胰島素分泌抵抗(IR)疾病主要是廣泛指各種健康問題綜合的原因而導(dǎo)致促使病人患者對(duì)于機(jī)體胰島素的分泌能夠通過促進(jìn)對(duì)于機(jī)體葡萄糖酸的大量吸收和綜合利用反應(yīng)功能效率不斷提高而使其出現(xiàn)降低,機(jī)體有代償性胰島素分泌過多從而導(dǎo)致誘發(fā)機(jī)體胰島素抵抗作用減退從而導(dǎo)致產(chǎn)生一種高度的胰島素性糖血癥,通過這樣來維持患者血糖的穩(wěn)定。胰島素對(duì)于人體中膽固醇和血糖的均衡調(diào)節(jié)主要作用包括兩個(gè)主要方面,一者則是有效地促進(jìn)人體骨骼肌、心肌和皮下脂肪肌等細(xì)胞組織中糖和葡萄糖的均衡攝入,二者則主要是有效地抑制腎和肝臟的糖原分解和葡萄糖異構(gòu)。但是當(dāng)足夠數(shù)量的活性胰島素被胰島細(xì)胞分泌出來，就可以用來對(duì)代償?shù)挚挂葝u素進(jìn)行抵抗,能繼續(xù)維持正常血糖水平;反之,如果胰島胰島功能不全或足以完全彌補(bǔ)這個(gè)胰島素代償?shù)挚沟墓δ苋毕?血糖就可能會(huì)不斷程度增高并逐漸惡化發(fā)展而成為糖尿病[[]胰島素抵抗評(píng)估方法和應(yīng)用的專家指導(dǎo)意見,[J].中華糖尿病雜志，2018,27(06).[]胰島素抵抗評(píng)估方法和應(yīng)用的專家指導(dǎo)意見,[J].中華糖尿病雜志，2018,27(06).1.1.3糖尿病現(xiàn)狀糖尿病主要表現(xiàn)是一種慢性的高血糖病和代謝功能不良性血糖疾病。由于受到人們?nèi)粘Ｉ罘绞焦ぷ骰顒?dòng)方式、環(huán)境、人口老齡化等多種社會(huì)環(huán)境因素的變化影響,糖尿病的老年化和發(fā)病率一直以來呈逐年持續(xù)上升變化趨勢(shì)[[]KERRUN,SINGH-PILLAYA,AWOLADEP,etal.Currentantidiabeticagentsandtheirmoleculartargets:Areview[J].EurJMedChem,2018(152):436-488.]。在2015年的全球發(fā)病人數(shù)已經(jīng)超過415億,在未來30年預(yù)計(jì)將達(dá)到642億。在中國有威脅人們健康的三大慢性病,它們分別是糖尿病、心血管病和癌癥。在剛剛過去的30年里,經(jīng)過7次大的全國性臨床調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn),中國內(nèi)地的糖尿病患者人數(shù)增長了17倍,其中2型糖尿病患者人數(shù)占比高達(dá)90%-95%[[]李吉慶,林道斌,張永杰.葛根藥對(duì)治療2型糖尿病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J]．世界中醫(yī)藥,2021,29(04):16-22.]。2型糖尿病(type-2diabetesmellitus,t2dm)的臨床發(fā)生不僅較為突出,也逐漸發(fā)展趨于年輕化,影響到了人們的日常生活和工作質(zhì)量,越來越多的年輕人們感受到該型糖疾病的嚴(yán)重?cái)嚁_[]KERRUN,SINGH-PILLAYA,AWOLADEP,etal.Currentantidiabeticagentsandtheirmoleculartargets:Areview[J].EurJMedChem,2018(152):436-488.[]李吉慶,林道斌,張永杰.葛根藥對(duì)治療2型糖尿病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J]．世界中醫(yī)藥,2021,29(04):16-22.[]王瑞庭.糖尿病辯證食療的規(guī)律研究[J]．濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2010．1.2野木瓜1.2.1野木瓜野木瓜(拉丁學(xué)名:stauntoniachinensisdc))是木通科(lardizabalaceae)野木瓜(stauntoniadc.)的一個(gè)屬(stauntoniadc.)[[]王豪.三葉木通、野木瓜花乙醇粗提取物對(duì)谷蠹?xì)⑾x效果研究[A].大學(xué)生論文聯(lián)合比對(duì)庫,2019,14(05):15-21.]。野木瓜(原產(chǎn)于熱帶地區(qū)的常見山地水果,屬木通科,是一種常見的熱帶多年生常綠色低矮的小喬木),又名云南鐵腳梨、木瓜突等,享有"百益之果"的美稱[[]黃俊紅.工業(yè)設(shè)計(jì)14433002[J].大學(xué)生論文聯(lián)合比對(duì)庫,2019,21(05).],[]王豪.三葉木通、野木瓜花乙醇粗提取物對(duì)谷蠹?xì)⑾x效果研究[A].大學(xué)生論文聯(lián)合比對(duì)庫,2019,14(05):15-21.[]黃俊紅.工業(yè)設(shè)計(jì)14433002[J].大學(xué)生論文聯(lián)合比對(duì)庫,2019,21(05).[]王豪.三葉木通、野木瓜花乙醇粗提取物對(duì)谷蠹?xì)⑾x效果研究[A].大學(xué)生論文聯(lián)合比對(duì)庫,2019,14(05):15-21.[]盧旭然，王滿元，龔慕辛等.野木瓜屬植物化學(xué)成分和藥理活性的研究進(jìn)展[A].北京,2013,25(07).1.2.2野木瓜化學(xué)成分及其降糖作用野木瓜的生物化學(xué)成分較為復(fù)雜,主要化學(xué)成分包含皂苷、齊墩果酸和胡蘿卜素等化學(xué)成分,具有降糖穩(wěn)壓、抗癌以及防癌治腫瘤、保肝、抗炎、抗菌、降血脂、祛濕以及抗菌防風(fēng)濕等多種重要化學(xué)生物活性。野木瓜具有降血糖藥物作用，與三萜皂苷類化合物密切相關(guān)。徐婧等研究了野木瓜總皂苷的降血糖作用及其機(jī)制。采用HPLC-ESI-MS/MS分析化學(xué)成分。定量測(cè)定2型糖尿病db/db小鼠空腹血糖、口服葡萄糖糖耐量試驗(yàn)、胰島素耐量試驗(yàn)及胰島素和糖原水平,觀察總皂苷對(duì)小鼠降血糖的作用。Westernblotting用于量化胰島素受體底物(IRS)-1/PI3K/AKT、AMPK/ACC和GLUT4的蛋白水平。從總皂苷中鑒定出了20種三萜皂苷,它們具有降糖活性和調(diào)節(jié)與2型糖尿病相關(guān)的高脂血癥的作用。其降糖作用部分是由于激活了GLUT4,而GLUT4受到IRS-1/PI3K/AKT的調(diào)控。AMPK/ACC信號(hào)通路的激活可能與降血脂活性有關(guān)。該研究表明,野木瓜總皂苷對(duì)糖尿病db/db小鼠具有非常顯著的降血糖和降血脂藥物作用,為野木瓜皂苷治療2型糖尿病的開發(fā)提供了可能[[][]JingXu,ShaWang,TianhuiFeng,etal.HypoglycemicandhypolipidemiceffectsoftotalsaponinsFromStauntoniachinensisindiabeticdb/dbmice[J].JCellMolMed.2018,22:6026-6038.野木瓜的降糖作用：胡鑫等研究了從野木瓜中提取的三萜皂苷對(duì)胰島素抵抗的人HepG2細(xì)胞刺激葡萄糖攝取的抗糖尿病作用。結(jié)果表明,皂甙6顯著提高了糖攝取和糖分解代謝。從S.chinensis的皂苷通過刺激AMPK和TheIR/IRS-1/改善肝細(xì)胞的葡萄糖攝取和分解代謝，PI3K/Akt信號(hào)通路還表明,野木瓜皂甙作用可有效改善2型糖尿病患者的葡萄糖大量吸取和胰島素敏感性[[]XinHu,ShaWang,JingXu,etal.TriterpenoidSaponinsfromStauntoniachinensisAmeliorate[]XinHu,ShaWang,JingXu,etal.TriterpenoidSaponinsfromStauntoniachinensisAmeliorateInsulinResistanceviatheAMP-ActivatedProteinKinaseandIR/IRS-1/PI3K/AktPathwaysinInsulin-ResistantHepG2Cells[J].MolecularSciences，2014,15,10446-10458.1.3網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)1.3.1網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)定義在2007年英國由鄧迪大學(xué)藥理學(xué)家HopkinsAL教授首次正式提出了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的基礎(chǔ)概念,他認(rèn)為將藥理學(xué)與新的網(wǎng)絡(luò)分析學(xué)相結(jié)合,即可以形成了新的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(Networkpharmacology)這一概念[[]丁亞杰,基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)探究健脾復(fù)方胃腸安及活性化合物木犀草素的抗胃癌作用機(jī)制.上海中醫(yī)藥大學(xué)博士論文.2019,30(06).]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)是把藥物分子系統(tǒng)藥理學(xué)、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)微生物學(xué)、分子系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)等多層次學(xué)科技術(shù)結(jié)合在一起,構(gòu)建和發(fā)展整合"疾病—表型—基因—藥物"的一種多層次性的網(wǎng)絡(luò)科學(xué)技術(shù),是一門既能分析一種藥物在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)中與特定藥物通路或者節(jié)點(diǎn)的相互作用或者關(guān)系,從網(wǎng)絡(luò)整體上角度出發(fā)又能探究一種藥物與特定機(jī)體相互作用的新技術(shù)學(xué)科[]丁亞杰,基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)探究健脾復(fù)方胃腸安及活性化合物木犀草素的抗胃癌作用機(jī)制.上海中醫(yī)藥大學(xué)博士論文.2019,30(06).[]ZhangRZ,YuSJ,BaiH,etal.TCM-Mesh:thedatabaseandanalyticalsystemfornetworkpharmacologyanalysisforTCMpreparations[J].ScientificReports,2017,7(1):28數(shù)據(jù)庫技術(shù)、建模及分析技術(shù)數(shù)據(jù)庫技術(shù)涵蓋數(shù)據(jù)檢索、數(shù)據(jù)提取、數(shù)據(jù)整合、計(jì)算和文獻(xiàn)檢索。根據(jù)信息網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫和臨床實(shí)驗(yàn)室的研究處理方法及其網(wǎng)絡(luò)發(fā)展臨床實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)從生物學(xué)方向,在準(zhǔn)確分析"疾病—基因—靶點(diǎn)—藥物"相互影響量和作用量的基礎(chǔ)上,通過對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)的分析處理,來準(zhǔn)確觀察各個(gè)問題點(diǎn)并研究網(wǎng)絡(luò)藥物對(duì)人體病理信息網(wǎng)絡(luò)的相互干預(yù),使藥物更好地接近于治療人體生理疾病的實(shí)際治療情況[[]張彥瓊，李梢.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的若干進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2015，29(6):883-892.][]張彥瓊，李梢.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的若干進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2015，29(6):883-892.網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分析、關(guān)鍵模塊分析和關(guān)鍵通路分析是建模及分析技術(shù)的主要技術(shù)。網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)目前是研究網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵技術(shù),其主要技術(shù)特點(diǎn)是通過網(wǎng)絡(luò)結(jié)合當(dāng)前網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域研究的關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn)進(jìn)行相關(guān)藥物信息的分析挖掘,多角度、多次有層次地準(zhǔn)確、客觀地分析查詢一些能對(duì)其產(chǎn)生特定藥理作用的藥物成分或其他成分分子組合、藥物或其他藥物組合,以及一些具有特定藥物生理功能的藥物關(guān)鍵分子節(jié)點(diǎn)、模塊等,因此為揭示了藥物的作用生理機(jī)制、為新藥研發(fā)、生物標(biāo)志物鑒定、疾病機(jī)制解釋等都提供有價(jià)值的信息[[][]周文霞，王同興，程肖蕊，等.網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中的網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)[J].國際藥學(xué)研究雜志,2016,43(3):399-40網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展近年來網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的興起,為探索中藥治療機(jī)制提供了新的途徑。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究主要通過網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行系統(tǒng)分析"分子-靶點(diǎn)-通路疾病"的一個(gè)多層次藥理網(wǎng)絡(luò)的相互關(guān)系,能從一個(gè)整體上準(zhǔn)確闡明現(xiàn)代中藥的相互作用以及影響反應(yīng)機(jī)制,從各個(gè)部分分析到整體系統(tǒng)地詳細(xì)解釋現(xiàn)代中藥與其他機(jī)體的相互作用[[]李吉慶,林道斌,張永杰.葛根藥對(duì)治療2型糖尿病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[]李吉慶,林道斌,張永杰.葛根藥對(duì)治療2型糖尿病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J]．世界中醫(yī)藥,2021,29(04):16-22.陳文娜等從多角度深入探索了從中藥痰瘀論中二陳湯防治冠心病的潛在分子機(jī)制,讓我們知道了中藥二陳湯的具體藥理作用,有利于其在后續(xù)的藥物臨床中對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)并對(duì)指標(biāo)進(jìn)行篩選，詳細(xì)方法見流程圖1[[]陳文娜，朱愛松，叢培瑋等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的二陳湯治療冠心病分子機(jī)制研究[J].中草藥,2018-09-09.[]陳文娜，朱愛松，叢培瑋等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的二陳湯治療冠心病分子機(jī)制研究[J].中草藥,2018-09-09.圖一網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)二陳湯防治冠心病機(jī)制研究2.方法2.1相關(guān)的軟件與數(shù)據(jù)庫中藥主要化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫:TCMSP數(shù)據(jù)庫;化學(xué)專業(yè)數(shù)據(jù)庫：ChemistryDatabase數(shù)據(jù)庫；疾病作用靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫:OMIM數(shù)據(jù)庫和GeneCards數(shù)據(jù)庫;PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建數(shù)據(jù)庫:STRING數(shù)據(jù)庫,STITCH數(shù)據(jù)庫;生物學(xué)過程和通路富集數(shù)據(jù)庫:DAVID數(shù)據(jù)，Cytoscape3.8.0軟件[[]劉小敏，劉靖，劉曉蝶等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的金蕎麥治療糖尿病肺病的作用機(jī)制[]劉小敏，劉靖，劉曉蝶等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的金蕎麥治療糖尿病肺病的作用機(jī)制[J].成都大學(xué)學(xué)報(bào)，2021,30(03).2.2野木瓜活性成分的獲取西北農(nóng)林科技大學(xué)平臺(tái)通過將中藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)挖掘和分析數(shù)據(jù)庫進(jìn)行整合創(chuàng)建了中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺(tái)(TCMSP)。在這個(gè)平臺(tái)上中藥的作用影響機(jī)制能夠通過研究藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)和疾病網(wǎng)絡(luò)被很好的揭示出來[[]李吉慶,林道斌,張永杰.葛根藥對(duì)治療2型糖尿病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J]．[]李吉慶,林道斌,張永杰.葛根藥對(duì)治療2型糖尿病的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[J]．世界中醫(yī)藥,2021,29(04):16-22.2.3野木瓜活性成分靶點(diǎn)預(yù)測(cè)通過SwissTargetPrediction(http://www.Swisstargetprediction.ch/)和STITCH(http://stitch.embl.de/)預(yù)測(cè)1.2得到的野木瓜活性成分，得到其作用靶點(diǎn),該活性成分的潛在有效靶點(diǎn)為概率值大于0.5的大分子。2.4IR相關(guān)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)以insulinresistance為關(guān)鍵詞,使用OMIM和GeneCards等數(shù)據(jù)庫檢索,獲取IR的相關(guān)作用靶點(diǎn)。對(duì)獲得的疾病靶點(diǎn),刪除重復(fù)基因并構(gòu)建IR疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫。2.5成分-靶點(diǎn)-疾?。≒PI）的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建野木瓜治療糖尿病的主要靶點(diǎn)是通過比較1.3得到的木瓜活性成分作用靶點(diǎn)與1.4得到的糖尿病疾病靶點(diǎn)的共有靶點(diǎn)。將這些主要靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫(http:///)制作成分-疾病-靶點(diǎn)PPI圖。2.6成分-靶點(diǎn)-疾病的分析將1.5中的共有靶點(diǎn)運(yùn)用Cytoscape3.8.0軟件進(jìn)行分析,取大于等于2倍Dgree中位數(shù)的值,篩選得到作用于糖尿病的核心靶點(diǎn)。2.7GO富集分析和KEGG分析將1.6得到的核心靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫中并進(jìn)行了GO富集靶點(diǎn)分析和KEGG分析,得到富集結(jié)果,然后選取P值小于0.05的數(shù)據(jù),做氣泡圖。結(jié)果3.1野木瓜活性成分通過TCMSP數(shù)據(jù)庫、ChemistryDatabase得到了11種野木瓜活性成分，詳見表1。3.2IR相關(guān)靶點(diǎn)預(yù)測(cè)以insulinresistance為關(guān)鍵詞，通過GeneCards(/)和OMIM(/)得到296個(gè)疾病靶點(diǎn)3.3成分-靶點(diǎn)-疾?。≒PI）的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建將疾病靶點(diǎn)與野木瓜活性成分作用靶點(diǎn)比較，找出共有靶點(diǎn)42個(gè)，見圖二。圖二成分靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)的交集靶點(diǎn)第一步是將42個(gè)作用靶點(diǎn)導(dǎo)入STRING數(shù)據(jù)庫，就能進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，結(jié)果得到了野木瓜與糖尿病作用靶點(diǎn)相互作用的相關(guān)數(shù)據(jù)。然后再將這些相關(guān)的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape3.8.0進(jìn)行相互作用分析，結(jié)果得到了42個(gè)作用節(jié)點(diǎn)，462條邊的成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)PPI圖，結(jié)果見圖三．圖三成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)PPI圖3.4成分-靶點(diǎn)-疾病共有靶點(diǎn)的分析將2.3中的42個(gè)共有靶點(diǎn)運(yùn)用Cytoscape3.8.0軟件進(jìn)行篩選分析,取數(shù)值大于2或等于2倍Dgree中位數(shù)14.5的值,篩選結(jié)果得到20個(gè)核心共有靶點(diǎn),可認(rèn)為是野木瓜治療糖尿病的主要靶點(diǎn)。通過取大于等于Degree中位數(shù)14.5的及結(jié)合現(xiàn)有研究推測(cè)IL-6、VEGFA、TNF、PPARG、MAPK1、MMP9、STAT3等20個(gè)靶點(diǎn)是野木瓜中11個(gè)活性成分的主要潛在作用靶點(diǎn)。3.5GO富集分析和KEGG分析將上述20個(gè)核心靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)行GO富集分析與KEGG通路分析，截取P值小于0.05的數(shù)據(jù)，做氣泡圖，見圖四、圖五，將氣泡圖進(jìn)行分析見表三、表四。圖三野木瓜治療糖尿病關(guān)鍵靶點(diǎn)參與的通路富集信息如圖所示，富集的基因數(shù)越多得到的圓點(diǎn)越大；P的數(shù)值越小,圓點(diǎn)上的顏色就越紅。KEGG通路注釋分析結(jié)果顯示，野木瓜抗糖尿病的受體通路主要類型有癌癥細(xì)胞中的受體通路、癌癥細(xì)胞中的蛋白體、南美錐蟲病、HIF-1信號(hào)受體通路、TNF信號(hào)受體通路、PI3K-Akt信號(hào)受體通路、NOD樣受體信號(hào)通路、炎癥性腸病、Toll樣受體通路、FoxO信號(hào)受體通路等。圖五GO功能富集分析柱狀表四.野木瓜皂苷活性成分主要富集圖表數(shù)據(jù)顯示出野木瓜皂苷活性成分主要通過富集在應(yīng)對(duì)RNA聚合酶II啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正向調(diào)控、轉(zhuǎn)錄的正向調(diào)節(jié),DNA模板、基因表達(dá)的正向調(diào)節(jié)、凋亡過程的負(fù)調(diào)控、細(xì)胞增殖的正向調(diào)控、序列特異性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)正向調(diào)節(jié)、DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子活性、蛋白質(zhì)磷酸化的正調(diào)控、轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)控、RNA聚合酶II啟動(dòng)子對(duì)一氧化氮生物合成的積極調(diào)控過程等。討論中藥主要特點(diǎn)是通過多治療成分、多治療途徑、多治療靶點(diǎn)的中藥協(xié)同綜合作用方式來迅速取得臨床治療上的效果,非常適合用于治療二型糖尿病、心血管等慢性、復(fù)雜、多病種因素性的疾病[[]向錚，王賢親，劉婷，等.基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)方法的中藥藥理作用機(jī)制研究思考與探索[J].中國中藥雜志，2012,.37(2):146451.]。中藥藥物有著多作用成分、多作用靶點(diǎn)和多種作用機(jī)制的特點(diǎn),而通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究能為我們分析各類藥物的多種作用機(jī)制提供全新的科學(xué)視角,可以通過分析網(wǎng)絡(luò)中各個(gè)節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)連接和相互關(guān)系作用來快速分析和準(zhǔn)確闡釋多種作用藥理機(jī)制,所以近年來在我國中藥科學(xué)研究中通過網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和多種"組學(xué)"藥的應(yīng)用迅速得到發(fā)展,我們可以通過分析網(wǎng)絡(luò)中各個(gè)節(jié)點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)連接和相互關(guān)系作用來快速分析和準(zhǔn)確闡釋多種作用藥理機(jī)制[[]王娟，李學(xué)軍網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2011,42(4):241-245.[]向錚，王賢親，劉婷，等.基于網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)方法的中藥藥理作用機(jī)制研究思考與探索[J].中國中藥雜志，2012,.37(2):146451.[]王娟，李學(xué)軍網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展，2011,42(4):241-245.本研究通過利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析手段對(duì)于野木瓜的11種主要核心成分如29-羥基-齊墩果酸、30-去甲常春藤皂苷元、常春藤素等進(jìn)行綜合分析,可知野木瓜的主要活性成分通過IL-6、VEGFA、TNF、PPARG、MAPK1、MMP9、STAT3等20個(gè)靶點(diǎn)抑制調(diào)控受體癌癥通路、HIF-1信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、NOD樣受體信號(hào)通路、炎癥性腸病、Toll樣受體通路、FoxO信號(hào)通路等多條受體信號(hào)通路,從而通過參與神經(jīng)轉(zhuǎn)錄細(xì)胞調(diào)控、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、細(xì)胞功能凋亡、脂質(zhì)新陳代謝等免疫過程作用來有效發(fā)揮受體降糖抑制作用。顯示出利用野木瓜抗糖尿病"多成分-多靶點(diǎn)-多通路"的藥理作用反應(yīng)機(jī)制及其特點(diǎn)。其中作為多功能細(xì)胞因子之一的IL-6，是一種能在免疫、炎癥中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。如果一位T2DM患者長期處于低度炎癥狀態(tài)下的話,那么他的IL-6指標(biāo)通常會(huì)存在與正常水平不同，往往會(huì)升高。黃芪多糖能很有效的調(diào)節(jié)IL-6水平，通過這樣有效的保護(hù)胰島β細(xì)胞,從而達(dá)到改善機(jī)體糖激素代謝，使其慢慢變?yōu)槠胶獾臓顟B(tài)[[]王慶學(xué)，吳庸真，李倩[]王慶學(xué)，吳庸真，李倩等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討黃芪治療2型糖尿病有效成分及作用機(jī)制[J].中國民族民間醫(yī)藥，2020,15(08).血管內(nèi)皮生長細(xì)胞特異性有絲分裂原也就是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。VEGF有兩大重要的調(diào)節(jié)作用：一是能促進(jìn)血管的形成，二是改善微血管細(xì)胞通透性。此外也能有效的幫助人體微循環(huán)血管系統(tǒng)生理功能維持正常。VEGFA又被認(rèn)為是傳統(tǒng)意義上的VEGF?；颊呤荏w在糖尿病的狀態(tài)下,晚期受體糖基化終止的產(chǎn)物和各種慢性細(xì)胞代謝因子的增加,蛋白激酶C等代謝因素的激活等都可能會(huì)導(dǎo)致患者腎臟VEGF蛋白表達(dá)量的增加[[]王冉冉，李韶勇，喬衛(wèi)等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的海蓬子活性成分抗糖尿病作用機(jī)制[J].中成藥,2018-04-20.][]王冉冉，李韶勇，喬衛(wèi)等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的海蓬子活性成分抗糖尿病作用機(jī)制[J].中成藥,2018-04-20.MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路：MAPK與細(xì)胞T2DM關(guān)系密切,MAPK的細(xì)胞激活可用于促進(jìn)外周體內(nèi)胰島素酶的抵抗,抑制外周胰島素的合成與正常分泌,增加外周胰島素細(xì)胞的惡性凋亡。腫瘤細(xì)胞壞死反應(yīng)因子(TNF)能夠通過產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞炎癥因子的釋放作用來直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡,TNF-α與細(xì)胞胰島素抵抗信號(hào)有一種密切關(guān)系，機(jī)制分析可能與TNF-α通過激活NF-κB信號(hào)通路,抑制細(xì)胞胰島素信號(hào)傳導(dǎo)作用有關(guān)[[]王慶學(xué)，吳庸真，李倩等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討黃芪治療2型糖尿病有效成分及作用機(jī)制[J].中國民族民間醫(yī)藥，2020[]王慶學(xué)，吳庸真，李倩等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討黃芪治療2型糖尿病有效成分及作用機(jī)制[J].中國民族民間醫(yī)藥，2020,15(08).[]危正南,李濤,張慶紅,等.MIF、TLR4、TNF-α水平在糖尿病腎病患者中的變化及其臨床意義[J].疑難病雜志,2016,15(2):165-168.[27]何彩靜,王晶,梁帥等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討黃秦井保肝作用機(jī)制[J].中國中藥雜志,2020-01-16.

[28]翁楊超,紅豆杉多糖對(duì)糖尿病大鼠脾臟抗氧化系統(tǒng)的影響[J].大學(xué)生論文聯(lián)合比對(duì)庫,2018-06-08.[29]李嘉麗,楊澤虹,楊良俊等.黃送-淮術(shù)對(duì)胃癌前病變作用機(jī)制的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析[J].

中藥新藥與臨床藥理,2019-11-28.

[30]楊志華,劉琰,閆海峰等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的六味地黃丸治療冠心病的分子機(jī)制研究[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2019-06-15.[31]盧旭然,王滿元,龔慕辛等.野木瓜屬植物化學(xué)成分和藥理活性的研究進(jìn)展[J].

北京中醫(yī)藥,2013-07-25.

[32]韓晶雪,劉鵬,劉毓.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究“丹參-姜黃”藥對(duì)降尿酸作用機(jī)制[J].

中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2020-08-17.

[33]張倩,任鑫睿,郭歡等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討白芷抗驚厥作用的潛在有效成分及作用機(jī)制[J].臨床醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐,2021-01-11.[34]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2018,v.38(04):292-344.[35]趙鐵耘,李秀鈞.胰島素抵抗綜合征[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2002,25(11):1-3.[36]GeQ,ChenL,ChenK.TreatmentofDiabetesMellitusUsingiPSCellsandSpicePolyphenols[J].JDiabetesRes,2017,2017:5837804.[37]HENNINGRJ.Type-2DiabetesMellitusandCardiovascularDisease[J].FutureCardiol,2018,14(6):491-509.[38]劉勇,劉賢旺,范崔生.野木瓜屬藥用植物資源及開發(fā)價(jià)值[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,18（5）:41-42.[39]李如江，邱曙東，陳紅霞，等.黃芪多糖對(duì)1型糖尿病小鼠胰腺β細(xì)胞總質(zhì)量的影響[J].中國中藥雜志，2007,32(20):2169-2173.[40]李慧，錢毅，薛耀明，等.血管內(nèi)皮生長因子和內(nèi)皮抑素與2型糖尿病腎病的關(guān)系[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014(11):1764-1767.T2DM發(fā)病和這些通路有著密切的關(guān)系,例如,糖尿病或其并發(fā)癥的發(fā)展與HIF-α通路有著密切關(guān)系密切，當(dāng)機(jī)體處在高糖缺氧狀態(tài)下時(shí),細(xì)胞中會(huì)聚集大量的HIF-α,這會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者缺血缺氧狀態(tài)更為加劇，所以導(dǎo)致糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生;TNF具有促