《回收三丁基氧化錫二甲苯溶液》標(biāo)準(zhǔn)編制說明1任務(wù)來源射防治協(xié)會立項(xiàng)，由浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射2團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)制訂的意義基二錫氧化物、丁蝸錫，常溫下是一種無色或水，可溶于普通有機(jī)溶劑，對酸和水敏感。該化合物具有高生物活性，可作為催化劑用于酯化、縮合、氧代偶聯(lián)等物，吞食有毒，對眼睛和皮膚有刺激作用，制藥行業(yè)中，三丁基氧化錫作為新型抗高血壓藥物沙坦類藥物上四氮唑合成工序催化劑使用，合成完成后分離產(chǎn)生廢催化劑，因具有毒性等特性而常常在最終處理階段歸類為危險(xiǎn)廢物進(jìn)行處置。結(jié)合實(shí)際藥品生產(chǎn)工藝，上四氮唑合成工序產(chǎn)生的三丁基氧化錫廢催化劑溶液由于GMP等原因收集后無法再套用至原有工藝生產(chǎn)，上四氮唑合成為首部工序，該部分物料本身雜質(zhì)少、純度高，具有較高的回收利用價(jià)值。根可作為化工原料再次投入市場，這不僅可以減少企業(yè)污染物排放，同時(shí)通過銷售回收產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)資源的循環(huán)利用，創(chuàng)造額外的經(jīng)濟(jì)效益。根據(jù)目前市場行情，三丁基氧化錫原料產(chǎn)品市場售價(jià)14萬/噸，回收三丁基氧化錫二甲苯溶液擬出售價(jià)格約3萬/噸，華海藥業(yè)現(xiàn)有生產(chǎn)規(guī)模下預(yù)計(jì)能夠產(chǎn)生約6噸/年，折合經(jīng)濟(jì)效益18萬元/年，后期技改擴(kuò)充項(xiàng)目實(shí)施后產(chǎn)列入《中國嚴(yán)格限制的有毒化學(xué)品名錄》按高毒化學(xué)品管理，為保證產(chǎn)品性質(zhì)穩(wěn)定，故實(shí)際回收階段采用有機(jī)溶劑溶液的形式制成產(chǎn)品?？紤]到上四氮唑合成工序以二甲苯為溶劑，故實(shí)際回收產(chǎn)品制成三丁基氧化根據(jù)調(diào)查，截止目前抗高血壓藥物沙坦類藥品上四氮唑合成工序回收的三丁基氧化錫二甲苯溶液產(chǎn)品尚無相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)可為企業(yè)生產(chǎn)活動提供依據(jù)。為了貫徹《中華人民共和國循環(huán)經(jīng)濟(jì)促進(jìn)法》等國家法律法規(guī)和政策文件要求，規(guī)范回收三丁基氧化錫二甲苯溶液資源化利用行為，提升產(chǎn)品質(zhì)量，設(shè)立行業(yè)門檻，降低回收三丁基氧化錫二甲苯溶液后續(xù)資源化利用的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)和安全風(fēng)險(xiǎn)，本次團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的建立能凝聚行業(yè)共識，增加生產(chǎn)和使用方的信用度和權(quán)威性，有利于構(gòu)建三丁基氧化錫二甲苯溶液產(chǎn)品資源化利用的完整通道，控制污染，保護(hù)環(huán)境，同時(shí)實(shí)現(xiàn)可觀的環(huán)境效益和經(jīng)濟(jì)效益，更好本標(biāo)準(zhǔn)以相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，制定回收三丁基氧化錫二甲苯溶液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證產(chǎn)品的使用價(jià)值；同時(shí)，依據(jù)原料來源情況，結(jié)合相關(guān)控制指標(biāo)及控制標(biāo)準(zhǔn)，制定產(chǎn)品限制指標(biāo)，保障產(chǎn)品的使用安全性。根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)原理及生產(chǎn)工藝，制定保障產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制節(jié)點(diǎn)要求。標(biāo)準(zhǔn)的建立符合市場需求，統(tǒng)一規(guī)范產(chǎn)品的質(zhì)量和指標(biāo)，買賣雙3編制過程根據(jù)2019年1月9日《國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會、民政局關(guān)于印發(fā)《準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》、T/CAS1.1-2017《團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫指南》及《浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)4主要參加單位和工作組成員及其所做的工作本標(biāo)準(zhǔn)由浙江華海藥業(yè)股份有限公司牽頭，浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)會組織，聯(lián)合嘉興同濟(jì)環(huán)境研究院、浙江華海立誠藥業(yè)有限公浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)會嘉興同濟(jì)環(huán)境研究院資料收集、調(diào)研及標(biāo)準(zhǔn)編制浙江華海藥業(yè)股份有限公司浙江華海藥業(yè)股份有限公司資料收集、調(diào)研及標(biāo)準(zhǔn)編制浙江華海藥業(yè)股份有限公司浙江華海藥業(yè)股份有限公司5標(biāo)準(zhǔn)編制原則和確定依據(jù)5.1標(biāo)準(zhǔn)編制原則本標(biāo)準(zhǔn)起草遵循規(guī)范性、科學(xué)性、適用性、先進(jìn)性、必要性和可行性原則，促進(jìn)行業(yè)實(shí)現(xiàn)回收三丁基氧化錫二甲苯溶液資源化、生產(chǎn)工藝現(xiàn)代化、產(chǎn)品環(huán)保無害化、市場競爭規(guī)范化。（1）規(guī)范性原則本標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)GB/T1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》、T/CAS1.1-2017《團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)和編寫指南》及《浙江省生態(tài)環(huán)境與輻射防治協(xié)會團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》等相關(guān)規(guī)定進(jìn)行編寫。（2）科學(xué)性原則根據(jù)企業(yè)制訂標(biāo)準(zhǔn)原則，確保標(biāo)準(zhǔn)能夠代表行業(yè)發(fā)展的水平、標(biāo)準(zhǔn)的可行性、可靠性和科學(xué)性要求。（3）適用性原則本標(biāo)準(zhǔn)制訂過程中，主要起草人員現(xiàn)場考察了企業(yè)，并與企業(yè)座談，了解了企業(yè)的主要原料情況、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)等情況，多次多方征求意見、交換觀點(diǎn)及采納建議、反復(fù)修改，使標(biāo)準(zhǔn)更好地適應(yīng)企業(yè)的現(xiàn)狀實(shí)際與未來發(fā)展。（4）先進(jìn)性原則查閱了相關(guān)的法律法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)資料、科研論文，考察了先進(jìn)的生產(chǎn)工藝，確保本標(biāo)準(zhǔn)在國內(nèi)的先進(jìn)性。（5）必要性原則為了進(jìn)一步規(guī)范和完善企業(yè)產(chǎn)品市場，提升產(chǎn)品質(zhì)量，提高產(chǎn)品的利用率，規(guī)范市場分級秩序，提高企業(yè)、社會經(jīng)濟(jì)效益，促進(jìn)持續(xù)發(fā)展；同時(shí)推進(jìn)監(jiān)管的可操作性、規(guī)范化和程序性。（6）可行性原則本標(biāo)準(zhǔn)以應(yīng)用場景相關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，綜合考慮用戶對產(chǎn)品質(zhì)量的要求和企業(yè)的實(shí)際質(zhì)量狀況，符合市場經(jīng)濟(jì)的發(fā)展需求，先進(jìn)可行。5.2主要工作思路根據(jù)查找到的國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)資料，綜合考慮了用戶對產(chǎn)品質(zhì)量的要求和各生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)際質(zhì)量狀況，力求使本次制定的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)先進(jìn)，經(jīng)濟(jì)合理，安全可靠，以適應(yīng)市場經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、藥品質(zhì)量控制、何對外貿(mào)易的需求，文件制定的主要內(nèi)容包括：——對工藝設(shè)置和條件進(jìn)行認(rèn)真研究，優(yōu)化指標(biāo)的設(shè)置；——對所制訂的項(xiàng)目及指標(biāo)，根據(jù)需要制定配套的測試方法，為產(chǎn)品檢測提供可行手段；——對產(chǎn)品的包裝，檢驗(yàn)規(guī)則等方面的內(nèi)容做相應(yīng)的規(guī)定。文件適用范圍的考慮：本文件適用于抗高血壓藥物沙坦類藥品生產(chǎn)企業(yè)，在上四氮唑合成工序（以二甲苯為溶劑）生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的含三丁基氧化錫分層有機(jī)相，按以下工藝流程得到的回收三丁基氧化錫二甲苯溶液。溶劑回收工藝：以沙坦類藥品生產(chǎn)過程中上四氮唑合成工序（以二甲苯為溶劑）產(chǎn)生的含三丁基氧化錫分層有機(jī)相為原料，經(jīng)過蒸餾、5.2.1回收產(chǎn)品概況5.2.2擬利用去向基氯化錫的生產(chǎn)原料，制得的三丁基氯化錫2）反應(yīng)條件：將三丁基氧化錫加入到適量的鹽酸獲得三丁基氯化錫。這可能包括蒸餾、萃取反應(yīng)方程式：CZHzosno+Hcl一CZHzssncl+HZO5.2.3回收工藝流程），將含有三丁基氧化錫的有機(jī)相轉(zhuǎn)移至蒸餾釜離有機(jī)相中析出的固體廢渣。將濾液轉(zhuǎn)移至蒸減壓蒸餾≤85℃0.08~0.1MPa918降溫至0±5℃過濾廢氣：二甲苯6減壓蒸餾≤85℃0.08~0.1MPa918降溫至0±5℃過濾廢氣：二甲苯6回收二甲苯554分水器含三丁基氧化錫有機(jī)相1521.3（含三丁基氧化錫2906）900.1廢渣S7-116.9（含雜質(zhì)6.9、三丁基氧化錫5、苯900.1減壓蒸餾≤85℃減壓蒸餾≤85℃0.08~0.1MPa回收二甲苯537三丁基氧化錫料液357.1（含二甲苯53.5、雜質(zhì)17.8）5.2.4回收產(chǎn)品質(zhì)量確定依據(jù)本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了三丁基氧化錫二甲苯溶液的檢驗(yàn)規(guī)則，其試驗(yàn)方法引三丁基氧化錫、二甲苯的含量的測定采用氣相色譜法，參照GB/T水分含量引用GB/T6283規(guī)定的檢測方法；本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了三丁基氧化錫二甲苯溶液標(biāo)志、包裝、運(yùn)輸和貯存要根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)過程中使用的相關(guān)化學(xué)試劑產(chǎn)品，結(jié)合），6三丁基氧化錫二甲苯溶液相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)情況對相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)資料的收集工作，經(jīng)起草單位進(jìn)行國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)資料的收集工作，本次制定團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)無國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)可采用，國外標(biāo)準(zhǔn)僅英國標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會發(fā)布的《氧化三丁基錫規(guī)范》（BS4630-1970），發(fā)布時(shí)間較早，且適用范圍為氧化三丁基錫在英國及相關(guān)地區(qū)的生產(chǎn)、使用和質(zhì)量控制?，F(xiàn)有市場在售產(chǎn)品僅采樣企業(yè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供三丁基氧化錫質(zhì)量百分比7確定標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容7.1本標(biāo)準(zhǔn)涉及的產(chǎn)品范圍本標(biāo)準(zhǔn)適用于適用于抗高血壓藥物沙坦類藥品生產(chǎn)過程中上四氮唑合成工序（以二甲苯為溶劑）產(chǎn)生的含三丁基氧化錫分層有機(jī)相，經(jīng)蒸餾、除雜工藝處理后得到的三丁基氧化錫二甲苯溶液，作7.2回收三丁基氧化錫二甲苯溶液的技術(shù)要求表1回收三丁基氧化錫二甲苯溶液的技術(shù)要求無注：生產(chǎn)商應(yīng)用戶要求提供可能存在的主要雜質(zhì)的信息，必7.3雜質(zhì)的分析說明根據(jù)企業(yè)現(xiàn)有坎地沙坦酯的上四氮唑合成工序，分析三丁基氧化錫表2三丁基氧化錫二甲苯溶液潛在物料列表1345NaN36NaOH7NaNO289針對小試獲得的樣品，本次開展了氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)、表3氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)分析雜質(zhì)種類表雜質(zhì)名稱二甲苯二甲苯二甲苯二甲苯二甲苯三甲苯保留RT4.17RT4.20RT4.25RT4.41RT4.45RT4.66分子量峰面積9.636.366.0924.34結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)名稱未知二丁基錫未知未知二丁基錫保留RT6.79RT8.39RT8.95RT8.97RT9.93分子量232232峰面積2.452.084.17結(jié)構(gòu)式表4液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(LC-MS)分析雜質(zhì)種類表雜質(zhì)名稱坎地乙酯環(huán)合物水解物坎地乙酯異構(gòu)體保留時(shí)間RT13.4RT14.2RT15.75分子量468397468峰面積占比6.8020.914.34結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)名稱坎地環(huán)合物乙基坎地沙坦坎地酮保留時(shí)間RT18.3RT19.02RT20.4分子量425496412峰面積占比0.6結(jié)構(gòu)式3）小結(jié)根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，回收三丁基氧化錫二甲苯溶液中溶解性雜質(zhì)主要包含二丁基錫、坎地環(huán)合物（原料）、乙基坎地沙坦、環(huán)合三丁基氧化錫二甲苯溶液，作為生產(chǎn)三丁基氯化錫工業(yè)品的原料，作為抗高血壓藥物沙坦類藥品催化劑使用。雜質(zhì)類物質(zhì)基本為沙坦類藥品生產(chǎn)過程中的中間態(tài)和降解雜質(zhì)，本身為藥品制備過程中即會產(chǎn)生物質(zhì)。回收產(chǎn)品使用不會引起生產(chǎn)過程污染物排放的變8關(guān)于檢驗(yàn)方法的說明試驗(yàn)方法規(guī)定的一些試驗(yàn)過程可能導(dǎo)致危險(xiǎn)情況，操作者應(yīng)采取適8.2一般規(guī)定本文件所用的試劑和水，在沒有注明其他要求時(shí)均指分析純試劑和8.3外觀的測定8.4機(jī)械雜質(zhì)的測定5℃)下觀察，應(yīng)沒有懸浮和沉降的機(jī)械雜質(zhì)。8.5含量的測定8.5.1儀器設(shè)備——?dú)庀嗌V儀：配有火焰離子化檢測器，整機(jī)靈敏度和穩(wěn)定性應(yīng)符合GB/T9722中有關(guān)規(guī)定?！獢?shù)據(jù)處理系統(tǒng)：色譜工作站。——進(jìn)樣器：1μL微量注射器或自動進(jìn)樣器?！?xì)色譜柱：固定相為6%氰丙基苯、94%二甲基硅氧烷，60m×0.32mm×1.8μm。8.5.2色譜儀操作（1）色譜操作條件本文件推薦色譜操作條件如下：————（2）測定順序待儀器穩(wěn)定后，依據(jù)表4的進(jìn)樣次序，依次進(jìn)樣空白、樣品溶液0.2μL（平行測試）,記錄色譜圖。表4進(jìn)樣次序118.5.3結(jié)果計(jì)算三丁基氧化錫、二甲苯的含量結(jié)果按面積歸一法計(jì)算，由空白造成的峰不計(jì)；小于0.01%的未知雜質(zhì)不計(jì)；以平均值報(bào)告結(jié)果。主18.6密度的測定8.7水分含量的測定9專利本標(biāo)準(zhǔn)不涉及專利。10采用國際標(biāo)準(zhǔn)和國外先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)情況11與有關(guān)的現(xiàn)行法律、法規(guī)和強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)系本標(biāo)準(zhǔn)遵循相關(guān)的法律、法規(guī)和強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)的要求，與我國現(xiàn)行相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)無沖突。12重大分歧意見的處理經(jīng)過和依據(jù)在本次征求意見階段進(jìn)行補(bǔ)充。13標(biāo)準(zhǔn)性質(zhì)的建議說明本標(biāo)準(zhǔn)為推薦性標(biāo)準(zhǔn)。14標(biāo)準(zhǔn)水平分析本標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)指標(biāo)先進(jìn)合理、分析方法科學(xué)準(zhǔn)確，可以滿足用戶的要求，其綜合水平為國內(nèi)先進(jìn)水平。15貫徹標(biāo)準(zhǔn)的要求和措施建議建議盡快發(fā)布本標(biāo)準(zhǔn)，并自發(fā)布之日起1個(gè)月實(shí)施。建議標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施后組織標(biāo)準(zhǔn)宣貫，使標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用單位了解標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施應(yīng)檢測項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)車間樣品檢測結(jié)果CZK-2264-28-06*外觀淡粉色至淡紅色透明液體淡粉色至淡紅色透明液體有關(guān)物質(zhì)(GC)二甲苯I+二甲苯II+二甲苯III三丁基氧化錫其他單個(gè)未知雜質(zhì)總雜質(zhì)≤20%≥70%≤3%14.52%81.32%結(jié)論：該批次符合要求檢測項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)車間樣品檢測結(jié)果CZK-2264-28-0