新生兒機械通氣與肺、腦發(fā)育及損害的隨訪及預防策略復旦大學兒科醫(yī)院孫波2011新生兒隨訪學習班新生兒呼吸衰竭NRF臨床轉(zhuǎn)歸占NICU收治危重病13%-20%病死率motality32%-25%

23NICU(Pediatrics2008;121:e1115)全國 55NICU(Pediatrics2011待發(fā)表)全國

14NICU(Neonatology2011;100:)河北50%CPAPvs.CMV(trigger)IVH/ICH?PVL/WMD?CP?BPD/CLD?Followup?Background比較2004-2010年NRF多中心研究范圍全國河北全國年份

(12個月)200420072008省/區(qū)/直轄市,n14124人均GDP,Yuan12,85019,36321,000NICU數(shù)231455NICU收治病例數(shù),n13,07011,10035,817NRF,n1,7221,8756,864NRF發(fā)生率,%13.216.919.7收治病例數(shù)/NICU,n558793731NRF/NICU,n75134125RDS Nation-wide Hebei Nation-wide

% 2004 2007 2008n(%ofHRF) 602(35) 881(47) 3010(43.9)Survival 66.2 67.3 76.2Surfactant 36 58.3 54.8 Survival 78.8

73.7

79.9Non-surf 64 41.7 45.2 Survival 63.5

58.6

71.8Delta-survival 15.3 15.1 8.1RDS<1500g Nation Hebei Nation-wide

% 2004 2007 2008n 242 331 816Survival 54.5 45.3 56.9Surfactant 43.4 43.2 64.2 Survival 67.6 54.5 59.8

Non-surf 56.6 56.8 35.8 Survival 44.5 42.7 52.2

Delta-survival 13.1 11.8 7.6NICUdistributioninNRFstudyMid-westernn=8South-easternn=15河北省ChinaGDPandpopulation(2007)GDP(USD)Population(×106)ShanghaiBeijingTianjinZhejiangJiangsuGuangdongShandongNeimengLiaoningFujianHebeiHeilongjiangJilinXinjiangShanxiHenanHubeiChongqingHainanHunanShanxiQinghaiNingxiaJiangxiSichuanXizangGuangxiAnhuiGansuYunnanGuizhouWithGDPatmidlevelPopulation:650million(50%)PopulationGDP(1USD=7.5CNY)ParticipationcentersinHebeicentralcitiesZhangjiakouChengdeQinhuangdaoTangshanBaodingLangfangShijiazhuangCangzhouHengshuiXingtaiHandanBeijingTianjinCoordinationCenterParticipatingcenter

Non-participatingcentern=13GAandBWdistributionofNRFGA35.0±4.0wkBW2267±804gPreterm62.5%100NCPAPandCMV20604080%HebeiGDPandpopulation(2007)VariablesHebeiChinaPopulation69M1,300MGDP(CNY)19,36318,665Disposableincomeofurbanresidents(CNY)11,69113,786Birthrate(‰)13.312.1Hebeivs.nation-widestudyVariablesHebeiNation-wideYear2007-20082004-2005Province/municipality112GDP(CNY)19,363(2007)12,850(2005)NICUs(n)1323NRF(n)1,8751,722NRFinNICUadmissions(%)16.913.2Hebeivs.nation-widestudyVariableHebeiNation-wideGA(w)35.0±4.035.2±4.0BW(g)2267±8042316±831Male(%)72.375.5Multi-birth(%)15.213.65-minApgar<7(%)19.621.0Congenitalanomalies(%)10.08.5Ageofmother(y)27.8±5.027.8±4.8PrimarycomplicationPneumonia/sepsisPneumonia/sepsisMortality(%)31.432.1Hebeivs.nation-widestudyVariableHebeiNation-wideSurf(%)28.716.6SurfinRDS(%)55.636.0NCPAP(%)78.052.6CMV(%)48.558.5HFOV(%)1.52.7ComplicationsVariables<1500g1500g～≥2500gTotaln3318067311868Complication(%)33.813.210.830.1Pneumonia/Sepsis22.721.221.119.5Pulmhemorrhage5.43.01.62.9IVH(I-IV)2.73.62.12.4PDA2.41.71.51.7Airleak0.30.92.21.3

BPD(n)1.8(6)0.1(1)0(0)0.4(7)新生兒機械通氣誘發(fā)肺損傷RDS(ELBW,VLBW,laterpreterm,term)Oxygen,ventilator/CPAPdependentBronchopulmonarydysplasia(BPD)Chroniclungdisease(CLD)ofprematurityHypoxmia-hypercapniaHypoxia-reoxygenationIschemia-reperfusionLungmechanics:Mode,VT,MAP,PIP,PEEP,f,FiO2,SpO2(timing)Bloodgasvalues:pH,PaO2,PaCO2;TcPCO2,TcPO2,etPCO2Lifesigns:HR,BP,RR,ToCChestX-rayCranialUS,CT,MRIAcuteandchroniclunginjuryBaurotrauma-Volotrauma(restrictedVT)Biotrauma-SIRS(CPAP,steroids)Atelectrauma-Derecruitment(Surfactant,PEEP)Ventilator-associatedpneumonia(VAP,steroids)Acutelunginjury(ALI)AcuterespiratorydistresssyndromeARDS)Acuteandchronicbraininjury(?)新生兒機械通氣誘發(fā)腦損傷早產(chǎn)新生兒產(chǎn)道損傷機械通氣誘發(fā)全身炎癥致腦損傷全身性低血壓導致腦低灌流性損傷過度通氣導致腦低灌流性損傷高碳酸血癥導致腦高滲出性水腫損傷醫(yī)源性刺激(聲音,光,搬動)化學性(高膽紅素)、生物性(感染)腦損傷GouldenFirstHourofPostnatalLifeDeliverymodeDeliveryresuscitationRoomairoroxygenDeliveryroomsurfactant(INSURE)DeliveryroomCPAP(orET)LowerSpO2inoxygentherapyTransfer(ornottransfer)機械通氣導致早產(chǎn)新生兒肺腦損害治療相關(guān)因素

間歇氣道正壓通氣反生理性胸腔間歇充氣對腦血流的影響低或高心輸出量(CO)對于腦血供(外周壓力感受器，血管張力的神經(jīng)體液調(diào)節(jié))

高濃度氧的影響(氣道肺高氧vs.全身低氧)

高碳酸血癥，腦血管張力、血流、通透性臨床病理生理因素低氧對腦細胞的損害，代謝障礙炎癥、氧自由基對細胞過氧化損害感染(宮內(nèi)、出生后)

出生前肺炎癥損傷可以使其易感于容量傷和氧自由基損傷肺損傷啟動肺外臟器損傷-肺生物性損傷Biotrauma任何時候高濃度氧均是有害的Hyperoxicinjury呼吸機誘發(fā)肺損傷系由于局部肺單位容量過大，而非壓力過大，新生兒胸腔易變形，因此肺容易過度膨脹Volotrauma新生兒肺保護性通氣策略肺保護性通氣策略5.ARDS-likelung,可擴張肺泡數(shù)量<1/3,正常潮氣量通氣可造成該局部肺泡過度擴張和損傷6.肺閉陷傷，缺乏surfactant或inactivation導致肺泡趨于關(guān)閉狀態(tài)7.容許性高碳酸血癥,限制潮氣量和分鐘通氣量以上機制沒有在新生兒得到驗證Lungandbraindamageinpretermnewborns

Aretheyrelated?How?Why?DammannOetalBiologyoftheNeonate2004;85:305Whitematterdamage:unifocal,multifocal:hyper-,echodense;hypo-,echolucentDiffusive:ventriculomegalyCerebralpalsy:bilateralspasticinpreterminfantsBPD=WMD腦白質(zhì)損害BPDWhitematterdamageCerebralpalsyXAsphyxiaVentilationWMDICH/IVHPrevalenceofBPD(%)(%) Corioamnionitis Ventilation Sepsis6 + - +8 - - +22 + - -24 - - -33 - + +46 - + -49 + + +69+ + - VanMarterJPediatr2002;140:171風險因素 低碳酸高氧延長通病例/ OR呼吸機 血癥 血癥 氣時間總數(shù) %(95%CI)0 0 0 0 6/2572.31+ 0 0 0 14/2286.12.7(1.0,8.1)機械通氣加一個風險因素 11/10310.75.0(1.6,15.7)+ + 0 0 3/33 9.14.2(0.8,20.3)+ 0 + 0 1/22 4.52.0(0,17.6)+ 0 0 + 7/48 14.67.1(2.0,25.5)機械通氣加二個風險因素 19/55 34.522.1(7.7,67)+ + + 0 7/22 31.819.5(5.1,77)+ + 0 + 4/11 36.423.9(3.9,127)+ 0 + + 8/22 36.423.9(6.4,93)機械通氣加三個風險因素 8/14 57.155.8(12.5,270)因呼吸機治療導致腦癱易感性(Prevalence)和風險因素比(Oddsratio)VanMarterPediatrics2000;115:1194-1201

GeneticsMattiaFRPediatrics1998;102:35MattiaFRPediatrics1998;102:35

CytokineVentilatorInduced

LungInjury肺保護性通氣策略主要進展通氣模式:潮氣量,PEEP,觸發(fā)同步肺保護:Surf,CPAP,PSV,HFOV腦保護:CPAP,PaCO2,GC(-)肺動脈高壓:NO潮氣量

5-6mL/kg8-10mL/kg:

管道壓縮性,插管漏氣3-4mL/kg:解剖死腔VD2mL/kg分鐘通氣量=VTxf分鐘肺泡通氣量=(VT-VD)xf潮氣量

肺泡發(fā)育不成熟:在正常潮氣量通氣時,局部肺泡可能過度充氣>10mL/kg,或者為正常的3-4倍正常成熟度的肺泡經(jīng)正常潮氣量機械通氣,導致呼吸機誘發(fā)肺損傷(VILI),合并細菌性炎癥-呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP,VALI)PEEP

CMV時不適合用>10cmH2O的PEEPHFOV時可以用>10cmH2O的MAP/PEEPCMV時高PEEP可以克服肺泡表面張力和肺血管阻力,以獲得高FRC和肺順應性Cdyn高PEEP導致心輸出量下降上機模式 觸發(fā)同步

A/C(PCV,VCV) YesSIMV(PCV/VCV)+PSV YesPSV/VSV YesCPAP CPAP->CMV->HFOVPIP 0-8 5-35 >20cmH2O撤機模式 觸發(fā)同步

SIMV+PSV YesPSV+CPAP YesPSV/VSV YesCPAPPCV/VCV Yes其它:GC:Dex0.05-0.1mg/kg/dx3dNO(1-5ppm)觸發(fā)同步 目前多數(shù)兒科或嬰兒適用呼吸機均有壓力和流量觸發(fā)的同步通氣功能。選擇壓力或流量觸發(fā)則根據(jù)當時患兒情況決定。一般自主呼吸弱者用流量觸發(fā)，自主呼吸強者用壓力觸發(fā)。同步化程度的判斷則利用觸發(fā)效果燈的閃爍判斷每分鐘觸發(fā)次數(shù)與實際呼吸/通氣次數(shù)比，一般應達到>50%，理想水平在>80%。在應用中將呼吸機通氣的目標次數(shù)設定為50次/分，呼吸機通氣次數(shù)設置為35-40次/分。將觸發(fā)靈敏度設置在一定水平，以保證實際通氣次數(shù)比設置次數(shù)快10-15次/分。觸發(fā)同步

觀察一段時間，如果實際通氣次數(shù)比設置次數(shù)快>20次/分，則將觸發(fā)靈敏度減弱，反之增強，實際通氣頻率在40-55次/分變動。以此頻率范圍設定一安全MV報警上下限。在此工作狀態(tài)下，如果患兒PaCO2高，呼吸刺激加強，自主呼吸加快，實際通氣次數(shù)將處于50-60次/分，但受觸發(fā)靈敏度限制而不會更高，CO2排出效率加強；如果患兒PaCO2降低，呼吸刺激相對減弱，自主呼吸放慢，實際通氣次數(shù)將接近40次/分，但受設定通氣頻率限制而不會低于40次/分，維持基本CO2排出效率。在這種通氣調(diào)節(jié)過程中應保證氧合水平基本符合要求RDS正常肺保護性通氣策略:CPAP空氣復蘇,壓力限制產(chǎn)房復蘇后CPAPELBW:預防性surfactant?減少使用低SpO2(low82-85%;high88-94%)不用/少用激素(Dex0.05mg/kgx3d;累積0.25mg/kg)NO1-2ppmx10-14dCPAP儀新型CPAP儀優(yōu)點：氧濃度、壓力可調(diào)節(jié)可加溫、濕化呼吸管理的基本手段減少氣道插管機械通氣的需要目前新生兒呼吸治療的趨勢呼吸機供氣相氣流上升時間延長肺保護性通氣策略:Surfactant

Surfactant常頻呼吸機過度通氣和腦損害九十年代中期以前，當吸入NO尚沒有在NICU應用時，國外臨床多推薦采用過度通氣(通氣頻率加快到大于60次/min，潮氣量高于8mL/kg)，產(chǎn)生呼吸性堿中毒以代償性糾正嚴重混合性酸中毒，因此導致小兒由高碳酸血癥快速轉(zhuǎn)入低碳酸血癥狀態(tài)，發(fā)生腦血流顯著減少，腦實質(zhì)(白質(zhì)和腦室周圍)發(fā)生嚴重病變和出血。但也有研究認為，腦室周白質(zhì)軟化(PVL)的發(fā)生與產(chǎn)前出現(xiàn)缺氧缺血性腦損害相關(guān)，而與對窒息的復蘇搶救后采用通氣模式和參數(shù)無直接關(guān)系。Okumura等檢查26例27-32周早產(chǎn)兒血氣和呼吸狀況發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PVL與出生后1-2天的血氣PaCO2過低、CO2指數(shù)和pH過高密切相關(guān)。由于研究對象和對照均采用相同的通氣參數(shù)，作者推測PVL是低碳酸血癥的原因，可能與出現(xiàn)自主呼吸節(jié)律上的異常有關(guān)。90年代后期，發(fā)達國家開始普遍應用吸入NO救治足月及近足月新生兒持續(xù)肺動脈高壓征，呼吸機過度通氣手段已經(jīng)放棄。

高頻通氣和腦損害HFOV可以：擴張小氣道，促進氣道分泌液排出；肺泡持續(xù)膨脹，肺阻力性血管擴張，迅速改善肺通氣，肺換氣，通氣-灌流PaCO2過度下降-腦血流下降-繼發(fā)性腦缺血性損害？PaCO2正常下降依賴通氣-灌流，如果PaCO2不下降，可能肺血管持續(xù)痙攣“PPHN”，可以等待，或加NO吸入聽力損害(HL):荷蘭2002-2006所有經(jīng)HFOV治療者出現(xiàn)HL的風險比沒有使用者顯著,>CMV>CPAP如何預防呼吸機相關(guān)的腦損害多用CPAP多用輔助通氣(患兒觸發(fā)同步) A/C,SIMV,PSV潮氣量限制，分鐘通氣量相對恒定盡可能低氧和累積氧暴露量縮短呼吸機治療時間避免繼發(fā)感染,治療全身炎癥未來國內(nèi)研究加強臨床合作：流行病學-規(guī)范化治療 Standardofcare不同醫(yī)療資源經(jīng)濟條件下設定不同發(fā)展階段目標自身實踐，借鑒發(fā)達國家經(jīng)驗自己培養(yǎng)專業(yè)骨干學科建設、人才培養(yǎng)、技術(shù)難關(guān)NICHD1995-1996年VS1997-2002年VLBW存活和并發(fā)癥發(fā)生率的比較1997-2002年NICHDVLBW存活和并發(fā)癥發(fā)生率ELBW糾正胎齡18-22月時的預后NICHD.Vohretal.影響長期預后的高危因素BPDB超提示的腦損傷重度ROP18月時單因素分析新生兒患病率和預后的關(guān)系18月時不同疾病組合對預后的影響B(tài)PD發(fā)病率VLBW10%ELBW40%GA<28周約占2/3遠期易發(fā)生氣道高反應性疾病哮喘再次入院并易發(fā)生神經(jīng)發(fā)育落后等改善預后機械通氣方法呼吸機模式通氣策略氧療輔助藥物NOPS激素咖啡因呼吸機相關(guān)肺損傷氣壓傷氣容傷萎陷性肺損傷生物性肺損傷呼吸機模式常頻通氣VS高頻通氣CPAP容量保證通氣VS定壓通氣高頻通氣一種特殊的機械通氣方式小于或等于解剖死腔的小潮氣量通氣理論上可以避免氣壓傷/氣容傷或由于肺泡反復開閉導致的萎陷性肺損傷，從而減少生物性肺損傷的發(fā)生17個早產(chǎn)兒HFV研究高頻通氣隨機對照研究通氣策略和預后不同通氣策略36周時BPD/死亡的發(fā)生36周時存活無BPD的情況高頻通氣VS常頻通氣與呼吸機通氣策略而非具體呼吸機模式相關(guān)只要方法得當，均可減少肺損傷，反之亦然Avery對美國8個醫(yī)學中心的回顧性研究3個月時仍需吸氧在不同BW不同中心的分布情況Avery回顧性研究結(jié)果中心3：如有呼吸困難，生后不久即用5cmH2O鼻塞CPAP輔助呼吸；1/2產(chǎn)房中應用，其余生后2-3小時內(nèi)；PaCO2>60mmHg才氣管插管中心5：鼻塞CPAP使用很少中心8：從來不使用MV和早期CPAP的比較 MV 早期CPAP surfactantCLDN.Y. 29% 63% 10% 4%Boston 75% 11%45% 22%VanMarterLJ.Pediatrics2000PMA36周時CLD的發(fā)生率VanMarterLJ.Pediatrics2000開始機械通氣時間和CLD的關(guān)系VanMarterLJ.Pediatrics2000生后28天時死亡或BPD發(fā)生率PMA36周時死亡或BPD發(fā)生率其它結(jié)果比較 Sur+CPAP(n=141) CPAP(n=138)機械通氣 26% 39%氣漏征 2% 9%再次Sur 12% 26%BPD 49% 59% 早期表面活性物質(zhì)+CPAP多中心研究RojasMA，Pediatrics2009;123:137-142表面活性物質(zhì)治療和神經(jīng)發(fā)育隨訪13RCT薈萃分析2218治療組和2090對照組隨訪到1歲；303治療組292對照組隨訪到18月-2歲1歲時治療組輕度殘疾發(fā)生率較低(OR0.79;95%CI0.66-0.95)，死亡或重度殘疾聯(lián)合發(fā)生率也較低(OR0.8;95%CI0.72-0.89)重度殘疾發(fā)生率在1或2歲隨訪時無顯著差異JPediatrChildHealth2002表面活性物質(zhì)的隨機對照研究1歲時表面活性物質(zhì)組與對照組嚴重殘疾的發(fā)生情況1歲時表面活性物質(zhì)組與對照組輕度殘疾的發(fā)生情況2歲時表面活性物質(zhì)組與對照組輕度殘疾的發(fā)生情況2歲時表面活性物質(zhì)組與對照組重度殘疾的發(fā)生情況表面活性物質(zhì)組與對照組死亡率比較RDS早產(chǎn)兒使用表面活性物質(zhì)和對照組比較的薈萃分析結(jié)果RDS早產(chǎn)兒表面活性物質(zhì)治療可減少死亡率并未增加2歲時神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)生1歲時隨訪減少輕度殘疾的發(fā)生，但隨訪到2歲時這種特點消失大巴爾迪摩醫(yī)學中心和VermontOxford協(xié)作網(wǎng)500-1500gCLD發(fā)生情況產(chǎn)房中的處理比較NICU呼吸支持方法預后比較不同出生體重和胎齡CLD的發(fā)生情況結(jié)果NRR（95%CI）

Deathinhospital1780.62[0.30,1.29]Failureofmodeofventilation501.00[0.22,4.49]Needformusclerelaxant570.32[0.07,1.40]DurationofIPPV(days)103(WMD)-2.93[-4.28,-1.57]PDA1600.83[0.61,1.14]Airleak(any)750.48[0.14,1.66]Pneumothorax1780.23[0.07,0.76]PIE1280.87[0.19,4.06]IVHorPVL500.09[0.01,1.56]AnyIVH570.44[0.20,0.98]SevereIVH(grade3or4)1100.32[0.11,0.90]PVL530.38[0.04,3.97]BPD(oxygenat28days)1100.87[0.39,1.96]BPD(oxygenat36weeks)1030.34[0.11,1.05]容量為目標vs.壓力限制McCallionN.Cochranedatabasereview2005issue3結(jié)果NRR(95%CI)Deathinhospital200.25[0.03,1.86]PDA201.00[0.17,5.77]Airleak(any)200.20[0.01,3.70]Pneumothorax200.33[0.02,7.32]PIE200.33[0.02,7.32]AnyIVH200.43[0.15,1.20]grade3or4IVH200.33[0.09,1.27]BPD(O2at28d)200.60[0.19,1.86]容量為目標vs.壓力限制(<1kg)McCallionN.Cochranedatabasereview2005issue3機械通氣策略過度通氣容許性高碳酸血癥過度通氣PMA36周死亡/CLD3或4級IVHPVL容許性高碳酸血癥薈萃分析Cochrane2001;(2):CD002061容許性高碳酸血癥減少死亡率、肺部或神經(jīng)系統(tǒng)預后方面并未顯示優(yōu)越性PaCO2>55mmHg需慎重對長期預后的影響尚待更多研究STOP-ROP研究

supplementaltherapywithoxygentopreventROPtrial假設至少一只眼睛已發(fā)生閾前病變，假設保持SpO296%-99%比89%-94%者進展到閾值病變的危險↓，并改善生長發(fā)育649例，平均GA25.4周，入選時平均PMA35.4±2.5周高目標SpO2組進展到閾值病變的ROP發(fā)生率未↓，無附加病變（plus）組氧療可↓病情進展兩組間生長無顯著差異，高目標SpO2組隨訪到PMA3月時肺部不良反應的發(fā)生↑Pediatrics2000;105:295-310BOOST試驗