肝硬化與門靜脈血栓形成門靜脈血栓形成

（PortalVeinThrombosis,PVT）分類：（1）急性（2）慢性(包括海綿狀變)分組：（1）小朋友（2）肝硬化（3）肝移植（4）其他原因：（1）局部原因（2）全身原因CondatB,Hepatology,LaurieD.DeLeve,Hepatology,肝外門靜脈阻塞(EHPVO)包括PVT，也包括PVT后的門靜脈海綿樣變，此時(shí)以經(jīng)無血栓存在全身原因的血栓形成傾向：

(明確有局部高危原因的同步,也要排除有無系統(tǒng)原因)

高危因素PVT患者比例%BCS患者比例%C蛋白缺乏*0－2610－30S蛋白缺乏*2－307－20抗凝血酶Ⅲ缺乏*0－260－23血漿纖溶酶原缺乏*0－60－4骨髓增生異常綜合征

非典型

典型

30－40141740－5025－3510－25抗磷脂綜合癥6－194－25陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）0

－20

－4白塞氏?。˙ehcet’s?。?

－310

－33因子ⅤLeiden突變6

－326

－32TT677MTHFR基因型11

－5012

－22因子Ⅱ突變14

－405

－7近期懷孕6

－406

－12近期使用避孕藥126

－60高半胱氨酸血癥12

－2237凝血酶激活的纖溶抑制因子基因突變①高血因子ⅤⅧ水平②*被認(rèn)為會加重PVT及BCS①DeBruijneELE.ThrombHeamost;97:181-5.②MartinelliI.JHepatol;50:916-22.局部原因：更輕易引起急性PVT

分類局部具體危險(xiǎn)因素腫瘤腹腔內(nèi)任何臟器腫瘤肝硬化肝功能無惡化但有加速外因（脾切除、外科門腔靜脈分流術(shù)、TIPS后功能失調(diào)或血栓形成傾向）；病情惡化而沒有明顯加速外因門靜脈系統(tǒng)受損脾切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、胃部切除術(shù)、膽囊切除術(shù)、肝移植、腹部外傷、外科門腔靜脈分流術(shù)、TIPS局部炎癥損傷新生兒臍炎、臍靜脈未閉、憩室炎、闌尾炎、胰腺炎、膽囊炎，十二指腸潰瘍、克隆病，潰瘍性結(jié)腸炎，淋巴結(jié)炎、巨細(xì)胞病毒性肝炎OgrenM,WorldJGastoenterol,CondarB,Hepatology,PlemmonsRM,ClinInfectDis,1995WebbLJ,QJMed,1979肝硬化合并PVT肝癌中最常見；PVT患者中肝硬化占22-28%

PVT在肝硬化常見：非癌性肝硬化中患病率0.6%-16%肝硬化越嚴(yán)重，PVT發(fā)生率就越高；肝硬化代償期PVT<1%;需肝移植者8-25%

肝硬化合并PVT流行病學(xué)LaurieD.DeLeve,Hepatology,;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,；FrancescaRomanaPonziani,WorldJournalofGastroenterology,靜脈部分栓塞完全栓塞Total肝內(nèi)門靜脈(IHPV)718(19%)門靜脈主干(PT)15015(35.7%)脾靜脈（SV）336(14.3%)PT+IHPV369(21.4%)PT+SV112(4.8%)PT+SV+IHPV202(4.8%)Total31(73.8%)11(26.2%)42肝炎肝硬化中PVT的位置及程度MaruyamaH,etal.AmJGastroenterol,.Maruyama等追蹤8年，150例病毒性肝炎肝硬化中PVT約28%，其中73.8%為部分栓塞，26.2%為完全栓塞；1，5和8-的合計(jì)PVT率是12.8%，20%和38.7%,與側(cè)枝循環(huán)呈正比1243例Child分級A和B者用超聲每3月或6月來篩查HCC，平均追蹤47個(gè)月，118例發(fā)生PVT，完全栓塞17例，部分栓塞87例，從部分變成完全栓塞14例。1，3和5年的合計(jì)PVT率是4.6%，8.2%和10.7%,PVT與食管靜脈曲張和PT呈正有關(guān)Causeandconsequencesofportalveinthrombosisin1243patientswithcirrhosis:resultsofalongitudinalstudy.NeryF.Hepatology;61:660-6為何肝硬化者出現(xiàn)門靜脈血栓形成？PVT的三個(gè)重要原因PVT高凝狀態(tài)門脈血流減慢血管壁受損門脈血流減慢（最重要，尤其流速<15cm/s時(shí)）門脈血流變慢形成PVT與肝功能纖維化加重互為原因及成果，惡性循環(huán)肝硬化者也深靜脈血栓形成丹麥99,444例VT和496,872對照：肝硬化(2.06,95%CI,1.79-2.38)和非硬化肝病VT(2.10,95%CI,1.91-2.31)增長1美國190慢性肝病中12例VTE（6.3%）2加拿大：不不小于45歲代償和失代償肝硬化VT危險(xiǎn)性1.23(95%CI,1.04-1.46)和1.39(95%CI,1.15-1.69)3美國449,798住院肝硬化中8,231例VT(1.8%)41S?gaardKK.AmJGastroenterol.;104(1):96-101.2DabbaghO.Chest.;137(5):1145-9.3.WuH.ClinGastroenterolHepatol.Sep;8(9):800-5.4.AliM.DigDisSci.;56(7):2152-9.故肝硬化者形成VT的危險(xiǎn)性不比一般人群低，全身的血栓形成傾向或危險(xiǎn)原因仍在發(fā)揮作用凝血的凝血酶產(chǎn)生和克制A圖:凝血酶產(chǎn)生.B圖:凝血酶產(chǎn)生的克制。(圖A和B中的小圖是體外凝血酶產(chǎn)生和克制的曲線）C圖纖溶的激活和克制(纖溶酶原plasminogen-纖溶酶plasmin轉(zhuǎn)化受激活和克制因子調(diào)整）綠色代表激活，紅色代表克制凝血酶在內(nèi)皮細(xì)胞膜上激活蛋白C：凝血酶和蛋白C分別結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞膜上的血栓調(diào)整蛋白(thrombomodulin)和蛋白C受體而激活蛋白C(A圖).激活蛋白C與輔助因子蛋白S形成復(fù)合物而克制已激活的凝血因子VIIIa和Va,進(jìn)而阻斷凝血酶產(chǎn)生(圖B).體外的凝血酶原時(shí)間試驗(yàn)(PT)未具有血栓調(diào)整蛋白，故只反應(yīng)了促凝血因子誘導(dǎo)凝血酶產(chǎn)生的首先，而未反應(yīng)出凝血過程的克制原因，因此PT不能對的反應(yīng)肝硬化者血凝性。(TripodiA,etal.Thecoagulopathyofchronicliverdisease.NEJM;365:147)高ETP和低PICI%更精確反應(yīng)肝硬化者為高凝性。存在和不存在血栓調(diào)整蛋白時(shí)的凝血酶產(chǎn)生比（內(nèi)源性凝血酶產(chǎn)生潛能，ETP)，肝硬化者血漿的高EPT表明對血栓調(diào)整蛋白有抵御而高凝，與蛋白C缺乏類似。蛇毒誘導(dǎo)的凝固克制試驗(yàn)(PICI%,Protac-inducedcoagulationinhibition)蛇毒能發(fā)揮血栓調(diào)整蛋白的作用而激活蛋白C，從而克制凝血酶，存在和不存在蛇毒時(shí)的凝血酶產(chǎn)量比為PICI%，肝硬化的低PICI%到達(dá)FVL者水平而高凝。FVL=factorVLeidenmutationTripodiA,etal.Gastroenterology,HepatologyADAMTS13=disintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motif13,TAFI=thrombin-activatablefibrinolysisinhibitor,t-PA=tissueplasminogenactivator門脈高壓、內(nèi)皮功能障礙、細(xì)菌感染誘導(dǎo)肝素樣物質(zhì)產(chǎn)生和氮質(zhì)血癥誘發(fā)出血ADAMTS13、蛋白C和S減少，vonWillebrand因子和VIII升高（與高血vonWillebrand因子和低體現(xiàn)低密度脂蛋白受體有關(guān)蛋白有關(guān)）與高凝傾向及血栓形成有關(guān)。血小板通過vonWillebrand因子與受損內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合而增進(jìn)血凝，而金屬蛋白酶ADAMTS13限制vonWillebrand因子作用肝硬化促凝血和抗凝血因子均減少但維持在微妙平衡肝硬化合并PVT高危原因局部+全身原因(多原因：先天+繼發(fā)，解剖學(xué)+動力學(xué)）男性、腹部手術(shù)、肝腦、腹水、GIB、低PLT、Child-PughC級等；－－內(nèi)鏡下治療EVFⅤLeiden、MTHFR和促凝基因突變,PC/PS及抗凝因子減少，因子Ⅷ(因子Ⅷ/PC的比可估計(jì)高凝）細(xì)菌感染的內(nèi)毒素，抗心磷酯抗體最常見肝細(xì)胞癌侵犯(尤其門脈D>23mm,血AFP升高時(shí))TublinME,AJRAmJRoentgenol,1997;NonamiT,Hepatology,1992;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,;項(xiàng)目例數(shù)男/女年齡（歲）PICC(%)*PVT組11(6.3%)7/454.9±13.559.4±9.5非PVT組161115/4658.3±15.381±7.4合計(jì)172122/50

我們前瞻性觀測肝硬化PVT發(fā)病及PICC%*PICI%=Protac-inducedcoagulationinhibition(蛇毒誘導(dǎo)的凝固克制試驗(yàn)),正常人為88.8±11.4%。初步顯示PICI%能評估肝硬化的高凝狀況肝硬化合并PVT臨床癥狀脾大最常見；超過二分之一的病人出現(xiàn)GIB及腸梗死急性PVT：多見發(fā)熱、腹痛慢性PVT：多見EGV、嘔血、腹水及消瘦癥狀發(fā)生與血栓形成速度和范圍有關(guān)

LaurieD.DeLeve,Hepatology,;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,肝硬化合并PVT診斷影像學(xué)：腹部彩超、超聲造影，CT及MR；病理學(xué)：經(jīng)肝對阻塞的門靜脈穿刺活檢，特異性高，但敏感性低。

LaurieD.DeLeve,Hepatology,;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,門靜脈左支內(nèi)見條狀低密度充盈缺損。三維MIP重建圖像，門脈左支未見顯示。女性，83歲，上腹痛，門診以“膽囊炎、膽結(jié)石”收入，行上腹部CT檢查。肝硬化變化，門脈主干及門脈左支內(nèi)見充盈缺損女性，74歲，肝硬化患者，上腹不適入院良性PVT與惡性PVT的鑒別良性PVT同步具有下列特點(diǎn)：1.超聲造影、CT和MRI的動脈相或延遲相時(shí)血栓內(nèi)無血管血流2.無形成占位性病變的特性3.無血管壁破壞假如不能肯定，則活檢栓子,或Pet-CTB超顯示癌栓占位部分左門靜脈內(nèi)(中圖內(nèi)綠色箭頭）和破壞血管壁

（白色點(diǎn)線箭）。Doppler彩色超聲顯示栓子內(nèi)血管血流（黃色環(huán)內(nèi)）和向肝血流(白色箭).頻譜Doppler顯示栓內(nèi)為低阻抗的動脈搏動血流(右圖)CT見類似超聲的變化：左圖為動脈相，右圖為延遲相表明栓子內(nèi)無攝取造影劑（白色箭），而紅色箭表明鄰近的肝動脈和部分開放的門靜脈腔超聲右門靜脈內(nèi)幾乎完全被有回聲物質(zhì)堵塞，但無占位特性，也無血管壁破壞(白色箭，左超聲圖）.造影超聲時(shí)栓子內(nèi)無造影劑(白色箭，中圖為動脈相，右圖為延遲相),而可見造影劑進(jìn)入遠(yuǎn)端門脈和鄰近的肝動脈(紅色箭，中圖)失代償性肝硬化和肝包膜下肝癌出現(xiàn)右門靜內(nèi)PVT血栓形成傾向的檢測JAK2突變是診斷骨髓異常增生綜合征的診斷指標(biāo)，其陰性者可檢測鈣網(wǎng)織蛋白(Calreticulin)基因突變(NEJM;369:2391)

肝硬化合并PVT--6.治療

抗凝（+門脈支架）——存在爭議內(nèi)鏡治療（防止和治療靜脈曲張出血）TIPS其他：全身或局部溶栓，經(jīng)門靜脈血栓取出（少用）

LaurieD.DeLeve,Hepatology,;AmitranoL,Hepatology,;AmitranoL,Endoscopy,;AmitranoL,JHepatol,；肝硬化的抗凝治療ChawlaYK,etal.PortalVeinThrombosis.JClinExpeimentHepatol;5(1):22-40抗凝治療1、低分子肝素LMWH：2,500~3,000IUIHqd；劑量較大時(shí)亦可q12h;監(jiān)測：APTT正常值的1.5－2.0倍；過量：魚精蛋白:LMWH=1mg:100IU2、華法林：小劑量遞增，初期給2.5~5mg/d，維持量一般不不小于7.5~10mg/d，平均4~6mg/d；監(jiān)測：INR2.0－3.0；過量：維生素K拮抗3、療程6月內(nèi)抗凝的再通率30-75%，有出血危險(xiǎn)，故抗凝的選擇應(yīng)個(gè)體化，用于肝硬化急性PVT者，且包括內(nèi)鏡治療的防止出血并發(fā)癥4.新口服抗凝劑克制凝血酶或因子Ⅹa(利伐他坢Rivaroxaban),需深入研究

回憶性的病例報(bào)道TIPSS治療肝硬化PVT(HardingDJ.Portalveinthrombosisincirrhosis:Controversiesandlatestdevelopments.WJG;21:6769-84)TIPSTIPS成功率70-100%，低再栓率，改善門脈高壓等用于：PVT合并嚴(yán)重門脈高壓并發(fā)癥如反復(fù)或難治性出血和腹水；抗凝劑禁忌者；等待肝移植者依諾肝素防止性抗凝延緩肝硬化進(jìn)展和PVT肝硬化（Chiild:B7-C10）依諾肝素（實(shí)線）和對照組（點(diǎn)線）無(A)PVT,無失代償(B)和存活(C)的也許性.依諾肝素通過抗炎癥和改善腸道微循環(huán)而減少細(xì)菌感染的發(fā)生和減緩腸細(xì)胞損傷VILLAE,etal.EnoxaparinPreventsPortalVeinThrombosisandLiverDecompensationinPatientsWithAdvancedCirrhosis.GASTROENTEROLOGY;143:1253–1260肝硬化合并PVT預(yù)后有研究顯示，不給于抗凝或不持續(xù)抗凝，再栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高，但似乎不影響肝硬化患者的預(yù)后(Radiology;265:124)。等待肝移植66506例觀測：PVT與死亡和肝移植機(jī)會無關(guān)(ClinGastroenterolHepatol;13:585)肝硬化患者的預(yù)后重要和PVT的嚴(yán)重程度及肝功能有關(guān)。

PVT組3，5，8和的合計(jì)存活率(97.1%,70.4%,54.7%和46.9%)與非PVT組(94.6%,90.3%,77.5%,53.9%和46.2%)無差異(P=0.9122).實(shí)線=非PVT組.點(diǎn)線=PVT組.42例PVT中血栓發(fā)展7.2%，無變化45.2%，改善47.6%MaruyamaH,etal.AmJGastroenterol,.病毒