第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第1頁，共59頁。優(yōu)選第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第2頁，共59頁。解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，使發(fā)熱的體溫降至正常。對正常的體溫?zé)o影響

作用于外周抑制環(huán)氧酶對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用第3頁，共59頁。作用靶點(diǎn)

前列腺素（Prostaglandine，PG）作用機(jī)理：抑制Prostaglandine的生物合成實(shí)驗依據(jù)：在體外有抑制Prostaglandine環(huán)氧酶的作用解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行第4頁，共59頁。

作用部位外周中樞作用靶點(diǎn)環(huán)氧酶阿片受體不能代替嗎啡類使用只對慢性鈍痛有良好的作用牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛無成癮性解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較第5頁，共59頁。分類（從結(jié)構(gòu)上分類）

水楊酸類（阿司匹林*）苯胺類（對乙酰氨基酚）吡唑酮類（安乃近）發(fā)現(xiàn)都較早臨床上應(yīng)用的時間較久第6頁，共59頁。阿司匹林Aspirin

乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2-乙酰氧基苯甲酸（2-Acetoxybenzoicacid）第7頁，共59頁。過敏性雜質(zhì)

合成中可能有乙酰水楊酸酐生成可引起過敏反應(yīng)含量不超過0.003%（W/W）時，則無影響限量檢查第8頁，共59頁。其它雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物（酯類雜質(zhì)）第9頁，共59頁。理化性質(zhì)1.水解及產(chǎn)物的變化

水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid較易氧化酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色水溶液變化更快堿、光線、升高溫度及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行第10頁，共59頁。2.水楊酸的氧化第11頁，共59頁。3.鑒別反應(yīng)Aspirin的水溶液加熱放冷后與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后與稀硫酸反應(yīng)：析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣

第12頁，共59頁。代謝

代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，并以此從腎臟排出體外Aspirin的代謝途徑第13頁，共59頁。

百年來的臨床應(yīng)用，證明為有效的解熱鎮(zhèn)痛藥現(xiàn)仍廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等作用

不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用作用靶點(diǎn)

用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預(yù)防作用其應(yīng)用范圍不斷被拓展新用途第14頁，共59頁。不良反應(yīng)

對胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指腸出血等癥游離羧基存在將Aspirin制成前藥（鹽、酰胺或酯）Aspirin衍生物第15頁，共59頁。構(gòu)效關(guān)系羧基陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)酸性降低，保持鎮(zhèn)痛作用，但抗炎活性減少。換成酚羥基可影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位第16頁，共59頁。對乙酰氨基酚Paracetamol

撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）第17頁，共59頁。發(fā)現(xiàn)史發(fā)現(xiàn)-乙酰苯胺發(fā)現(xiàn)-非那西汀發(fā)現(xiàn)-Paracetamol在1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺具很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用。毒性太大可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸在臨床上已不用

對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)而毒性降低在1887年合成非那西汀（Phenacetin）對頭痛、發(fā)熱、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著廣泛用于臨床70年代發(fā)現(xiàn)對腎有持續(xù)性的毒性/可導(dǎo)致腎臟和膀胱癌/對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性被各國陸續(xù)廢棄使用第18頁，共59頁。合成主要雜質(zhì)

藥典規(guī)定應(yīng)檢查對氨基酚對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色第19頁，共59頁。理化性質(zhì)1,穩(wěn)定性本品在空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)

2,水解性在酸性介質(zhì)中水解生成對氨基酚

3,鑒別反應(yīng)第20頁，共59頁。（1）水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色（2）其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性

-萘酚反應(yīng)，呈紅色第21頁，共59頁。苯胺類藥物的代謝與不良反應(yīng)第22頁，共59頁。與Aspirin比較

解熱鎮(zhèn)痛作用與Aspirin相當(dāng)無抗炎作用對Aspirin有過敏的患者，對Paracetamol有很好的耐受性第23頁，共59頁。第二節(jié)非甾體抗炎藥NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents

炎癥:機(jī)體對感染的一種防御機(jī)制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛等抗炎藥物的作用

治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病第24頁，共59頁。

除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用但長期和大量使用有胃腸道反應(yīng)

始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，Aspirin一直作為抗炎藥物在臨床上使用

20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展抗炎藥的發(fā)展第25頁，共59頁。分類

吡唑酮類

-羥布宗鄰氨基苯甲酸類

-甲芬那酸吲哚乙酸類-吲哚美辛芳基烷酸類-布洛芬其它-吡羅昔康第26頁，共59頁。羥布宗Oxyphenbutazone

羥基保泰松4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione第27頁，共59頁。理化性質(zhì)1.酸性3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第28頁，共59頁。2.鑒別酸水解后重排，呈芳伯氨反應(yīng)

與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與b-萘酚偶合生成橙色沉淀

第29頁，共59頁。甲芬那酸MefenamicAcid2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸

2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

第30頁，共59頁。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面由于位阻，可能更適合于抗炎藥物受體的要求第31頁，共59頁。構(gòu)效關(guān)系氮原子若以O(shè)，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換，活性降低。若將氨基移到羧基的對位或間位，與SalicylicAcid結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失。

第32頁，共59頁。同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸

第33頁，共59頁。吲哚美辛Indometacin消炎痛1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸（1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid）第34頁，共59頁。發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（Serotonin，5HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)Serotonin的體內(nèi)生物來源與色氨酸（Tryptophan）有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝水平較高

對吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究約300多個吲哚類衍生物中得到吲哚美辛

第35頁，共59頁。Indometacin的合成第36頁，共59頁。理化性質(zhì)1，酸性

pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液2，水解性可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感水解產(chǎn)物脫羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物質(zhì)第37頁，共59頁。3.鑒別反應(yīng)

本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色第38頁，共59頁。作用

強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥-治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重第39頁，共59頁。作用機(jī)理Indometacin的作用機(jī)理不是對抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins(前列腺素)的生物合成同類藥物

齊多美辛（Zidometacin）為Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物動物實(shí)驗顯示比Indometacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低第40頁，共59頁。布洛芬Ibuprofen異丁苯丙酸a-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

a-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid第41頁，共59頁。發(fā)現(xiàn)-芳基乙酸

研究某些植物生長刺激素時發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用發(fā)現(xiàn)-4-異丁基苯乙酸

在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應(yīng)用于臨床第42頁，共59頁。發(fā)現(xiàn)-芳基乙酸

研究某些植物生長刺激素時發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用發(fā)現(xiàn)-4-異丁基苯乙酸

在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸（Ibufenac）首先應(yīng)用于臨床第43頁，共59頁。Ibuprofen的合成第44頁，共59頁。理化性質(zhì)

酸性（pKa5.2)易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液鑒別反應(yīng)異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

第45頁，共59頁。

代謝迅速代謝主要發(fā)生在異丙基的

-1和

-2氧化首先氧化為醇，再氧化為酸所有的代謝物都失活代謝第46頁，共59頁。體內(nèi)消旋無論服用Ibuprofen的哪種異構(gòu)體，其主要代謝產(chǎn)物為S（+）-構(gòu)型R（-）體在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為S（+）體兩種異構(gòu)體生物活性等價在其它芳基丙酸中也能被觀測第47頁，共59頁。構(gòu)效關(guān)系第48頁，共59頁。同類藥物氟比洛芬

萘普生

酮洛芬

吲哚洛芬第49頁，共59頁。萘普酮非酸性非甾體抗炎藥它的胃腸道刺激作用最小體內(nèi)被代謝成6-甲氧基萘乙酸而激活，第50頁，共59頁。吡羅昔康Piroxicam炎痛昔康2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第51頁，共59頁。Piroxicam合成鑒別反應(yīng)Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)，顯玫瑰紅色。第52頁，共59頁。代謝Piroxicam的代謝產(chǎn)物因物種不同而有差異，在人、狗、猴、鼠中基本相似。人體中主要代謝為在吡啶核上羥基化產(chǎn)物及與葡萄糖醛酸結(jié)合物，只有小部分為苯核上的羥基化，還有水解，脫羧等產(chǎn)物。所有的代謝物都失去活性。第53頁，共59頁。Piroxicam的代謝途徑第54頁，共59頁。構(gòu)效關(guān)系

此類藥物多顯酸性，其pka值在4-6之間。芳雜環(huán)取代時的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定。第55頁，共59頁。類似藥物第56頁，共59頁。小結(jié)和展望前列腺素（Prostaglandins）已被公認(rèn)是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)，當(dāng)細(xì)胞膜受到損傷時，便可釋放Prostaglandins。體內(nèi)的花生四烯酸（Arachidon