異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良診療指南（2025年版）概述異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良(metachromaticleukodystrophy，MLD)也稱為芳基硫酸酯酶A(arylsulfataseA，ARSA)缺乏癥，MLD是ARSA缺乏導致硫脂(腦苷硫酸酯或3-0-磺基半乳糖神經(jīng)酰胺)分解障礙的疾病。正常狀態(tài)下硫脂存在于全身各處，在神經(jīng)組織、腎臟和睪丸中含量最高。硫脂是神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵成分，約占髓鞘脂類的5%。硫脂在神經(jīng)系統(tǒng)中的積累最終會導致髓鞘破壞(腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和周圍神經(jīng)病)，出現(xiàn)進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該病分晚期嬰兒型、青少年型和成人型，在我國各個亞型均有報道。病因和流行病學MLD的總體患病率為(0.25～1)/10萬。MLD是一種泛種族性髓鞘儲積病，受影響的患者出現(xiàn)在不同種族中。該病由純合或雜合性ARSA基因突變導致，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)150多種基因突變，超過70%是錯義突變，最常見的突變是外顯子2/內(nèi)含子2拼接供體位點的突變，其中IVS459+1G>A發(fā)生在15%～43%的ARSA基因中，并與晚期嬰兒型MLD有關(guān)。第二常見的ARSA突變是c.1277C>T/p.P426L，其雜合性突變多與成人型MLD有關(guān)。第三常見的ARSA突變是c.536T>G/p.I179S。ARSA-p.I179S具有更高的殘留ARSA酶活性，并與發(fā)病較晚和MLD病程較長有關(guān)。ARSA的缺乏導致硫脂在髓鞘生成細胞中積聚，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的少突膠質(zhì)細胞和周圍神經(jīng)的施旺細胞。隨著硫苷類物質(zhì)在細胞內(nèi)進行性累積，導致溶酶體內(nèi)蛋白降解系統(tǒng)功能失調(diào)，發(fā)生繼發(fā)性級聯(lián)反應(yīng)。大腦的少突膠質(zhì)細胞、小腦的浦肯野細胞和周圍神經(jīng)的施旺細胞出現(xiàn)膜性包裹的硫苷類物質(zhì)，最終導致中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)進行性脫髓鞘。臨床表現(xiàn)MLD主要按發(fā)病年齡區(qū)分為不同亞型，其中晚期嬰兒型占50%～60%，青少年型占20%～30%，成人型約15%～20%。同一家系中不同患者的發(fā)病年齡通常相似。雖然不同亞型患者發(fā)病年齡和出現(xiàn)的癥狀各不相同，部分患者還可合并消化系統(tǒng)異常，如膽囊增生性息肉，可伴隨膽道出血和膽囊癌，同時胃和十二指腸息肉樣腫塊合并腸套疊也有報道。但所有人最終都會完全喪失運動、感覺和認知功能。病程從嬰兒晚期發(fā)病的幾年到青少年和成人發(fā)病的幾十年不等，最常見死亡原因是肺炎或其他感染。1.晚期嬰兒型發(fā)病年齡在生后的30個月，是MLD最嚴重的類型，其特征是患者缺乏或殘余ARSA活性極低，導致快速進展的神經(jīng)退行性變。首發(fā)癥狀為步態(tài)異常或早期運動里程碑延遲。初始階段的臨床特征可以是肌肉無力、病理性運動、神經(jīng)病變以及發(fā)育倒退。隨后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變、言語障礙、認知障礙、運動能力退化、精細運動技能惡化、肢體痙攣、共濟失調(diào)、抽搐、視覺和聽力障礙。晚期出現(xiàn)嚴重的精神發(fā)育倒退，伴隨視神經(jīng)萎縮、假眼球和眼球麻痹、吞咽和呼吸困難。大多數(shù)兒童在出現(xiàn)癥狀后5年內(nèi)死亡，采取積極的治療和護理措施，存活時間可以延長到十幾歲。2.青少年型發(fā)病年齡在30個月至16歲之間，中位年齡為6歲2個月。首發(fā)癥狀是孩子的注意力集中能力受損，學習能力下降，經(jīng)常觀察到認知障礙和行為變化，隨著疾病發(fā)展出現(xiàn)精神癥狀、精細運動技能延遲及癲癇，運動功能出現(xiàn)障礙，經(jīng)常觀察到肌肉張力過高、痙攣姿勢。神經(jīng)肌肉癥狀出現(xiàn)在發(fā)病較早的患者中，而精神行為障礙出現(xiàn)在發(fā)病較晚的患者中。進展比晚期嬰兒型較慢，大多數(shù)患者在20歲之前死亡。3.成人型不常見，癥狀在性成熟(約16歲)后出現(xiàn)，也可以延遲到50歲才發(fā)病，是該疾病的較輕形式。臨床表現(xiàn)與青少年型一樣，出現(xiàn)精神障礙、認知和行為障礙、共濟失調(diào)、多發(fā)性神經(jīng)病和癲癇發(fā)作，伴隨出現(xiàn)抑郁癥和突然的情緒波動。精神病癥狀表現(xiàn)為幻覺和錯覺，可能與額葉皮質(zhì)-皮質(zhì)和皮質(zhì)-皮質(zhì)下連接的破壞有關(guān)。疾病進展緩慢，并有相對穩(wěn)定和消退期，經(jīng)常被誤診為早發(fā)性癡呆或精神分裂癥。隨著疾病的進展，會出現(xiàn)肌張力障礙、痙攣癱瘓或去皮層狀態(tài)，可能會發(fā)生嚴重的痙攣和全身性癲癇。預(yù)期壽命約為20-30年。輔助檢查輔助檢查可以發(fā)現(xiàn)腦脊液蛋白升高、神經(jīng)傳導速度減慢、聽覺和視覺誘發(fā)電位異常，這些異常結(jié)果不是診斷所必需，但可以用于監(jiān)測疾病進展或治療效果。主要檢查包括頭部核磁共振檢查、血液芳基硫酸酯酶A酶活性測定、ARSA基因檢查和硫脂尿液排泄量。1.核磁共振T2加權(quán)像上彌漫性對稱性腦室周圍白質(zhì)異常高信號。大多數(shù)晚期嬰兒型患者的腦白質(zhì)改變在疾病早期主要集中在頂枕部，通常表現(xiàn)為虎紋或放射狀條紋。皮質(zhì)下弓形纖維和小腦白質(zhì)相對保留。白質(zhì)異常隨著疾病的進展，從大腦前部逐漸發(fā)展到大腦后部，伴隨腦萎縮。前部白質(zhì)病變最初可能在發(fā)病較晚的患者更常見，而且在成年型患者出現(xiàn)類似多發(fā)性硬化的改變。并不是所有患者最初都會出現(xiàn)腦白質(zhì)損害，可以出現(xiàn)孤立的腦神經(jīng)增強改變。2.芳基硫酸酯酶A酶活性血液白細胞ARSA酶活性缺乏是診斷該病主要依據(jù)之一，ARSA酶活性下降和疾病的嚴重程度有關(guān)，一般低于正常對照的10%。由于可能存在ARSA假性酶活性缺陷，單純依靠ARSA酶活性降低不足以診斷MLD，一般白細胞中ARSA酶活性為正常對照的5%至20%，多為假性缺乏。ARSA-MLD/ARSA-MLD、ARSA-PD-MLD/ARSA-MLD和ARSA-PD-MLD/ARSA-PD-MLD的ARSA酶活性為對照的0%～10%。ARSA-PD/ARSA-MLD基因型通常導致ARSA酶活性約為對照組的10%，而ARSA-PD/ARSA-PD基因型導致ARSA酶活性約為對照組的10%～20%。僅靠生化檢測很難區(qū)分真性和假性ARSA酶缺乏。因為ARSA酶假性缺乏癥的發(fā)生率很高，而且無法區(qū)分MLD和假性缺乏癥，不能用于新生兒MLD篩查。晚期嬰兒型患者通常是ARSA-MLD等位基因的純合或復合雜合突變導致，這些等位基因不產(chǎn)生可檢測到的ARSA酶活性。最常見的I型等位基因突變是c.465+1G>A、c.1210+1G>A和p.Asp257His。起病較晚的患者有一個或兩個ARSA-MLD等位基因突變，編碼的ARSA具有一些殘留酶活性(≤為1%)，稱為R型等位基因突變。最常見的R型ARSA-MLD等位基因突變是p.Ile181Ser和p.Pro428Leu：少年型通常是I型和R型等位基因的復合雜合突變。成人型的兩個等位基因突變保留一些殘留ARSA酶活性(R型ARSA-MLD等位基因)。主要表現(xiàn)為精神病的患者通常存在p.Ile181Ser等位基因突變和其他R型ARSA-MLD等位基因的復合雜合突變。3.基因檢測基因檢測多采取二代或全外顯子基因測序方法，除外顯子突變之外，還需要關(guān)注內(nèi)含子的突變。首先進行ARSA的單基因檢測，如果序列分析只發(fā)現(xiàn)一個致病變異體或沒有發(fā)現(xiàn)致病變異體，隨后需要進行針對該基因的缺失/重復分析?；驒z測主要區(qū)分導致ARSA酶活性低的三類ARSA等位基因。導致MLD的ARSA等位基因處于純合或復合雜合致病突變狀態(tài)?；颊吒改敢惨獧z測，以確定先證者的基因變異來源。10%～15%的ARSA基因序列中的一些特定改變導致酶活性為正常，無害ARSA基因改變被稱為假缺陷性基因。4.硫脂尿液排泄量所有類型的MLD都會在尿液中排出異常高的硫脂，可以通過高效液相色譜、質(zhì)譜儀和薄層色譜進行定量檢測。薄層色譜是一種半定量方法，各種檢查方法的參考值和病理值因?qū)嶒炇叶?。硫脂的排泄量是?4小時的尿樣中測量。帶有假性缺失的復合雜合子突變患者也可以排出高于正常水平的硫脂，但尿硫脂排泄沒有MLD患者(通常>10倍正常值)那么高。5.病理檢查確定周圍神經(jīng)或腦活檢中的異染脂沉積，硫脂與某些用于染色組織的正電荷染料相互作用，導致被染色組織的顏色發(fā)生變化，稱為異染。當冰凍組織切片用酸化的甲酚紫(赫希-佩弗染色)處理時，富含硫脂的沉積物會染成金黃色。神經(jīng)系統(tǒng)組織中異色脂質(zhì)沉積是MLD的病因?qū)W特征。診斷MLD的診斷是通過先證者的提示性臨床和影像學表現(xiàn)(如進行性神經(jīng)功能障礙、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的MRI證據(jù))和下列任何一項輔助檢查結(jié)果而確定診斷，包括ARSA酶活性下降、硫脂尿液排泄量增加、周圍神經(jīng)或腦組織異染性脂沉積。由于MLD是一種罕見疾病，不包括在大多數(shù)的胎兒和新生兒基因篩查中，大多數(shù)情況下是在出生后診斷出來。只有在有家族史的情況下，才能開始產(chǎn)前檢查。早期診斷至關(guān)重要，進行產(chǎn)前診斷和新生兒篩查可以早期診斷，從而提高治療效果，因為治療的有效性在癥狀出現(xiàn)后顯著降低。產(chǎn)前診斷可以通過測量羊水細胞中ARSA的酶活性并評估硫苷的積聚以排除ARSA假缺乏癥。通過確定絨毛膜樣本中酶的活性，可以獲得可靠和準確的結(jié)果。同時要進行基因檢查，確定胎兒基因突變是消除假缺陷。鑒別診斷在臨床上需要鑒別的疾病包括各種腦病、精神疾病以及周圍神經(jīng)病。在進行了頭部核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)異常改變后，需要和其他腦白質(zhì)營養(yǎng)不良進行鑒別，特別是排除多硫酸酯酶缺乏癥和皂苷B缺乏癥以及溶酶體儲積病。多硫酸酯酶缺乏癥，在1～4歲發(fā)病，主要癥狀類似MLD，出現(xiàn)黏多糖病的魚鱗病，腦脊液出現(xiàn)蛋白增加，周圍神經(jīng)傳導檢查提示速度減慢。尿中硫脂和糖胺多聚糖明顯增加。血清白細胞或培養(yǎng)細胞中ARSA酶活性下降，需要進行基因檢測明確診斷。皂苷B缺乏癥可在各個年齡段發(fā)病，也出現(xiàn)MLD樣臨床表現(xiàn)，尿液的硫脂、神經(jīng)酰胺、三糖苷和其他糖脂明顯升高，血清ARSA酶活性沒有改變，需要進行基因檢測明確診斷。溶酶體儲積病，這些疾病的患者都是早期發(fā)育正常，在嬰兒后期出現(xiàn)發(fā)育遲緩，而后發(fā)生各種能力的喪失，腦部MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)營養(yǎng)不良改變，需要進行基因檢測明確診斷。治療該病的治療包括原發(fā)病治療和癥狀管理，還有預(yù)防各種并發(fā)癥。需要神經(jīng)科醫(yī)生或遺傳代謝學家定期對患者進行監(jiān)測，包括評估運動功能的變化、癲癇的發(fā)展、喂養(yǎng)困難以及麻醉或發(fā)燒后的疾病進展；定期進行腦MRI檢查。1.癥狀性管理物理治療，以最大限度地提高智力、神經(jīng)肌肉功能和肢體活動的靈活性；需要進行家庭支持，使患者父母和/或照顧者能夠使用助行器、輪椅、喂養(yǎng)管；使用抗癲癇藥物治療癲癇；使用肌肉松弛藥治療肌攣縮。胃食管反流、便秘、流口水、牙科護理、肺功能和視覺受損的標準治療。2.原發(fā)病治療造血干細胞移植是治療該病的唯一有效方法，預(yù)后取決于臨床分期和神經(jīng)癥狀的嚴重程度。在晚期嬰兒型或成年型的癥狀前期進行時，可以獲得最佳的結(jié)果。不推薦用于有癥狀的晚期嬰兒型患者。血液酶替代治療目前沒有陽性結(jié)果，原因是靜脈用藥很難通過血腦屏障，而鞘內(nèi)注射可