PIK3CA相關(guān)過度生長綜合征診療指南（2025年版）概述PIK3CA相關(guān)過度生長綜合征（PIK3CA-relatedovergrowthspectrum，PROS）是由PIK3CA基因功能獲得性的致病性變異所引發(fā)的一種罕見疾病。其臨床特征主要表現(xiàn)為腦、四肢、軀干和面部等區(qū)域逐漸進(jìn)展的不對稱性過度生長。PROS構(gòu)成了一個廣泛的表型譜系，涵蓋了諸如先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣、和脊柱側(cè)凸/骨骼脊柱異常綜合征（congenitallipomatousovergrowth，vascularmalformations，epidermalnevi，andCLOVE，MIM#612918）、巨腦毛細(xì)血管畸形多小腦回綜合征（megalencephaly-capillarymalformation-polymicrogyriasyndrome，MCAP，MIM#602501）、巨指癥（macrodactyly，MIM#155500）等多種臨床實(shí)體。PROS這一總括性命名強(qiáng)調(diào)了各臨床實(shí)體之間的連續(xù)性和重疊性。病因和流行病學(xué)PIK3CA基因位于染色體3q26.32區(qū)域，編碼蛋白磷脂酰肌醇4，5-二磷酸3-激酶催化亞基α亞型（phosphatidylinositol4，5-bisphosphate3-kinasecatalyticsubunitalphaphosphoinositide3-kinases，ClassⅠPI3K）。PI3K信號通路包含多個下游效應(yīng)因子，如AKT和mTOR。該通路在細(xì)胞增殖、血管生成等多種細(xì)胞過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用。PIK3CA功能獲得性變異會導(dǎo)致PI3K信號通路的過度激活，進(jìn)而引發(fā)組織的異常生長和血管畸形。導(dǎo)致PROS的致病性變異大多數(shù)為體細(xì)胞變異，也有極少數(shù)情況為胚系變異。這些合子后致病性變異的發(fā)生時間與位置決定了PROS呈現(xiàn)廣泛的疾病表型譜。目前已知的熱點(diǎn)突變包括密碼子542、545和1047，其生物和生化活性顯著高于其他罕見突變。當(dāng)這些變異發(fā)生在腦部時，往往與更嚴(yán)重的癲癇表型相關(guān)。由于PROS表型譜較廣泛，其準(zhǔn)確發(fā)病率尚不清晰。臨床表現(xiàn)PROS包括多種組織的過度生長，可大致分為孤立性和綜合征性兩種類型。孤立性PROS的局灶性病變通常僅累及身體的一個部分或組織，例如，可能表現(xiàn)為腦部的局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良（focalcorticaldysplasia）或手指、腳趾的巨指/趾癥。而綜合征性PROS則表現(xiàn)出至少兩個系統(tǒng)的異常以及過度生長。例如CLOVES綜合征，除過度生長外，還可能伴有脊柱側(cè)凸、脊柱裂、膝關(guān)節(jié)脫位、腎臟發(fā)育不全等癥狀。PROS的過度生長通常為先天性或發(fā)生于產(chǎn)后早期。受累的組織類型廣泛，包括纖維、神經(jīng)、血管、淋巴管、骨骼，而常見受累部位包括腦、四肢、軀干和面部，且單側(cè)受累相較于雙側(cè)受累更常見。全腦過度生長可能伴隨著某些特定結(jié)構(gòu)的繼發(fā)性過度生長，導(dǎo)致腦室擴(kuò)大、胼胝體明顯增厚等。血管畸形可包括毛細(xì)血管畸形、靜脈畸形、動脈畸形或混合畸形，可發(fā)生于淺表或深部血管。淋巴管畸形可能發(fā)生在不同部位，導(dǎo)致腫脹、疼痛、繼發(fā)于創(chuàng)傷的局部出血等。骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)可包括指/趾過度生長、進(jìn)行性骨骼過度生長、多指/趾畸形、并指/趾畸形、雙下肢不等長、脊柱側(cè)凸、椎體畸形、脊柱裂、關(guān)節(jié)過度活動。與PROS相關(guān)的腫瘤可能為良性或惡性。良性腫瘤中最常見的是血管性腫瘤，其中血管瘤最常見于皮膚或皮下組織，海綿狀血管瘤也可發(fā)生在腦組織中。惡性腫瘤相對較為罕見，已報道的包括腎母細(xì)胞瘤、白血病、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等。但由于數(shù)據(jù)不足，目前尚無法確定惡性腫瘤的發(fā)生是否與PROS直接相關(guān)。此外，PROS患者還可以出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙，例如發(fā)育遲緩、智力障礙、肌張力下降、癲癇、喂養(yǎng)困難等。部分患兒可出現(xiàn)孤獨(dú)癥、注意缺陷多動障礙等癥狀。腎臟畸形也是PROS常見特征之一。在皮膚方面，PROS可引起真皮黑素細(xì)胞痣、咖啡牛奶斑、皮膚過度伸展與松弛等癥狀。輔助檢查1.基因檢測應(yīng)采用專注于低水平嵌合變異的分子檢測方法。針對新鮮病變組織進(jìn)行檢測的檢出率較高。游離DNA（cell-freeDNA）檢測的優(yōu)點(diǎn)是創(chuàng)傷性小，但其檢出率較低。2.生長參數(shù)評估除了進(jìn)行常規(guī)的兒童生長參數(shù)測量外，還應(yīng)關(guān)注雙下肢長度是否存在差異。雙下肢不對稱可能由不對稱生長導(dǎo)致，也可能與髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良或血管異常有關(guān)。對于四肢的過度生長，可以考慮進(jìn)行四肢X線檢測或磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）掃描。對于脊柱受累的情況，則可以考慮進(jìn)行脊柱MRI檢查。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)評估頭顱MRI掃描可評估和監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度生長或發(fā)育不良。腦電圖可用于癲癇的評估。4.血管畸形評估體格檢查應(yīng)記錄血管畸形的外觀表現(xiàn)，包括分布、特征等。必要時可進(jìn)一步進(jìn)行超聲、MRI、磁共振血管成像（MRangiography，MRA）等檢查。5.神經(jīng)心理學(xué)評估對于有腦部受累的患者，進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評估可確定基線水平，并為制定長期監(jiān)測和治療計劃提供依據(jù)。6.內(nèi)分泌評估監(jiān)測血糖水平，以評估是否出現(xiàn)低血糖癥狀。對于生長發(fā)育受限的患者，可評估胰島素樣生長因子1（IGF1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）水平。另外，檢測促甲狀腺激素（TSH）和游離甲狀腺素（freeT4）的水平用于評估是否存在甲狀腺功能減退癥。診斷診斷PROS需綜合基因檢測結(jié)果和臨床表現(xiàn)。若檢測到PIK3CA基因的致病性變異，且患者存在先天性或兒童早期出現(xiàn)的孤立性或綜合性過度生長表現(xiàn)，則可診斷PROS。鑒別診斷1.Proteus綜合征（Proteussyndrome）由AKT1基因體細(xì)胞致病性變異引起，也可表現(xiàn)出過度生長、血管畸形，其特異性皮膚表現(xiàn)-腦狀結(jié)締組織痣（cerebriformconnectivetissuenevi）在PROS患者中少見。2.PTEN錯構(gòu)瘤綜合征（PTENhamartomatumorsyndrome，PHTS）由PTEN基因致病性變異引起，通常為常染色體顯性遺傳。PHTS也可出現(xiàn)腦過度生長和血管畸形，但通常不表現(xiàn)為局灶性軀體過度生長。此外PROS缺乏PHTS中較常見的腸錯構(gòu)瘤、陰莖色素斑等特征。3.巨腦畸形-多小腦回-多指/趾畸形-腦積水綜合征（Megalencephaly-polydactyly-polymicrogyria-hydrocephalussyndrome，MPPH）由AKT3、CCND2或PIK3R2基因致病性變異引起，可為常染色體顯性遺傳或體細(xì)胞變異。MPPH也可表現(xiàn)為腦過度生長、多小腦回、腦積水、多指/趾畸形、結(jié)締組織或關(guān)節(jié)松弛等癥狀。盡管MPPH與MCAP存在表型重疊，但MPPH患者很少出現(xiàn)血管或淋巴畸形，或嚴(yán)重局灶性軀體過度生長。4.線狀皮脂腺痣綜合征（linearnevussebaceoussyndrome，LNSS）由HRAS、KRAS或NRAS基因的體細(xì)胞致病性變異引起，盡管其表皮痣和血管畸形等皮膚表現(xiàn)也可在PROS患者中觀察到，但LNSS患者通常不會出現(xiàn)明顯的組織過度生長或廣泛的血管或淋巴畸形。治療PROS的對