非線性藥物動(dòng)力學(xué)

NonlinearPharmacokinetics

第一節(jié)非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)與米氏方程

一、概述

藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量（或體內(nèi)藥物濃度）而變化，如半衰期與劑量有關(guān)，這類藥物消除過程叫非線性動(dòng)力學(xué)過程，也叫劑量依賴性動(dòng)力學(xué)。在線性藥物動(dòng)力學(xué)中，藥物作用過程，可用簡單的一級(jí)動(dòng)力學(xué)描述，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如半衰期與劑量無關(guān)，即線性模型假設(shè)；不同劑量或多次給藥，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)不變。

非線性動(dòng)力學(xué)的原因?藥物在吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化過程中，有些過程與酶或載體傳遞系統(tǒng)有關(guān)吸收過程主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的飽和分布過程中藥物與血漿蛋白結(jié)合部位的飽和排泄過程中腎小管重吸收的飽和病理變化而呈現(xiàn)出非線性動(dòng)力學(xué)，如氨基糖甙類藥物藥物呈現(xiàn)劑量依賴動(dòng)力學(xué)的吸收原因舉例

原因藥物腸壁的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)核黃素難溶藥物灰黃霉素可飽和腸壁或肝代謝的首過效應(yīng)普萘洛爾，水楊酰胺對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)的影響甲氧氯普胺，氯喹可飽和的胃分解或胃腸分解部分青霉素藥物呈現(xiàn)劑量依賴動(dòng)力學(xué)的分布原因舉例

原因藥物可飽和的血漿蛋白結(jié)合保泰松，水楊酸鹽可飽和的組織結(jié)合—出入組織的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)氨甲喋呤藥物呈現(xiàn)劑量依賴動(dòng)力學(xué)的腎消除原因舉例

原因藥物主動(dòng)分泌青霉素G主動(dòng)重吸收抗壞血酸尿pH的變化水楊酸可飽和的血漿蛋白結(jié)合水楊酸較高劑量時(shí)的腎中毒氨基糖甙類利尿作用茶堿，乙醇藥物呈現(xiàn)劑量依賴動(dòng)力學(xué)的腎外消除原因舉例

原因藥物容量—限制代謝，酶苯妥英，茶堿飽和或協(xié)同因素的限制水楊酸，乙醇可飽和的膽汁排泄—酶誘導(dǎo)氨甲酰氮卓較高劑量時(shí)的肝中毒對(duì)乙酰氨基酚可飽和的血漿蛋白結(jié)合保泰松肝血流的變化普萘洛爾代謝物的抑止作用地西泮二、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)藥物消除不遵守簡單的一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，而遵從Michaelis-Menten方程。藥物的消除半衰期隨劑量的增加而延長AUC與劑量不成正比。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度也不與劑量成正比。藥物代謝物的組成比例，可能受劑量變化的影響。血漿水平顯示非線性過程（靜脈注射）血藥濃度-時(shí)間曲線A：高劑量呈非線性過程B：低劑量呈線性過程三、非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程（米氏方程）米氏方程（Michaelis-Menten）式中Vm為該過程的最大速度，單位為濃度時(shí)間-1;km為米氏常數(shù)，相當(dāng)于該過程最大速度一半時(shí)的藥物濃度，單位為濃度。

km=C

在低濃度或小劑量時(shí)，由米氏方程可用一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程來描述

當(dāng)C>>km時(shí)，

消除速度與藥物濃度無關(guān)，即屬零級(jí)過程

當(dāng)C<<km時(shí)，

令

=k血藥濃度(μgml－1)消除速度(μgml－1h－1)消除速度/血藥濃度（hr－1）0.40.4001.0000.80.4440.5561.20.4620.3851.60.4720.2942.00.4760.2382.40.4800.2002.80.4830.1723.20.4850.15210.00.4950.049510.40.4950.047610.80.4950.045911.20.4960.044211.60.4960.0427藥濃度對(duì)消除速度和速度常數(shù)的影響某藥物km=0.1μgml-1，Vm=0.5μgml-1h-1

血藥濃度(μgml－1)消除速度(μgml－1h－1)消除速度/血藥濃度（hr－1）0.010.0111.10.020.0221.10.030.0331.10.040.0431.10.050.0531.10.060.0631.00.070.0721.00.080.0821.00.090.0911.0藥濃度對(duì)消除速度和速度常數(shù)的影響

某藥物km=0.8μgml-1，Vm=0.9μgml-1h-1

第二節(jié)半衰期、AUC與劑量的關(guān)系一、半衰期與劑量的關(guān)系將米氏方程重排、推導(dǎo)，得：T1/2阿司匹林,劑量增加，半衰期延長。X0=0.25g，t1/2=3.1h；X0=1.0g，t1/2=7h；X0=1.5g，t1/2=8h。當(dāng)Co<<Km時(shí)二、AUC與劑量的關(guān)系A(chǔ)UC

當(dāng)Co<<Km時(shí)當(dāng)Co>>Km時(shí)AUC與X02成正比

AUC與X0成正比

Css

Ko<<Km時(shí)穩(wěn)態(tài)時(shí)第三節(jié)血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系，清除率，生物利用度一、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系k’k’二、清除率CL當(dāng)km>>C

時(shí)當(dāng)C>>km時(shí)三、具有非線性動(dòng)力學(xué)藥物的生物利用度非線性動(dòng)力學(xué)藥物的生物利用度很難準(zhǔn)確估算。生物利用度的程度一般由估算AUC，非線性動(dòng)力學(xué)藥物AUC不隨劑量的增加而成正比地增加如果藥物在胃腸道吸收受飽和限制，當(dāng)在濃度較高時(shí)，藥物吸收較小的百分?jǐn)?shù)。如果藥物消除途徑具有飽和現(xiàn)象，則全身藥物清除率在濃度較高時(shí)，藥物清除較少。第四節(jié)非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)（km與Vm）的計(jì)算

一、計(jì)算km、Vm

直線斜率是，截距是

中第五節(jié)非線性藥物的給藥方案，病人km與Vm的測定

Css與R不成正比，苯妥英鈉：km=11.5μg/ml，Vm=10.2mg/(kg·d)當(dāng)R=3mg/(kg·d)，Css=4.8μg/ml而R=6mg/(kg·d)，則Css=16.4μg/ml一、非線性藥物的給藥方案達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)

二、病人km與Vm的測定1．R~圖解法2．R對(duì)Css圖解法3．直接計(jì)算法第六節(jié)藥物蛋白結(jié)合的非線性藥物動(dòng)力學(xué)

等劑量靜注兩個(gè)假設(shè)血藥濃度-時(shí)間曲線。一個(gè)藥物的蛋白結(jié)合達(dá)90%，另一藥物沒有血漿蛋白結(jié)合。兩個(gè)藥物分別通過腎被腎小球過濾消除。

血漿水平復(fù)習(xí)題**非線性藥物學(xué)有何特點(diǎn)？**說明非線性藥物動(dòng)力學(xué)半衰期、AUC、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量的關(guān)系。