催乳素的代謝調(diào)控作用新進(jìn)展2025摘要催乳素是一種主要由垂體前葉催乳素細(xì)胞理作用極為廣泛，包括泌乳、生殖、免疫調(diào)控等功能。近年來(lái)研究證實(shí)，催乳素在維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)中亦發(fā)揮至關(guān)重要缺乏均會(huì)對(duì)機(jī)體糖脂代謝、能量代謝等功能產(chǎn)來(lái)催乳素及其受體在代謝調(diào)控中的研究新進(jìn)催乳素是一種多肽類激素，主要由垂體前葉催其膜受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用[1]。催乳素最廣為人知的生理功能是協(xié)調(diào)生殖和泌乳，除此之外其在代謝、免疫、應(yīng)激調(diào)控方面也發(fā)揮重要作用。近年來(lái)，催乳素在體重調(diào)節(jié)、攝食、糖脂代謝等一、催乳素概述1.催乳素與催乳素受體：催乳素主要由垂體前葉占細(xì)胞總數(shù)20%～25%的催乳素細(xì)胞合成分泌，分子量為23kDa、由199個(gè)氨基酸組成的催乳素多肽是垂體催乳素的最主要形式[2,3]。卵巢、前列腺、睪丸、皮膚、作為旁分泌/自分泌信號(hào)分子(局部作為生長(zhǎng)促進(jìn)因子)對(duì)垂體催乳素起補(bǔ)充作用[4]。合域、螺旋跨膜域和負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的胞內(nèi)域組成[4]。催乳素受體的選擇特異性調(diào)節(jié)的特點(diǎn)[5]。催乳素作用于催乳素受體，通過(guò)Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5、絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路發(fā)揮作用[6]。催乳素受體在體內(nèi)包括乳腺和參與代謝調(diào)控的大腦、肝臟、組織中廣泛表達(dá)[7]。2.催乳素分泌：生理情況下催乳素呈脈沖式分泌，并且遵循晝夜節(jié)律，入睡后逐漸升高至醒前1h可達(dá)到峰值，睡醒后迅速下降，上午10:00至下午2:00降至谷值，正常水平為1～25ng/mL[8]。在健康成年人起、壓力、應(yīng)激、胰島素誘導(dǎo)的低血糖等情性短暫升高[9,10]。生理?xiàng)l件下垂體催乳素細(xì)胞自發(fā)高水平分泌催乳素，主要受下丘腦多巴胺抑制調(diào)節(jié)和超短自我反饋調(diào)節(jié)來(lái)維持正常的循環(huán)催乳素水平[11]。下丘腦弓狀核中漏斗結(jié)節(jié)多巴胺神經(jīng)元釋放的多巴胺作用于細(xì)胞膜表面多巴胺D2樣受體抑制催乳素分泌，催乳素又作用于結(jié)節(jié)漏斗多巴胺神經(jīng)元促進(jìn)多巴胺釋放，形成了催乳素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路[6]。促甲狀腺激素釋放激素、雌激素、表皮生長(zhǎng)受體拮抗劑可以刺激催乳素分泌，對(duì)催乳素水平的調(diào)節(jié)起輔助作用[1]。3.生理與病理狀態(tài)下的高催乳素血癥：高催乳素血癥是由生理、病理、藥理等因素引起的以血催乳素水平升高(>25ng/mL)為特征的綜合征[12]?；A(chǔ)催乳素水平在妊娠期間逐漸升高，在妊娠晚期峰值可達(dá)妊娠前10倍[13]。妊娠期間高水平催乳素不僅促進(jìn)乳腺發(fā)育，還通過(guò)增加食物攝入、上調(diào)胰島功能、增加體重等滿足量?jī)?chǔ)備，胰島素抵抗和瘦素抵抗等機(jī)制也保證胎兒充足的葡萄糖攝取[13,非生理性高催乳素血癥，催乳素瘤是非生理性高催乳素血癥最常見(jiàn)的病因[15]。非生理性高催乳素血癥在女性主要表現(xiàn)為月經(jīng)改變、溢乳、不育等[16]1.催乳素在脂肪組織和肥胖中的代謝調(diào)控作用：人體脂肪組織主要由白械保護(hù)、保持體溫和參與脂肪代謝的特點(diǎn)；棕色節(jié)體溫方面有著重要意義[17]。人群研究顯示，催乳素與肥胖發(fā)生密切相關(guān)。與此同時(shí)，催乳素在脂肪組織的發(fā)育和體重正常的女性相比，肥胖女性的催乳素水平存在內(nèi)臟脂肪中[18]。也有研究顯示，催乳素可以介年我國(guó)一項(xiàng)納入451例研究對(duì)象的臨床研究顯示，與非健康型肥胖患者和健康人群相比，健康型肥胖患者的循環(huán)催乳素水下的代謝穩(wěn)態(tài)維持中可能發(fā)揮有益作用[19,20]。另一項(xiàng)關(guān)于妊娠期女代謝穩(wěn)態(tài)[21]。有臨床研究顯示，催乳素瘤患者體重指數(shù)高于健康人群[22]。多巴胺激動(dòng)劑治療降低催乳素水平后患者出現(xiàn)了明顯體重減輕或代謝改善[23,24,25]。有研究顯示，催乳素瘤患者中高水平催乳素研究顯示，高催乳素血癥小鼠模型的白色脂肪素受體敲除小鼠出現(xiàn)白色脂肪組織發(fā)育不良[21,27,28]。在高脂飲食物激活受體γ和X-盒結(jié)合蛋白1的表達(dá)改善高脂飲食引起的脂肪細(xì)胞肥大，促進(jìn)脂肪細(xì)胞數(shù)量增加和脂肪組織的健康擴(kuò)素-1β和趨化因子配體2等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)[29]。研究顯示，通過(guò)體外培養(yǎng)人脂肪組織，催乳素可直接作用于脂制脂蛋白脂肪酶活性促進(jìn)人白色脂肪組織由脂肪分解向脂肪合成轉(zhuǎn)換[27]。催乳素也是棕色脂肪組織分化和產(chǎn)熱的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[30]。催乳素受體敲除的新生小鼠棕色脂肪細(xì)胞分化達(dá)可以逆轉(zhuǎn)這種表型，可見(jiàn)催乳素在棕色脂肪組織分化中不可或缺[31]。志物解偶聯(lián)蛋白1和能量代謝關(guān)鍵調(diào)控因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-Y輔激活子1a表達(dá)均下降[28]。胰島β細(xì)胞分泌的胰島素是降低機(jī)體血糖的唯一常范圍內(nèi)較高水平催乳素在機(jī)體糖代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。Wagner等[32]的一項(xiàng)橫斷面研究顯示，在未患糖尿病的人群中，正常范圍內(nèi)較入8615名美國(guó)女性的9～10年隨訪研究也顯示，正常范圍內(nèi)的催乳素水平與胰島素敏感性呈正相關(guān)，正常范圍內(nèi)較高水平催乳素與較低的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[33]。而妊娠期間較高的催乳素水平被證實(shí)與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)[34]。據(jù)報(bào)道，垂體催乳素瘤導(dǎo)致的病理性高催乳素血癥患者常伴有與肥胖和胰島素抵抗相關(guān)的高血糖風(fēng)險(xiǎn)[35]。2013年中國(guó)高，空腹胰島素水平升高，胰島功能受損[36]。一項(xiàng)針對(duì)非糖尿病催乳改善胰島素抵抗?fàn)顩r[37]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，過(guò)高水平催乳素可加劇糖尿胰島的胰島素分泌功能，而低劑量的催乳素可以萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2增強(qiáng)(葡萄糖誘導(dǎo)的)胰島素分泌，提高胰島素敏感性，催乳素水平可能是催乳素影響胰島功能的關(guān)鍵[34]。通過(guò)舒必利(一種多巴血糖，改善胰島功能[38]。Yamamoto等[39]的研究顯示，催乳素處強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子叉頭盒M1和MAFbZIP轉(zhuǎn)錄因子B的表達(dá)，上調(diào)蛋白激酶B活性進(jìn)而促進(jìn)β細(xì)胞擴(kuò)增[40,41]。在大鼠胰腺組織和大鼠胰島細(xì)胞瘤細(xì)胞中的研究顯示，催乳素可以增加白細(xì)胞分化抗原36酪氨酸磷酸化，減少腦膜素抑制劑并增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2和葡萄糖激酶的表達(dá)進(jìn)而增強(qiáng)胰島對(duì)葡萄糖的敏感性，改善胰島功能[42]。3.催乳素在肝臟糖脂代謝中的調(diào)控作用：肝臟是人體葡萄糖及脂質(zhì)代謝素與肝臟脂代謝相關(guān)性的橫向研究顯示，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliver于非NAFLD人群[43]。研究顯示，女性2型糖尿病患者血清催乳素水平與代謝相關(guān)脂肪型肝病和肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)之間存在J型關(guān)聯(lián)[44]。近年胰島素抵抗指數(shù)、HbA1C等)之間存在強(qiáng)正相關(guān)[45]。與健康對(duì)照人群相比，催乳素瘤患者血清低密度脂蛋白膽固醇脂代謝可能參與了這一過(guò)程[46]。患者肝臟催乳素受體表達(dá)顯著降低、脂肪酸轉(zhuǎn)位酶白細(xì)胞分化抗原36表達(dá)增加，進(jìn)一步在體外培養(yǎng)肝細(xì)胞，結(jié)果顯示，分化抗原36表達(dá)和細(xì)胞脂質(zhì)含量[43]。本課題組前期研究亦顯示，適當(dāng)高水平催乳素小鼠的肝臟硬脂酰輔酶A去飽和酶1表達(dá)水平降低、肝臟脂質(zhì)沉積減輕，敲減肝臟催乳素受體表達(dá)誘發(fā)肝臟脂質(zhì)沉積[47]。以上兩項(xiàng)研究均顯示，催乳素在肝臟脂肪變性中乳素還可以通過(guò)增加轉(zhuǎn)錄激活因子5磷酸化水平改善肝臟胰島素敏感性，在肝臟糖代謝中發(fā)揮保護(hù)作用[48]。在適當(dāng)?shù)难h(huán)催乳素水平下，催乳4.催乳素在下丘腦的代謝調(diào)控作用：下丘腦是控制機(jī)體能量平衡的主要關(guān)肽神經(jīng)元等神經(jīng)元及其神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用[49]。多項(xiàng)研究顯示，催乳素可以通過(guò)影響瘦素和多巴胺分泌從而調(diào)節(jié)下丘腦食欲調(diào)節(jié)通路對(duì)攝食行為發(fā)揮作用，這一作用在妊娠期營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)存中也是不可或缺的。Naef等[50]的研究顯示，催乳素側(cè)腦室注射可引起大鼠瘦素抵抗，從而影響處理可顯著降低小鼠瘦素水平，增加下丘腦食物攝入調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性[51]。另有研究顯示，長(zhǎng)期高催乳素狀態(tài)引起的下丘腦多巴胺能神經(jīng)元張力下降也是導(dǎo)致食欲亢進(jìn)