阿爾茨海默病疾病修飾治療藥物臨床試驗(yàn)專家共識解讀匯報(bào)人：xxx2025-06-03引言AD疾病修飾治療的發(fā)展歷程與現(xiàn)狀共識制定的背景與意義共識的核心內(nèi)容解讀生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新與優(yōu)化倫理與患者權(quán)益保障共識實(shí)施的推動(dòng)與展望CATALOGUE目錄01引言PART阿爾茨海默病負(fù)擔(dān)重01AD公共健康挑戰(zhàn)阿爾茨海默病作為常見的神經(jīng)退行性疾病，正給全球公共衛(wèi)生帶來沉重負(fù)擔(dān)，需持續(xù)加強(qiáng)研究，以應(yīng)對這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。02老齡化加劇影響隨著人口老齡化的加劇，AD患者數(shù)量急劇增長，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力。傳統(tǒng)治療僅緩解癥狀目前治療依賴藥物長期以來，AD治療主要依賴于膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑等對癥治療藥物，以緩解患者癥狀。01無法延緩疾病進(jìn)展現(xiàn)有藥物僅能暫時(shí)緩解AD癥狀，無法有效延緩疾病的進(jìn)展。隨著疾病的發(fā)展，患者的認(rèn)知功能會持續(xù)衰退。02疾病修飾療法新突破疾病修飾療法在AD治療領(lǐng)域取得了重大突破，為AD患者帶來了新的希望，靶向β-淀粉樣蛋白藥物獲批。DMT治療突破靶向β-淀粉樣蛋白藥物的獲批，標(biāo)志著AD治療正式邁入對因治療的新時(shí)代，為AD患者提供了延緩疾病進(jìn)展的新希望。對因治療新時(shí)代臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)需革新AD基于生物標(biāo)志物診斷框架的持續(xù)革新，使得傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)難以滿足新藥研發(fā)的需求。診斷框架革新基于大型國際DMT臨床試驗(yàn)資料及最新進(jìn)展，提出了AD的DMT藥物臨床試驗(yàn)框架，對研究人群選擇等進(jìn)行了總結(jié)與推薦。臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)革新02AD疾病修飾治療的發(fā)展歷程與現(xiàn)狀PART過去幾十年，AD治療集中于對癥治療，使用膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏等，增加乙酰膽堿濃度，改善認(rèn)知與行為，還有NMDA受體拮抗劑美金剛減輕興奮性毒性，改善中重度AD認(rèn)知功能。對癥治療現(xiàn)狀傳統(tǒng)藥物僅緩解AD癥狀，無法阻止或逆轉(zhuǎn)病理進(jìn)程。隨著疾病發(fā)展，患者認(rèn)知功能持續(xù)衰退，日常生活能力逐漸喪失，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾和死亡。局限與進(jìn)展傳統(tǒng)治療的局限疾病修飾治療的突破DMT治療進(jìn)展DMT在AD治療領(lǐng)域取得顯著進(jìn)展，作用機(jī)制包括清除Aβ、調(diào)節(jié)tau蛋白病理或抑制神經(jīng)炎癥等，旨在改變AD的疾病進(jìn)程。Aβ單抗突破2023年，靶向Aβ的單克隆抗體藥物侖卡奈單抗和多奈單抗獲批，是AD治療領(lǐng)域的重大突破，為AD患者帶來新希望。侖卡奈單抗療效侖卡奈單抗通過特異性結(jié)合可溶性Aβ寡聚體，促進(jìn)其清除，在III期臨床試驗(yàn)中顯示可使腦內(nèi)斑塊負(fù)荷降低76%，認(rèn)知衰退速度減緩27%。多奈單抗效果多奈單抗同樣能夠有效清除Aβ沉積，在相關(guān)研究中展現(xiàn)出良好的治療效果；這些藥物的獲批上市，標(biāo)志著AD治療進(jìn)入疾病修飾新時(shí)代。DMT研發(fā)熱潮眾多制藥公司和科研機(jī)構(gòu)投入大量資源開展DMT藥物研發(fā)，涵蓋多機(jī)制與類型，如單克隆抗體、小分子抑制劑、反義寡核苷酸等。DMT藥物研發(fā)研發(fā)挑戰(zhàn)與前景AD新藥研發(fā)面臨安全性、有效性、作用機(jī)制復(fù)雜性及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理性等挑戰(zhàn)，需深入研究和探索，以推進(jìn)AD治療進(jìn)展。截至2024年，全球76%AD臨床試驗(yàn)聚焦DMT藥物。研究重心前移至上輕度認(rèn)知障礙甚至臨床前期，因早期AD病理較輕，神經(jīng)元損傷可逆。全球研發(fā)態(tài)勢03共識制定的背景與意義PART臨床需求的緊迫性患病率高根據(jù)《中國阿爾茨海默病報(bào)告2024》，我國現(xiàn)存AD及其他癡呆患病人數(shù)近1700萬，占全球總數(shù)近30%，疾病負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)超全球平均水平。生活質(zhì)量下降A(chǔ)D患者自身生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，日常生活能力逐漸喪失，還給家庭和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和照料壓力。需求迫切當(dāng)前對癥治療藥物難以滿足患者延緩疾病進(jìn)展的需求，因此，急需有效的DMT藥物來改善患者的預(yù)后。研發(fā)迫切加速AD新藥研發(fā)，盡快為患者提供更有效的治療手段，已成為臨床實(shí)踐中的當(dāng)務(wù)之急。診斷標(biāo)準(zhǔn)的革新診斷變革近10年來，AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了重大變革，從臨床癥狀診斷模式，逐漸發(fā)展為“臨床癥狀聯(lián)合生物標(biāo)志物”的診斷模式。01生物標(biāo)志物NIA-AA2011年提出的核心診斷標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合生物標(biāo)志物，以及IWG-22014年制定的研究標(biāo)準(zhǔn)，都強(qiáng)調(diào)了生物標(biāo)志物在AD診斷中的重要作用。02NIA-AA更新NIA-AA2024診斷標(biāo)準(zhǔn)更新，強(qiáng)調(diào)生物標(biāo)志物在AD早期診斷和病理分期中的核心作用，并引入數(shù)字臨床分期和PET生物標(biāo)志物分期。03革新支持診斷標(biāo)準(zhǔn)的革新，為AD的早期診斷和精準(zhǔn)治療提供了更有力的支持，同時(shí)也對藥物臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提出了新的要求。04傳統(tǒng)的藥物臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)主要基于臨床癥狀和認(rèn)知量表評估藥物療效，存在明顯的局限性。評估局限傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)難以準(zhǔn)確評估DMT藥物的真實(shí)療效和安全性，需要建立與之相適應(yīng)的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。評估難題由于DMT藥物作用于疾病的病理機(jī)制，其療效可能在臨床癥狀出現(xiàn)明顯改善之前就已在生物標(biāo)志物水平上有所體現(xiàn)。DMT藥物010302臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的更新需求建立與生物標(biāo)志物診斷框架相適應(yīng)的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，篩選研究人群、設(shè)定療效終點(diǎn)和評估安全性，加速新藥研發(fā)進(jìn)程，提高研發(fā)成功率。加速研發(fā)0404共識的核心內(nèi)容解讀PART研究人群選擇AD的DMT藥物臨床試驗(yàn)根據(jù)試驗(yàn)藥物靶點(diǎn)作用機(jī)制和治療目標(biāo)選擇研究人群，采用NIA-AA2011或IWG-22014標(biāo)準(zhǔn)，暫不適用于預(yù)防性研究，聚焦于早期AD患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用在AD的DMT藥物臨床試驗(yàn)中，需嚴(yán)格設(shè)定診斷標(biāo)準(zhǔn)，并考慮年齡、性別、文化程度、疾病階段、伴隨用藥、基因表型及照料者要求等具體篩選標(biāo)準(zhǔn)。其他篩選標(biāo)準(zhǔn)替代終點(diǎn)的設(shè)定01生物標(biāo)志物作為替代終點(diǎn)生物標(biāo)志物在AD診斷、監(jiān)測和療效評估中作用顯著，成為DMT臨床試驗(yàn)中替代終點(diǎn)的重要選擇，包括腦脊液和血漿中的Aβ42、tau蛋白等。02認(rèn)知與功能量表的補(bǔ)充認(rèn)知與功能量表在臨床試驗(yàn)中仍是重要評估指標(biāo)，可補(bǔ)充替代終點(diǎn)。ADAS-Cog、MMSE等量表評估認(rèn)知功能，ADL評估自理能力，綜合評估藥物療效。安全性評估方案AD的DMT藥物試驗(yàn)需嚴(yán)監(jiān)不良反應(yīng)，特別是ARIA，通過MRI監(jiān)測，并設(shè)相應(yīng)應(yīng)對措施。同時(shí)，注意輸液反應(yīng)、頭痛等，確保受試者安全。常見不良反應(yīng)監(jiān)測DMT藥物長期安全性重要，需關(guān)注腦微出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其抗凝治療者。同時(shí)，研究對認(rèn)知、神經(jīng)、心血管系統(tǒng)影響，設(shè)長隨訪期評估?？紤]個(gè)體差異。長期安全性考量05生物標(biāo)志物在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用PART腦脊液生物標(biāo)志物檢測標(biāo)準(zhǔn)更新2025版共識確立腦脊液Aβ42濃度<600pg/mL為AD診斷核心，并引入年齡分層臨界值，提升老年人群檢測準(zhǔn)確性，同時(shí)強(qiáng)調(diào)采用標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)平臺。Aβ42檢測標(biāo)準(zhǔn)化新增P-Tau181/217雙指標(biāo)監(jiān)測體系，結(jié)合T-Tau/Aβ42比值，提升AD源性MCI預(yù)測準(zhǔn)確性，并優(yōu)化總Tau蛋白臨床解讀，以全面評估AD病理進(jìn)展。Tau蛋白檢測優(yōu)化0102PET影像學(xué)生物標(biāo)志物進(jìn)展新一代Aβ-PET示蹤劑18F-florbetaben示蹤劑因其高診斷特異性和短掃描時(shí)間，成為腦脊液檢測不可及時(shí)的首選替代方案，用于臨床Aβ沉積檢測及藥物療效評估。Tau-PET分期系統(tǒng)建立多模態(tài)PET融合診斷基于MK-6240示蹤劑的Braak分期量化標(biāo)準(zhǔn)建立，結(jié)合動(dòng)態(tài)掃描協(xié)議，直觀顯示tau蛋白病理進(jìn)展，指導(dǎo)AD治療決策及藥物效果評估。Aβ-PET與FDG-PET聯(lián)合判讀，結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化uptake值校正流程，顯著提升前驅(qū)期AD診斷準(zhǔn)確率，通過全面評估病理生理改變，為臨床試驗(yàn)提供可靠數(shù)據(jù)支持。123血漿P-Tau217檢測納米流式細(xì)胞術(shù)測外泌體Aβ42/40比值<0.12時(shí)預(yù)測腦Aβ沉積準(zhǔn)確率高，需專用采血管防降解，為AD診斷提供新思路，確保結(jié)果準(zhǔn)確，避免降解誤差。外泌體Aβ42/40檢測炎癥標(biāo)志物分析新增炎癥標(biāo)志物組合分析模塊，監(jiān)測GFAP、IL-6、TNF-α等，評估神經(jīng)炎癥活躍度，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍，為AD病理研究及藥物療效評估提供新視角。SimoaHD-X平臺實(shí)現(xiàn)P-Tau217超敏檢測，靈敏度達(dá)0.01pg/mL，與腦脊液檢測高度一致，設(shè)為社區(qū)篩查首選，臨界值0.24pg/mL，助力AD早期發(fā)現(xiàn)與治療。外周血生物標(biāo)志物突破06臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的創(chuàng)新與優(yōu)化PART自適應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)01靈活應(yīng)變2025版共識倡導(dǎo)ADDMT試驗(yàn)采用自適應(yīng)設(shè)計(jì)，根據(jù)中期數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)調(diào)整方案，如樣本量、劑量或入排標(biāo)準(zhǔn)，以科學(xué)應(yīng)對疾病異質(zhì)性和病程長的挑戰(zhàn)。02高效精準(zhǔn)自適應(yīng)設(shè)計(jì)通過靈活調(diào)整試驗(yàn)參數(shù)，提高試驗(yàn)效率與成功率，減少無效治療暴露，降低成本與倫理風(fēng)險(xiǎn)，尤其適用于早期概念驗(yàn)證和劑量探索研究。真實(shí)世界數(shù)據(jù)整合應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)如EHR、醫(yī)保記錄等積累，為AD臨床試驗(yàn)提供補(bǔ)充信息，增強(qiáng)藥物有效性和安全性評估，成為研究不可或缺的一部分。RWD助力RWD在AD試驗(yàn)中發(fā)揮重要作用，用于篩選受試者、評估藥物療效和安全性，并支持上市后研究，豐富臨床決策依據(jù)，優(yōu)化藥物治療策略。全程應(yīng)用0102虛擬臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ教剿麟S著數(shù)字技術(shù)發(fā)展，虛擬臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ浇柚h(yuǎn)程醫(yī)療、可穿戴設(shè)備和移動(dòng)應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)受試者遠(yuǎn)程招募、數(shù)據(jù)采集和監(jiān)測，減輕受試者負(fù)擔(dān)。遠(yuǎn)程醫(yī)療高效低耗隱私技術(shù)VCT模式通過可穿戴設(shè)備實(shí)時(shí)監(jiān)測和移動(dòng)應(yīng)用收集數(shù)據(jù)，結(jié)合遠(yuǎn)程醫(yī)療評估，構(gòu)建數(shù)字化采集體系，擴(kuò)大招募范圍，加速試驗(yàn)，降低成本。VCT面臨數(shù)據(jù)隱私、技術(shù)可靠性等挑戰(zhàn)，需制定嚴(yán)格的數(shù)據(jù)管理和質(zhì)量控制策略，確保數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，同時(shí)保護(hù)受試者隱私和權(quán)益。07倫理與患者權(quán)益保障PART知情同意特殊考量針對AD患者認(rèn)知受限，共識建議采用易懂語言和可視化材料，確?；颊呒捌浞ǘù砣顺浞掷斫庠囼?yàn)?zāi)康?、流程、潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益。通俗告知詳情對于認(rèn)知功能受損程度較輕的患者，應(yīng)盡可能讓其參與知情決策過程，尊重患者的自主權(quán)；確保代理人充分了解相關(guān)信息。尊重患者自主在試驗(yàn)過程中，應(yīng)定期向患者及其家屬更新試驗(yàn)進(jìn)展和相關(guān)信息，確保其持續(xù)了解試驗(yàn)情況，并有權(quán)隨時(shí)退出試驗(yàn)。定期更新信息數(shù)據(jù)隱私與安全保護(hù)嚴(yán)管生物數(shù)據(jù)在AD臨床試驗(yàn)中，涉及大量患者的生物樣本數(shù)據(jù)、臨床信息和遺傳信息，數(shù)據(jù)隱私與安全保護(hù)至關(guān)重要。加密控制保安全倫理管理護(hù)隱私共識要求，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)建立嚴(yán)格的數(shù)據(jù)管理體系，采用加密技術(shù)、訪問控制等手段，確保數(shù)據(jù)在采集、存儲、傳輸和分析過程中的安全性。生物樣本和遺傳信息需遵循嚴(yán)格的倫理審查和管理規(guī)范。使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)和虛擬臨床試驗(yàn)時(shí)，更需加強(qiáng)數(shù)據(jù)隱私保護(hù)。123應(yīng)建立完善的權(quán)益保障機(jī)制。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)需設(shè)立獨(dú)立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會（DSMB），定期審查試驗(yàn)數(shù)據(jù)。設(shè)DSMB監(jiān)安全為受試者提供必要的醫(yī)療支持和心理關(guān)懷，在試驗(yàn)過程中密切關(guān)注受試者的身體和心理健康狀況，及時(shí)處理不良反應(yīng)和心理問題。醫(yī)療心理雙關(guān)懷評估試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)和安全性，一旦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全性問題或無效證據(jù)，及時(shí)采取暫停或終止試驗(yàn)等措施。及時(shí)干預(yù)保安全010302受試者權(quán)益保障機(jī)制對于因參與試驗(yàn)而受到傷害的受試者，應(yīng)建立合理的補(bǔ)償機(jī)制，確保其得到妥善的醫(yī)療救治和經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。建立補(bǔ)償機(jī)制0408共識實(shí)施的推動(dòng)與展望PART加強(qiáng)多學(xué)科協(xié)作網(wǎng)絡(luò)建設(shè)01多學(xué)科協(xié)作網(wǎng)絡(luò)AD新藥研發(fā)和臨床試驗(yàn)需多學(xué)科深度協(xié)作，建議以醫(yī)療中心和科研機(jī)構(gòu)為核心，聯(lián)合多學(xué)科建立協(xié)作網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)知識共享和技術(shù)融合。02產(chǎn)學(xué)研醫(yī)合作通過定期學(xué)術(shù)交流和聯(lián)合科研，提高臨床試驗(yàn)科學(xué)性和規(guī)范性。加強(qiáng)與制藥企業(yè)、醫(yī)療器械公司合作，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)學(xué)研醫(yī)協(xié)同創(chuàng)新，加速新藥研發(fā)。開展專業(yè)人才培訓(xùn)與教育共識實(shí)施需開展AD臨床試驗(yàn)專業(yè)培訓(xùn)，通過培訓(xùn)班、在線課程、學(xué)術(shù)研討會等形式，普及共識內(nèi)容和研究進(jìn)展，提升相關(guān)人員實(shí)踐能力。專業(yè)培訓(xùn)與教育注重培養(yǎng)具備多學(xué)科知識和技能的復(fù)合型人才，能夠熟練運(yùn)用臨床、影像、生物信息學(xué)等多方面知識解決臨床試驗(yàn)中的實(shí)際問題。復(fù)合型人才培養(yǎng)未來研究方向展望藥物研發(fā)AD藥物研發(fā)應(yīng)拓展至神經(jīng)炎