（優(yōu)選）不良反應(yīng)肝損傷第一頁，共五十七頁。定義藥物性肝臟疾?。菏侵杆幬镏委熯^程中，由于藥物及（或）代謝產(chǎn)物損傷所致或機(jī)體對藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)，對肝臟造成損害引起肝組織炎癥。第一節(jié)藥物性肝損害概況第二頁，共五十七頁。藥物性肝損害的發(fā)生率占整個(gè)藥物不良反應(yīng)的10%～15％。占所有黃疸住院病人的2％～5％；或急性肝炎住院病人的10％。老年肝病患者中，藥物性肝病的比例可達(dá)20％以上。暴發(fā)性肝衰竭患者中，20～50％與藥物有關(guān)。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)：第一節(jié)藥物性肝損害概況第三頁，共五十七頁。第一節(jié)藥物性肝損害概況目前藥物肝毒性的臨床流行病學(xué)研究尚無前瞻性大樣本用藥人群的研究資料，主要基于回顧性研究結(jié)果。美國FDA和各國藥品監(jiān)管部門都統(tǒng)一認(rèn)為，如果藥物性肝損傷發(fā)生率在1%左右，則被認(rèn)為具有明顯的肝毒性，例如異煙肼。對大多數(shù)已上市應(yīng)用的其他藥物而言，導(dǎo)致肝損傷的危險(xiǎn)性僅在1/1萬～1/10萬，少數(shù)甚至在1/10萬～1/100萬，這種肝毒性的潛在危險(xiǎn)性只有在新藥上市后廣泛應(yīng)用的過程中才能顯現(xiàn)出來。第四頁，共五十七頁。第一節(jié)藥物性肝損害概況在已上市應(yīng)用的化合性或生物性藥物中，有1100種以上的藥物具有潛在的肝毒性，很多藥物的賦形劑、中草藥以及保健藥亦有導(dǎo)致肝損傷的可能。藥物導(dǎo)致肝損傷是各種肝病少見但并非罕見的病因，很多藥物有潛在的肝毒性但難以預(yù)測。第五頁，共五十七頁。第一節(jié)藥物性肝損害概況藥物性肝損傷的分類肝損傷：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB聯(lián)合升高，其中至少一項(xiàng)>2×ULN肝細(xì)胞性：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5膽汁淤積性：ALP>2×ULN；ALT/ALP≤2混合性：ALT和ALP均≥2×ULN；2<ALT/ALP<5第六頁，共五十七頁。第一節(jié)藥物性肝損害概況藥物性肝病臨床分類急性、亞急性慢性其它肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性損傷

單純性炎癥性混合性損傷慢性肝實(shí)質(zhì)損傷

慢性肝炎Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型脂肪變性

血管病變

肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 第七頁，共五十七頁。第一節(jié)藥物性肝損害概況藥物誘發(fā)的肝細(xì)胞性黃疸是一種嚴(yán)重的病變，死亡率是10%～50%；其血清生化檢測征象是用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和總膽紅素高于正常上限2倍，而血清堿性磷酸酶正常；美國FDA按此定律監(jiān)測判定藥物肝毒性(藥物警戒定律)。HymanZimmerman1917-1999第八頁，共五十七頁。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝

肝臟有最豐富代謝酶系統(tǒng)，是藥物在體內(nèi)代謝的主要場所。絕大多數(shù)藥物都在肝臟經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而被清除。

肝臟對藥物代謝具有雙重性，既可以將藥物代謝為無毒物質(zhì)，也可以增加毒性。因此，DILD可由藥物本身毒性引起，也可為肝臟增毒作用的結(jié)果。第九頁，共五十七頁。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第十頁，共五十七頁。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝環(huán)磷酰胺代謝活化第十一頁，共五十七頁。對P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代謝產(chǎn)物外，尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等；P450催化的主要反應(yīng)有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化，羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫氨、脫氫和脫鹵素；CYP450對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質(zhì)可能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)；CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第十二頁，共五十七頁。藥物肝細(xì)胞P450酶系

氧化、還原和水解反應(yīng)

極性、水溶性高而活性低的代謝物

少量毒性代謝物

結(jié)合物第二相反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)第一相反應(yīng)

需借助各種轉(zhuǎn)移酶與乙?；⒐入赘孰?、葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、谷酰胺等結(jié)合分子量大于400～500者直接從膽汁排泄分子量小于300者進(jìn)入血液，從腎臟排出

第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第十三頁，共五十七頁。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝CYP450主要是通過“活化”分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。

第十四頁，共五十七頁。藥物相互作用：

當(dāng)兩個(gè)藥物由同一酶代謝時(shí)，若這兩個(gè)藥同時(shí)使用，則其中一個(gè)藥物會降低CYP450對另一個(gè)藥物的代謝，使另一個(gè)藥物的體內(nèi)濃度增加，可能會增加其藥效和毒性。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第十五頁，共五十七頁。生理因素對藥物代謝的影響1.年齡對藥物代謝的影響胎兒和新生兒：藥物代謝酶活性低或缺乏(第I相的酶量僅為成人的20~40%，第II相酶無)，代謝能力低，需減少給藥劑量。老年人：血流量

，肝腎功能，致使藥物代謝

。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第十六頁，共五十七頁。4-5歲10-15日1-2日第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第十七頁，共五十七頁。2.藥物代謝酶的活性有性別差異保泰松和氯霉素導(dǎo)致的粒細(xì)胞缺乏癥,女比男性高3倍,氯霉素引起的再生障礙性貧血則為2倍。不良反應(yīng)男性發(fā)生率占7.3%,女性則為14.2%。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第十八頁，共五十七頁。3.種族和個(gè)體差異異丁苯丙酸：歐美地區(qū)有較大潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)，但在日本、中國等國家則較小。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第十九頁，共五十七頁。4.

飲食對藥物代謝的影響（1）、糖、蛋白質(zhì)和脂肪的影響磷脂和蛋白質(zhì)對藥物代謝有較重要的影響。蛋白質(zhì)缺乏肝細(xì)胞分化減慢，代謝酶活性（2）、金屬元素的影響鈣、磷、鋅等缺乏細(xì)胞色素P450減少（3）、維生素的影響僅在嚴(yán)重缺乏時(shí)才表現(xiàn)出第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第二十頁，共五十七頁。（4）酒精對藥物代謝的影響“雙硫侖樣反應(yīng)”第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第二十一頁，共五十七頁。（4）酒精對藥物代謝的影響乙醇為許多藥物的代謝酶誘導(dǎo)劑，可加速一些藥物在人體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，降低藥效；少量酒精可使消化道血管擴(kuò)張，增加藥物的吸收，引起一些不良反應(yīng)；長期飲酒可引起肝臟功能損傷，影響藥物的體內(nèi)代謝；“雙硫侖樣反應(yīng)”：應(yīng)用藥物后飲用含酒精的飲品導(dǎo)致體內(nèi)“乙醛蓄積”的中毒反應(yīng)。第二節(jié)藥物在肝臟內(nèi)的代謝第二十二頁，共五十七頁。第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

發(fā)病機(jī)制藥物代謝異常所致肝損害免疫介導(dǎo)所致肝損害直接毒性作用干擾細(xì)胞代謝間接毒性作用第二十三頁，共五十七頁。藥物及其代謝產(chǎn)物的直接毒性

肝細(xì)胞膜及細(xì)胞骨架被破壞

核酸轉(zhuǎn)化和突變

肝細(xì)胞壞死可預(yù)測、與劑量、療程有關(guān)特點(diǎn)直接毒性作用第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

第二十四頁，共五十七頁。撲熱息痛＋葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸結(jié)合物排出體外＋90％10％藥酶細(xì)胞色素p450

乙酰對苯醌＋GSH催化谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶

結(jié)合物≤2g/日安全請見下頁服用過多

第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

第二十五頁，共五十七頁。服用過多谷胱甘肽耗竭肝細(xì)胞死亡一般情況特殊情況一次服用10g致大范圍肝組織壞死甚至肝衰竭一次服用6g一次大量或經(jīng)常飲酒嚴(yán)重營養(yǎng)不良致谷胱甘肽嚴(yán)重不足忌用撲熱息痛乙酰對苯醌與肝細(xì)胞蛋白結(jié)合第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

第二十六頁，共五十七頁。第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

異煙肼的代謝及肝毒性機(jī)制第二十七頁，共五十七頁。異煙肼與利福平合用增加肝毒性！第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

第二十八頁，共五十七頁。干擾細(xì)胞代謝的某些環(huán)節(jié)：如抑制酶的活性或阻礙某一分泌過程造成肝功能降低如氟甲酰胺：可抑制線粒體呼吸和影響三磷酸苷生成而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷

干擾細(xì)胞代謝第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

第二十九頁，共五十七頁。有酶誘導(dǎo)劑作用的藥物可加速藥物本身及其他藥物的代謝產(chǎn)生更多毒性產(chǎn)物而損害肝細(xì)胞有酶抑制劑作用的藥物可提高其他藥物的濃度，增加其毒性或使藥物在肝內(nèi)蓄積造成肝損害間接毒性作用第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

第三十頁，共五十七頁。免疫介導(dǎo)所致肝損害機(jī)制

藥物及其代謝產(chǎn)物引起過敏反應(yīng)，通過細(xì)胞免疫或體液免疫，造成肝細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識別殺傷，損害肝功能，甚至造成重癥肝炎。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥在體的中間代謝產(chǎn)物可與肝細(xì)胞蛋白質(zhì)結(jié)合，獲得內(nèi)抗原性，通過變態(tài)反應(yīng)機(jī)制而導(dǎo)致肝組織損傷。第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

第三十一頁，共五十七頁。①不可預(yù)測性；②僅發(fā)生在某些特異體質(zhì)的人；③與藥物劑量和療程無關(guān)；④具有免疫異常表現(xiàn)；⑤可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。特點(diǎn)第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

第三十二頁，共五十七頁。典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：

1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎；2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損；3.女性和過度肥胖者易發(fā)；4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細(xì)胞色素P4502E1、GRP94等；P4501E1CF3COCl與肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜中含賴氨酸殘基的ε-氨基多肽結(jié)合形成抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，造成免疫性肝細(xì)胞損傷。第三節(jié)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制

第三十三頁，共五十七頁。臨床特點(diǎn)潛伏期臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查不同肝損害特點(diǎn)常見肝損害藥物及特點(diǎn)第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

第三十四頁，共五十七頁。潛伏期2周內(nèi)發(fā)病者占50～70%；8周內(nèi)發(fā)病者達(dá)80～90%；3個(gè)月以上發(fā)病者很少。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

第三十五頁，共五十七頁。發(fā)熱，約57～75%的患者用藥后7～23天（平均14天）出現(xiàn)不規(guī)則的發(fā)熱。

消化道癥狀（約60%）；皮膚瘙癢（約35～65%）；黃疸（約25～60%）；皮疹（約30～45%）。臨床特點(diǎn)第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

第三十六頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)室檢查以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點(diǎn)；其次是血清膽紅素、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、血清膽汁酸濃度增加，血漿白蛋白減少,尿三膽（+）等。血象常有白細(xì)胞總數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞總數(shù)增加，后者增加10%以上者約占15～30%。

第三十七頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

急性肝損害慢性肝損害瘀膽性肝炎中毒性肝損害免疫介導(dǎo)性肝損害不同肝損害特點(diǎn)第三十八頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

急性肝損害臨床表現(xiàn)：乏力、嘔惡、食欲不振、黃疸、瘙癢、發(fā)熱、皮疹等，重者可表現(xiàn)急性肝衰竭特征，包括深度黃疸、出血傾向、腹水、昏迷、死亡。

理化檢查：ALT、AST、AKP升高，膽紅素升高；自身抗體（＋）、嗜酸性粒細(xì)胞增多、淋巴細(xì)胞增多等。＋異煙肼、苯妥英納、氟烷四環(huán)素、解熱鎮(zhèn)痛藥等

第三十九頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

慢性肝損害一般有長期服藥史

臨床表現(xiàn)：與慢性肝炎相似鑒別：自身免疫性肝炎第四十頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

瘀膽性肝炎

氯丙醇、激素類、鎮(zhèn)靜藥抗精神病、抗甲狀腺藥抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥等

黃疸、瘙癢、發(fā)熱、高膽固醇血癥、皮膚黃瘤、膽管硬化、膽汁性肝硬化。第四十一頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

中毒性肝損害劑量依賴、可預(yù)測潛伏期：數(shù)天至數(shù)月臨床表現(xiàn)：

多為肝細(xì)胞損傷特點(diǎn)。第四十二頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

免疫介導(dǎo)性肝損害無劑量依賴不可預(yù)測與體質(zhì)有關(guān)

特點(diǎn)：50％以上潛伏期：1～4周，數(shù)天至數(shù)月

發(fā)熱、黃疸、瘙癢、皮疹；外周血象嗜酸性粒細(xì)胞增多第四十三頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

藥物種類發(fā)病率臨床特點(diǎn)發(fā)病機(jī)制抗生素類大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素、螺旋霉素、紅霉素、利君沙

多發(fā)于成年人，孕婦禁忌。首次使用多在10～20天發(fā)生肝損害，再次使用48小時(shí)內(nèi)迅速出現(xiàn)損害。發(fā)熱、腹痛、黃疸。肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。

藥物直接毒性、過敏反應(yīng)四環(huán)素類：四環(huán)素土霉素

4～10天發(fā)生。包括肝損害、氮質(zhì)血癥、胰腺炎。病死率較高。藥物直接毒性喹諾酮類：環(huán)丙沙星氧氟沙星

1%肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積藥物直接毒性常見肝損害藥物及特點(diǎn)1第四十四頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

藥物種類發(fā)病率臨床特點(diǎn)發(fā)病機(jī)制抗生素類Β-內(nèi)酰胺類：頭孢菌素、青霉素類

5%潛伏期1～6周。肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。

特異質(zhì)反應(yīng)磺胺類：柳氮磺胺吡啶

0.5~1%在14～30天出現(xiàn)損害，發(fā)熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細(xì)胞增多。

病死率10％。免疫介的過敏反應(yīng)

抗結(jié)核類抗結(jié)核藥：利福平異煙肼

12.9%易感因素：年齡、聯(lián)合用藥、劑量。多在1～2月后發(fā)生，以消化道癥狀為主要表現(xiàn)，病死率超過10％。利福平可影響膽紅素的代謝，臨床多伴黃疸。

毒性代謝產(chǎn)物常見肝損害藥物及特點(diǎn)2第四十五頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

藥物種類

發(fā)病率臨床特點(diǎn)發(fā)病機(jī)制解熱鎮(zhèn)藥：撲熱息痛、阿司匹林、保泰松、布洛芬、消炎痛等

14.1%與劑量過大、醉酒有關(guān)，潛伏期1天至數(shù)月。病死率高，美國10％自殺者服用。以肝細(xì)胞損傷為主。胃黏膜損傷、胃潰瘍、出血

藥物直接毒性、特異質(zhì)抗腫瘤藥：絲裂霉素、環(huán)磷酰胺、甲胺蝶呤、抗嘌呤藥、抗嘧啶藥

14.9%細(xì)胞損傷與膽汁淤積。慢性肝損害可見：肝硬化、血管損害、腫瘤。藥物直接毒性抗甲亢藥：他巴唑、甲亢平、丙基硫氧嘧啶等

2.12%2～4周出現(xiàn)。除外丙硫氧嘧啶，大部分為膽汁淤積型。

與甲亢性肝炎鑒別藥物直接毒性、過敏反應(yīng)常見肝損害藥物及特點(diǎn)3第四十六頁，共五十七頁。藥物種類發(fā)病率臨床特點(diǎn)發(fā)病機(jī)制降糖藥：優(yōu)降糖、拜糖平、曲格列酮等，(磺酰脲類）

55%潛伏期1－6個(gè)月之間。肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。與糖尿病性肝病鑒別

藥物直接毒性（硝基苯基）

過敏反應(yīng)女性激素與口服避孕藥：

40%消化道癥狀、瘙癢、黃疸。腫瘤、血管損害、膽石癥。

細(xì)胞損傷與膽汁淤積。藥物直接毒性抗精神病藥物：氯丙嗪、奮乃靜

1~2%1～5周出現(xiàn)、瘙癢、黃疸、發(fā)熱、消化道癥狀。淤膽多見。多1～2月痊愈。免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)抗驚厥、癲癇藥物：苯妥英納、卡馬西平、丙戊酸鈉潛伏期1周～4年不等。發(fā)熱、皮疹、黃疸、嗜酸性粒細(xì)胞增多。病死率30％免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)常見肝損害藥物及特點(diǎn)4第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

第四十七頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

藥物種類發(fā)病率臨床特點(diǎn)發(fā)病機(jī)制抗抑郁藥：阿米替林托洛沙酮14.1%

肝細(xì)胞損傷與膽汁淤積藥物毒性鎮(zhèn)靜藥：安定佳樂定少

以膽汁淤積多見。

心血管用藥抗心律失常藥奎尼丁、異搏定、胺碘酮

9.8%

肝細(xì)胞損傷與膽汁淤積

與心源性肝病鑒別中毒及免疫損傷抗高血壓藥：甲基多巴、肼曲嗪等

2~5%降脂藥：苯氧芬酸類常見肝損害藥物及特點(diǎn)5第四十八頁，共五十七頁。第四節(jié)藥物性肝損害臨床特點(diǎn)

藥物種類發(fā)病率臨床特點(diǎn)發(fā)病機(jī)制麻醉類藥：氯仿、氟烷異氟醚

55%由于手術(shù)中經(jīng)常出現(xiàn)缺氧、休克、輸血反應(yīng)感染，往往掩蓋了肝損傷的發(fā)生。多急性發(fā)作，病死率高約50％。常表現(xiàn)發(fā)熱、黃疸等。

中毒及免疫性損傷中草藥：黃藥子、雷公藤、首烏、柴胡、大黃、青黛、川楝子、山豆根、山慈菇、合歡皮、貫眾、半夏、薄荷、天花粉、丁香。

發(fā)病多隱匿。臨床可表現(xiàn)為急、慢性肝損害、膽汁淤積、肝硬化、腫瘤。中毒及免疫性損傷常見肝損害藥物及特點(diǎn)6第四十九頁，共五十七頁。第五節(jié)藥物性肝損害的防治

預(yù)防用藥前應(yīng)慎重選擇

①抗生素類、抗腫瘤類及解熱鎮(zhèn)痛劑,引起過敏的可能性較大；②新藥特別是化學(xué)合成劑,未經(jīng)長期驗(yàn)證的,要防止