慢性疾病患者

腸道微生物組

學特征

一、慢性疾病概述

慢性疾病是一類持續(xù)時間長、發(fā)展緩慢且通常難以完全

治愈的疾病統(tǒng)稱，已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。

這類疾病不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，還對醫(yī)療系統(tǒng)造成

巨大負擔，其涵蓋心血管疾病、糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸

病、癌癥等多種類型，發(fā)病機制復雜，涉及遺傳、環(huán)境、生

活方式等多個因素，且各因素相互作用。近年來，慢性疾病

的發(fā)病率呈上升趨勢，這與人口老齡化、生活方式改變、環(huán)

境污染等因素密切相關(guān)。深入研究慢性疾病的發(fā)病機制，尋

求有效的預防和治療策略，已成為醫(yī)學領(lǐng)域的當務(wù)之急。腸

道微生物組學作為新興領(lǐng)域，為理解和干預慢性疾病提供了

新視角，其在慢性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用備受關(guān)注，有望為

慢性疾病防治開辟新途徑C

二、腸道微生物組學簡介

人體腸道內(nèi)棲息著數(shù)量龐大、和類繁多的微生物群落，

被稱為腸道微生物組。其主要由細菌、真菌、病毒等組成，

其中細菌數(shù)量最多，種類超過1000種，基因數(shù)量是人體自

身基因的100多倍，對人體健康有著深遠影響。腸道微生物

組在人體代謝過程中扮演關(guān)鍵角色，參與食物消化吸收，如

幫助分解復雜碳水化合物、合成維生素（如維生素K、部分

B族維生素）和短鏈脂肪酸（如乙酸、丙酸、丁酸）等，這

些代謝產(chǎn)物對維持腸道屏障功能、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、影響能量

代謝平衡至關(guān)重要。腸道微生物組與人體免疫系統(tǒng)密切互動,

通過刺激腸道相關(guān)淋巴組織發(fā)育和免疫細胞成熟，調(diào)節(jié)免疫

應(yīng)答，使其既能有效抵御病原體入侵，又能避免過度免疫反

應(yīng)對自身組織造成損傷，從而維持免疫穩(wěn)態(tài)。此外，腸道微

生物組還參與神經(jīng)遞質(zhì)合成，如血清素，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，

進而影響情緒、行為和認知等方面，建立起腸道與大腦之間

的雙向交流通路，即腸-腦軸。正常情況下，腸道微生物

組與人體處于共生平衡狀態(tài)，但這種平衡易受飲食、藥物、

生活方式和環(huán)境等因素影響而失調(diào)，一旦失調(diào)，可能引發(fā)多

種慢性疾病。

三、慢性疾病患者腸道微生物組學特征

心血管疾病患者腸道微生物組多樣性降低，有益菌如雙

歧桿菌、乳酸桿菌減少，有害菌如腸桿菌科細菌增加，這會

影響代謝產(chǎn)物，如氧化三甲胺(TMAO)水平升高，促使動脈

粥樣硬化形成。糖尿病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，厚壁菌門與

擬桿菌門比例失衡，有益菌減少導致腸道屏障受損，引發(fā)炎

癥反應(yīng)，影響胰島素敏感性，進而影響血糖控制。肥胖癥患

者腸道微生物組變化影響能量代謝平衡，厚壁菌門增加、擬

桿菌門減少，使宿主從食物中攝取能量增多，同時改變脂肪

代謝相關(guān)基因表達，促進脂肪儲存。炎癥性腸病患者腸道微

生物多樣性顯著下降，抗炎菌減少、促炎菌增加，引發(fā)腸道

黏膜炎癥反應(yīng)，破壞腸道屏障完整性，影響腸道免疫平衡，

形成惡性循環(huán)。癌癥患者腸道微生物組變化復雜，某些微生

物可產(chǎn)生毒素和致癌物質(zhì)，影響宿主細胞代謝和免疫監(jiān)視功

能，為腫瘤發(fā)生發(fā)展創(chuàng)造條件，且在不同癌癥類型中表現(xiàn)出

特異性變化。

四、影響慢性疾病患者腸道微生物組的因素

飲食結(jié)構(gòu)對腸道微生物組影響顯著，長期高糖、高脂肪、

低纖維飲食會減少有益菌、增加有害菌，而富含膳食纖維的

飲食可促進有益菌生長繁殖。藥物使用也會干擾腸道微生物

組平衡，如抗生素在殺滅病原菌的同時也會破壞有益菌群，

某些化療藥物會影響腸道微生物多樣性，增加感染風險。生

活方式因素如缺乏運動、長期熬夜、吸煙和過量飲酒等，會

改變腸道環(huán)境，降低微生物多樣性，增加有害菌數(shù)量c以境

因素如環(huán)境污染、衛(wèi)生條件等也與腸道微生物組變化有關(guān)，

暴露于污染物可能改變腸道微生物組成，影響其功能。年齡

增長導致腸道生理功能變化，老年人腸道微生物多樣性降低,

有益菌減少，慢性疾病風險相應(yīng)增加。遺傳因素也在一定程

度上影響腸道微生物組，不同遺傳背景個體腸道微生物組成

和功能存在差異，影響對慢性疾病的易感性。

五、腸道微生物組學在慢性疾病診斷和治療中的應(yīng)用

基于腸道微生物組的診斷方法具有潛力，通過檢測糞便

樣本中微生物的組成和代謝產(chǎn)物，有望實現(xiàn)慢性疾病的早期

診斷和病情監(jiān)測。例如，特定微生物標志物可用于心血管疾

病、糖尿病等疾病的風險評估。糞便微生物移植（FMT）是

治療腸道微生物組相關(guān)疾病的新興方法，將健康供體的糞便

菌群移植到患者腸道內(nèi)，已在艱難梭菌感染等疾病治療中取

得顯著療效，對炎癥性腸病、肥胖癥等慢性疾病的治療研究

也在進行中。益生菌和益生元干預通過調(diào)節(jié)腸道微生物平衡

發(fā)揮作用，益生菌如雙歧桿菌、乳酸桿菌等可補充有益菌，

改善腸道環(huán)境；益生元如膳食纖維可選擇性刺激有益菌生長,

增強腸道屏障功能，對慢性疾病防治有益。此外，后生元（如

短鏈脂肪酸）和合生元（益生菌與益生元組合）等新型干預

手段也在研發(fā)和應(yīng)用中，為慢性疾病治療提供更多選擇。

六、未來研究方向

大規(guī)模人群隊列研究有助于深入了解腸道微生物組與

慢性疾病的關(guān)聯(lián)，明確不同人群中微生物組變化規(guī)律，為精

準醫(yī)療提供依據(jù)。多組學技術(shù)整合可從基因、轉(zhuǎn)錄、代謝等

多個層面全面解析腸道微生物組在慢性疾病中的作用機制，

發(fā)現(xiàn)新的生物標志物和治療靶點。開發(fā)更精準、個性化的腸

道微生物組干預策略，根據(jù)患者個體特征制定針對性治療方

案，提高治療效果，減少不良反應(yīng)。此外，還需關(guān)注腸道微

生物組與其他因素（如飲食、環(huán)境、宿主基因等）的相互作

用，探索復雜疾病網(wǎng)絡(luò)機制，為慢性疾病綜合防治提供新思

路。

七、結(jié)論

慢性疾病患者腸道微生物組學特征研究取得重要進展,

揭示其在疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用。飲食、藥物、生活方

式等因素影響腸道微生物組，基于此的診斷和治療方法顯示

出良好應(yīng)用前景。未來研究將深入揭示作用機制，開發(fā)更有

效干預措施，有望為慢性疾病防治帶來新突破，改善患者健

康狀況和生活質(zhì)量。

四、腸道微生物組與慢性疾病的關(guān)聯(lián)機制研究

1.代謝產(chǎn)物介導的關(guān)聯(lián)

-腸道微生物群通過發(fā)酵不可消化的碳水化合物產(chǎn)

生短鏈脂肪酸（SCFAs）,如乙酸、丙酸和丁酸。在健康狀態(tài)

下，SCFAs具有諸多有益功能，例如調(diào)節(jié)腸道上皮細胞的能

量代謝、增強腸道屏障功能、抑制炎癥反應(yīng)等。然而，在慢

性疾病患者中，腸道微生物群落結(jié)構(gòu)的改變常常導致SCFAs

產(chǎn)生減少。以糖尿病為例，SCFAs水平的降低會影響肝臟和

骨骼肌中的脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性，進而加劇糖尿病的發(fā)

展。此外，腸道微生物還能代謝膽堿、肉堿等營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生

三甲胺（TMA）,TMA隨后在肝臟中被黃素單加氧酶氧化為氧

化三甲胺（TMAO）。TMAO已被證實與心血管疾病的發(fā)生密切

相關(guān)，它會促進血小板聚集、增加血栓形成風險，同時還會

影響膽固醇代謝，導致動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展。

-色氨酸是人體必需氨基酸之一，腸道微生物可參

與色氨酸的代謝，通過叫味胺2,3-雙加氧酶（IDO）等途

徑產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，如呷味、犬尿氨酸等。這些代謝產(chǎn)物

在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在慢性炎癥性疾病如炎癥

性腸病（IBD）中，腸道微生物群落失調(diào)會影響色氨酸代謝，

導致犬尿氨酸途徑過度激活，產(chǎn)生過多的具有免疫抑制作用

的代謝產(chǎn)物，從而削弱機體的免疫防御功能，使炎癥持續(xù)存

在并加重腸道組織損傷。

2.免疫調(diào)節(jié)失衡機制

-腸道微生物群在免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟過程中起

著關(guān)鍵作用。在生命早期，腸道微生物群的定植能夠刺激腸

道相關(guān)淋巴組織（GALT）的發(fā)育，促進免疫細胞的分化和成

熟，如T細胞、B細胞和固有免疫細胞等。正常情況下，

腸道微生物群與免疫系統(tǒng)之間維持著一種微妙的平衡，微生

物群通過與免疫細胞表面的模式識別受體（PRRs）相互作用，

激活免疫信號通路，誘導適當?shù)拿庖邞?yīng)答，既能夠有效地抵

御病原體入侵，又能避免過度的免疫反應(yīng)對自身組織造成損

傷。然而，在慢性疾病狀態(tài)下，腸道微生物群落的組成和功

能發(fā)生改變，這種平衡被打破。例如，在IBD患者中，有

益菌數(shù)量減少，有害菌數(shù)量增加，導致腸道黏膜屏障受損，

微生物相關(guān)分子模式（MAMPs）更容易穿過腸黏膜進入組織，

激活過度的免疫反應(yīng)，釋放大量的促炎細胞因子如腫瘤入死

因子-a(TNF-Q)、白細胞介素-IB(IL-1B)和

白細胞介素-6(IL-6)等，引起腸道慢性炎癥。

-腸道微生物群還可以通過調(diào)節(jié)T細胞亞群的分

化來影響免疫平衡。例如，某些腸道微生物能夠誘導調(diào)節(jié)性

T細胞(Tregs)的分化，Tregs細胞在維持免疫耐受和抑

制過度炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在過敏和自身免疫性疾病

中，腸道微生物群落失調(diào)可能導致Tregs細胞功能異?；?/p>

數(shù)量減少，使得免疫耐受機制受損，機體對無害抗原產(chǎn)生過

度的免疫應(yīng)答，從而引發(fā)慢性炎癥和組織損傷。

3.腸道屏障功能破壞機制

-腸道屏障由腸道上皮細胞、黏液層、腸道微生物

群和免疫細胞等組成，是阻止有害物質(zhì)進入人體循環(huán)系統(tǒng)的

重要防線。腸道微生物群通過多種方式參與維持腸道屏障的

完整性。一方面，有益菌可以促進腸道上皮細胞分泌黏液，

形成黏液層，防止病原體直接接觸上皮細胞；另一方面，微

生物代謝產(chǎn)物如SCFAs能夠增強腸道上皮細胞之間的緊密

連接，提高腸道屏障的通透性。在慢性疾病患者中，腸道微

生物群落失調(diào)常常伴隨著腸道屏障功能的破壞。例如，在肥

胖癥患者中，腸道微生物群落的改變會導致腸道上皮細胞緊

密連接蛋白表達減少，黏液層變薄，腸道屏障通透性增加，

使得細菌內(nèi)毒素等有害物質(zhì)更容易進入血液循環(huán)，引發(fā)全身

性炎癥反應(yīng)，進一步加重肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥，如胰島素抵

抗、心血管疾病等。

-此外，腸道微生物群還可以通過調(diào)節(jié)腸道免疫系

統(tǒng)來影響腸道屏障功能。當腸道微生物群落失調(diào)時，免疫系

統(tǒng)激活產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)會對腸道上皮細胞造成損傷，破壞腸

道屏障的完整性。例如，在感染性腹瀉等疾病中，病原體感

染引起腸道微生物群落失衡，導致腸道炎癥反應(yīng)加劇，腸道

上皮細胞受損，腸道屏障功能受損，使得腹瀉癥狀持續(xù)加重，

同時也增加了其他病原體感染的風險。

五、腸道微生物組研究技術(shù)進展及其在慢性疾病研究

中的應(yīng)用

1.新一代測序技術(shù)的應(yīng)用

-16SrRNA基因測序技術(shù)是研究腸道微生物群落結(jié)

構(gòu)的常用方法之一。該技術(shù)通過對細菌16srRNA基因的特

定區(qū)域進行擴增和測序，可以鑒定腸道微生物群落中的細菌

種類和相對豐度。16SrRNA基因具有高度保守性和特異性，

其序列中包含多個可變區(qū)，能夠反映細菌的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系。

通過對大量樣本進行16srRNA基因測序，可以分析不同慢

性疾病患者腸道微生物群落的組成差異，篩選出與疾病相關(guān)

的潛在生物標志物。例如，在結(jié)直腸癌患者中，研究發(fā)現(xiàn)具

核梭桿菌等特定細菌的相對豐度顯著增加，16srRNA基因

測序技術(shù)有助于早期診斷和病情監(jiān)測。

-宏基因組測序技術(shù)則能夠?qū)δc道微生物群落中的

全部基因組進行測序，不僅可以鑒定微生物的種類，還能獲

取微生物的基因功能信息。該技術(shù)能夠更全面地揭示腸道微

生物群落的代謝潛能和功能變化，為深入理解腸道微生物群

與慢性疾病的關(guān)聯(lián)機制提供了有力工具。例如，通過宏基因

組測序發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者腸道微生物群落中，參與碳水化

合物代謝和胰島素信號通路的基因功能發(fā)生了改變，為糖尿

病的發(fā)病機制研究提供了新的線索。

2.代謝組學技術(shù)在腸道微生物組研究中的應(yīng)用

-基于質(zhì)譜（MS）和核磁共振（NMR）等技術(shù)的代謝

組學方法可以檢測和分析腸道微生物群的代謝產(chǎn)物。通過對

糞便、血液或尿液等樣本中的代謝產(chǎn)物進行定性和定量分析,

可以了解腸道微生物群的代謝狀態(tài)以及其對宿主代謝的影

響。在慢性疾病研究中，代謝組學技術(shù)與腸道微生物組研究

相結(jié)合，可以發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的微生物代謝標志物。例如，

在心血管疾病研究中，通過對血液樣本進行代謝組學分析，

發(fā)現(xiàn)TMAO等微生物代謝產(chǎn)物與心血管疾病風險密切相關(guān)，

進一步研究表明腸道微生物群通過調(diào)節(jié)TMAO的產(chǎn)生影響

心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

-此外，代謝組學技術(shù)還可以用于評估腸道微生物

群干預措施的效果。例如，在益生菌干預治療IBD的研究

中，通過代謝組學分析發(fā)現(xiàn)，益生菌治療后患者糞便和血液

中的炎癥相關(guān)代謝產(chǎn)物水平顯著降低，而有益的代謝產(chǎn)物如

SCFAs水平有所增加，表明益生菌干預對腸道微生物群代謝

功能產(chǎn)生了積極影響，有助于改善IBD患者的病情。

3.多組學技術(shù)整合在慢性疾病研究中的前景

-單一的組學技術(shù)往往只能提供腸道微生物群或宿

主的部分信息，難以全面揭示慢性疾病的復雜發(fā)病機制。多

組學技術(shù)整合將基因組學、轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組

學等多個層面的信息相結(jié)合，能夠更系統(tǒng)地研究腸道微生物

群與宿主之間的相互作用。例如，將宏基因組學與轉(zhuǎn)錄組學

相結(jié)合，可以分析腸道微生物群落組成變化與宿主基因表達

調(diào)控之間的關(guān)系；將代謝組學與蛋白質(zhì)組學相結(jié)合，可以研

究微生物代謝產(chǎn)物對宿主蛋白質(zhì)功能的影響。通過多組學技

術(shù)整合，可以構(gòu)建更全面的疾病分子網(wǎng)絡(luò)模型，發(fā)現(xiàn)新的疾

病診斷標志物和治療靶點。在未來的慢性疾病研究中，多組

學技術(shù)整合有望為精準醫(yī)學提供更有力的支持，實現(xiàn)個性化

的疾病診斷、治療和預防。

六、腸道微生物組干預策略在慢性疾病防治中的應(yīng)用

前景與挑戰(zhàn)

1.益生菌和益生元干預

-益生菌是指攝入足夠數(shù)量時能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生

有益作用的活微生物。常見的益生菌包括雙歧桿菌、乳酸桿

菌、枯草芽抱桿菌等。益生菌可以通過多種方式對慢性疾病

產(chǎn)生有益影響。它們能夠調(diào)節(jié)腸道微生物群落平衡，抑制有

害菌生長，增強腸道屏障功能，減少腸道炎癥反應(yīng)。例如，

在IBD患者中，益生菌干預可以改善腸道黏膜炎癥，緩解

腹瀉、腹痛等癥狀。此外，益生菌還可以調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)，

增強免疫細胞活性，提高機體的免疫防御能力。然而，益生

菌的應(yīng)用也面臨一些挑戰(zhàn)。不同菌株的益生菌具有不同的功

能特性，其對慢性疾病的治療效果存在差異，因此需要根據(jù)

具體疾病和患者個體情況選擇合適的益生菌菌株。此外，益

生菌的存活和定植能力在胃腸道環(huán)境中受到多種因素影響，

如何提高益生菌在腸道中的定植率加活性是目前研究的重

點之一。

-益生元是指能夠選擇性地促進腸道有益微生物生

長繁殖的一類物質(zhì)，主要包括膳食纖維、低聚糖等。益生元

可以為腸道有益菌提供營養(yǎng)底物，促進其生長和代謝，從而

改善腸道微生物群落結(jié)構(gòu)。例如，菊粉等益生元可以增加雙

歧桿菌等有益菌的數(shù)量，降低有害菌的比例。益生元還可以

通過發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs等代謝產(chǎn)物，發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫等

有益作用。但是，益生元的作用效果也受到多種因素制約，

如劑量、種類、個體腸道微生物群落組成等。不同個體對益

生元的反應(yīng)可能不同，因此需要進一步研究確定益生元的最

佳使用劑量和方案。

2.糞菌移植技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用前景

-糞菌移植（FMT）是將健康供體的糞便菌群移植到

患者腸道內(nèi)，以重建患者腸道微生物群落平衡的一種治療方

法。FMT在治療艱難梭菌感染（CDI）方面取得了顯著的療

效，治愈率高達90%以上。近年來，F(xiàn)MT在其他慢性疾病如

1BD,肥胖癥、糖尿病等的治療研究中也顯示出一定的潛力。

例如,在IBD患者中，F(xiàn)MT可以改善腸道炎癥，誘導臨床

緩解。然而，F(xiàn)MT技術(shù)仍面臨一些問題。供體篩選是確保FMT

安全性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，需要嚴格排除患有傳染病、腸道疾病等

潛在風險的供體。此外，F(xiàn)MT的操作方法和移植途徑（如口

服膠囊、結(jié)腸鏡輸注等）仍在不斷優(yōu)化中，以提高治療效果

和患者的依從性。同時，F(xiàn)MT的長期安全性和潛在風險（如

傳播未知病原體、引發(fā)免疫反應(yīng)等）也需要進一步深入研究。

3.個性化營養(yǎng)干預策略

-每個人的腸道微生物群落組成和功能存在差異，

對食物的消化、吸收和代謝能力也不同。個性化營養(yǎng)干預策

略旨在根據(jù)個體腸道微生物群落特征和健康狀況，制定個性

化的飲食方案，以調(diào)節(jié)腸道微生物群落平衡，預防和治療慢

性疾病。例如，通過分析個體的腸道微生物組信息，發(fā)現(xiàn)某

些人缺乏能夠代謝特定膳食纖維的微生物，那么可以針對性

地推薦富含該種膳食纖維的食物，以促進有益微生物