食品和藥品管理局羅克維爾MD208572000年10月27日親愛的同事，食品和藥品管理局很榮幸與國際制藥工程協(xié)會在《水系統(tǒng)的制藥工程基準指南》的制定方面合作。我們非常感謝工程師們努力合作和十分專注的工作，他們是自發(fā)的開始制定這個指南。這是通過公眾和個人的合作努力，使產(chǎn)業(yè)和消費者都能獲益的很好的典范。這個文件包括了新的水和蒸汽系統(tǒng)工程的設計、構(gòu)造和操作方面。它是對現(xiàn)有FDA指南關(guān)于水系統(tǒng)方面的詳述。這個指南是國際制藥工程協(xié)會獨家制定和擁有的。這個指南不是FDA規(guī)則、標準或是指導文件，根據(jù)這個指南構(gòu)建的水系統(tǒng)或許不能達到FDA的要求。FDA為國際制藥工程協(xié)會提出建議作為制定本指南的參考。它對工程專業(yè)的人與設計、建造和操作新的水和蒸汽系統(tǒng)的行業(yè)很有幫助。FDA很高興這個文件的制定，我們也很期待以后繼續(xù)的合作關(guān)系，因為未來的《制藥工程基準指南》正在制定。真誠的，珍妮特伍德可克，MD藥品研發(fā)評估中心理事丹尼斯貝克法規(guī)部門聯(lián)合專員國際制藥工程協(xié)會制藥工程指南概要多年來，制藥行業(yè)經(jīng)歷了新設備投入成本的提高，成本的提高一部分是由于符合規(guī)則的要求的不確定性。涉及到的某些重要的領域有驗證，特別是和自動控制系統(tǒng)有關(guān)，還有對源設施的驗證。由于沒有統(tǒng)一和被廣泛接受的對有些規(guī)則的解釋，導致了FDA高人一等的作風。建造技術(shù)日益先進的設備的做法導致了成本的增加、更長的引導時間、有些情況下會導致新產(chǎn)品推遲上市。在1994年5月，制藥行業(yè)的工程代表和國際制藥工程協(xié)會以及食品和藥品管理局展開了探討。1994年11月的討論的結(jié)果決定國際制藥工程協(xié)會開始致力于9種設備的工程指南的制定，就是現(xiàn)在所說的《制藥工程基準指南》。首先是“化學制藥指南”在1996年6月出版。接著是“固體口服劑形態(tài)指南，”在1998年2月出版，然后就是“滅菌生產(chǎn)設備指南，”在1999年2月出版。這是第四個出版的指南，包括了制藥水和蒸汽系統(tǒng)。每個工程指南是都是國際制藥工程協(xié)會獨家制定和擁有的。FDA為這個指南和先前的指南提出了建議，他們的許多建議都被采納。化學制藥指南、固體口服劑形態(tài)指南，滅菌指南和水和蒸汽系統(tǒng)指南是由國際制藥工程協(xié)會的制藥顧問委員會主辦的。制藥顧問委員會是由私營企業(yè)的高級制藥工程行政人員和國際制藥工程協(xié)會高級管理人員組成的。準備制定水和蒸汽系統(tǒng)指南的總體規(guī)劃、領導和技術(shù)指導是由指導委員會提出的，他們中的大多數(shù)人是參與了化學制藥指南的制定。為準備和制定了水和蒸汽系統(tǒng)指南，指南工作隊的每個人花去大量他們自己的時間。編輯申明：本指南旨在幫助藥品生產(chǎn)商使其新的和改裝的設備的設計和構(gòu)造符合食品和藥品管理局的要求。國際制藥工程協(xié)會不能保證也不會擔保設備根據(jù)此指南構(gòu)建就會被食品和藥品管理局接受。此文件為國際制藥工程協(xié)會所有。未經(jīng)國際制藥工程協(xié)會書面授權(quán)，不得復制本文全部或任一部分。導言1.1背景制藥工業(yè)水和蒸汽系統(tǒng)的設計、構(gòu)造和驗證（試運轉(zhuǎn)和確認）是制造商、工程專業(yè)人員和設備供應商要重視的部分。這些系統(tǒng)需要達到現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，同時仍然要符合全部其它的政府規(guī)范、法律和規(guī)則。由于對規(guī)則的解釋不同和極度保守的設計方法，這些系統(tǒng)符合規(guī)則的成本有很大的變數(shù)，此指南將對FDA規(guī)則提供一個實用的、一致的解釋，同時仍然允許靈活和創(chuàng)新。本指南由國際制藥工程協(xié)會準備，同時聽取了行業(yè)代表的反應意見和FDA的規(guī)則和建議。它反映了國際制藥工程協(xié)會對新的水和蒸汽系統(tǒng)工程的現(xiàn)行想法。眾所周知行業(yè)標準是發(fā)展的，這個文件反映對出版時的標準的理解。1.2指南的范圍本指南將作為設計、構(gòu)造和操作新的水和蒸汽系統(tǒng)之用。它既不是標準也不是詳細的設計指導。水和蒸汽系統(tǒng)的驗證包括調(diào)試和確認活動。這些將不會在這個指南中過多的探討，但是這也是包括在《調(diào)試和確認基準指南》中的。本指南的目的主要是工程問題，以及提供經(jīng)濟效率高的水和蒸汽系統(tǒng)。如果提到非工程問題（如：微生物話題），這些信息是為了強調(diào)這個問題的重要性和它們對水和蒸汽系統(tǒng)的設計有什么影響。因此這些非工程問題包含的并不全面，當需要輸入技術(shù)時，必須得到質(zhì)量保證部門和技術(shù)專家的詳細建議。本指南將主要講述符合美國國內(nèi)市場的規(guī)則，遵循了美國的標準及其參考書目。歐洲和其它非美國標準和其他參考資料將在未來修訂時采用。1.3制藥水系統(tǒng)方面一些可行的FDA現(xiàn)行規(guī)則和指南食品、藥品和化妝品管理法美國藥典XXIV聯(lián)邦法21標題，211部分FDA高度純化水系統(tǒng)檢查指南1.4主要概念本指南包括的主要概念有：定義需要的水質(zhì)量的方法論和配置一個水輸送系統(tǒng)的方法論關(guān)鍵的工藝參數(shù)工程設計規(guī)范設計選項定義需要的水質(zhì)量的方法論和和配置一個水輸送系統(tǒng)的方法論從法規(guī)以及技術(shù)和經(jīng)濟角度來看，可能一個新的制藥水和蒸汽系統(tǒng)中最關(guān)鍵的一步是確定水質(zhì)量的質(zhì)量標準。設定的質(zhì)量標準對系統(tǒng)的生命周期成本的影響比任何后面的設計方案都要大。另外，受規(guī)則約束的企業(yè)必須考慮不符合規(guī)則和水系統(tǒng)故障的支出。因此在這一過程的早期，設計人員向質(zhì)量部門和技術(shù)專家咨詢建議是很重要的。一旦對水和/或蒸汽處理的要求定下來了，就需要定下來系統(tǒng)設計的選項。本指南提供了可供選擇的基準水和蒸汽系統(tǒng)建設的選項和每個選項的優(yōu)點和缺點。這些基準建設單元在相關(guān)方面如：資金成本；流入水的化學性質(zhì)；產(chǎn)品用水質(zhì)量；化學處理；水消耗；能源消耗；外部服務支出；維護需要；化學/微生物/內(nèi)毒素消除性能方面是合格的。指南強調(diào)怎樣根據(jù)進水的質(zhì)量；預處理和最終處理系統(tǒng)的設計；儲存和分配系統(tǒng)的設計；操作/維護的程序，來決定系統(tǒng)的設計。本指南旨在于提高整個行業(yè)的制藥水和蒸汽質(zhì)量的一致性，作為系統(tǒng)性能和可靠性的改進的結(jié)果。它還將給使用者提供可供選擇基本系統(tǒng)建設選項，使其產(chǎn)出質(zhì)量可靠、一致、并達到質(zhì)量要求的水或蒸汽。關(guān)鍵的工藝參數(shù)關(guān)鍵的參數(shù)是指直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)。例如：由于微生物質(zhì)量不能實時直接監(jiān)控，控制微生物增長的參數(shù)一般來說被認為是非常關(guān)鍵的。這些參數(shù)可能包括溫度；紫外線的強度；臭氧濃度；正壓下的循環(huán)系統(tǒng)等等。關(guān)于化學純度、本身的質(zhì)量特性（產(chǎn)出的水的特性），可能在每個工藝步驟進行中或之后監(jiān)控，那種操作的正確性能就可以直接得到證實。對一個生產(chǎn)藥典水的系統(tǒng)，在官方專論里對特性的規(guī)定明顯是由關(guān)鍵的參數(shù)組成。關(guān)鍵的儀表是測量關(guān)鍵質(zhì)量特性的儀表。這個概念在第二章中討論了，如果有必要也將作為接下來章節(jié)的討論的基礎。工程設計規(guī)范（GEP）GEP認為設施中的所有系統(tǒng)，無論它們是水系統(tǒng)、蒸汽系統(tǒng)、升降器、工藝反應堆、安全閥、或是洗手間都需要某些形式的調(diào)試和/或確認。幾乎所有的系統(tǒng)需要文件記錄、檢查和現(xiàn)場實驗。工程設計規(guī)范利用這項慣例建議生產(chǎn)商使股東（工程師、操作工、質(zhì)保部門、還有其他人員）很早就忙于計劃、設計、構(gòu)建、試運行/確認各個階段上，從而保證所有系統(tǒng)只做一次文件記錄。設計選項指南著重強調(diào)水系統(tǒng)可以用不同的方法設計，仍然可以達到系統(tǒng)的總的要求。它鼓勵給設計提供一個經(jīng)過成熟思考、計劃的方法，這個方法是來源于這個組織的許多部門包括質(zhì)保部門。1.5指南結(jié)構(gòu)下面圖表1-1中是指南結(jié)構(gòu)。各章的組織結(jié)構(gòu)是為了幫助邏輯判定過程，從而確定需要什么類型的水和提供這些水的系統(tǒng)設計。圖表1-1制藥水和水流基準指南結(jié)構(gòu)圖第4章預處理第4章預處理選擇第8章儲存和分配系統(tǒng)第8章儲存和分配系統(tǒng)第5章最終處理選擇：非藥典和藥典純化水第5章最終處理選擇：非藥典和藥典純化水第9章第9章使用儀器和控制第1章簡介第2章關(guān)鍵設計理念第3章水的選擇和系統(tǒng)設計第1章簡介第2章關(guān)鍵設計理念第3章水的選擇和系統(tǒng)設計第10章第10章調(diào)試和確認第6章最終處理的選擇：注射用水（WFI）第6章最終處理的選擇：注射用水（WFI）第11章第11章附錄第7章第7章制藥蒸汽2主要的設計理念2.1概要制藥用水是藥品制造中使用的最廣泛成分，也是設備/系統(tǒng)清洗的主要成分。因此，在所有生產(chǎn)設施中制藥水系統(tǒng)是一個關(guān)鍵的部分。生產(chǎn)制藥用水的本質(zhì)是減少或消滅潛在的污染源。本指南考慮這個問題并提出工程師如何設計，或是怎樣確保污染風險的控制。制藥用水和蒸汽的質(zhì)量不僅僅是在規(guī)則的角度看起來重要，從經(jīng)濟的角度也是同樣的重要。制藥用水和蒸汽的質(zhì)量標準對這個系統(tǒng)的生命周期成本影響最大。必須證明所有的制藥用水（非藥典或美國藥典專論中的藥典水）系統(tǒng)都可以生產(chǎn)出始終如一的達到質(zhì)量標準的水。要想建立起用于非滅菌產(chǎn)品的制藥用水系統(tǒng)的微生物控制水平就需要了解產(chǎn)品的用途和生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)廠商需要對工藝和系統(tǒng)設備能力很清楚才能得出恰當?shù)乃畠艋?。他們必須決定每個工藝步驟的特定的凈化能力、每個單元操作的局限性、關(guān)鍵的參數(shù)，這些都會從化學性質(zhì)上、物理性質(zhì)上或是生物性質(zhì)上影響特定的水/蒸汽的質(zhì)量。在這個重要領域，應咨詢質(zhì)保部門的專家更加的詳細的建議。美國藥典包括了兩個藥典水質(zhì)量（美國藥典純化水標準和注射用水標準）。本指南支持這兩種水的質(zhì)量、還有非藥典水，包括“飲用水”。用于藥品生產(chǎn)最后處理步驟的水（即：反滲透水、去離子水等）通常被叫做非藥典水（不包括“飲用水）。建立美國藥典專論中水的質(zhì)量標準的指導可以在《美國藥典》中找到。另外，F(xiàn)DA高度純化水系統(tǒng)檢查指南（FDA工作人員用書）也可以給使用者提供很多有用的信息。美國藥典（USP）USP是指導生產(chǎn)美國國內(nèi)消費藥品的生產(chǎn)的指南。USP說明了關(guān)于很多水的質(zhì)量、純度、包裝和貼簽的詳細標準，其中包括兩種批量生產(chǎn)的制藥用水“純化水”和“注射用水”，這兩種水是用于準備藥典用劑形式。本指南關(guān)注的是這兩種藥典水的生產(chǎn)，藥典專論中提到的其它的“包裝完畢水”本指南不涉及。本指南準備完時，USP24（及附錄）是現(xiàn)行版藥典。美國藥典純化水標準官方專論中對“純化水”要求：產(chǎn)自于符合“美國環(huán)境保護局國家主要生活飲用水法規(guī)，或歐洲或日本相當?shù)姆ㄒ?guī)的水，接下來稱之為“飲用水”。沒有添加物用適合的工藝取得達到水的電導率要求達到總有機碳要求2.2.2美國藥典注射用水標準官方專論中對“注射用水”的要求：達到所有的“純化水”標準用適合的工藝取得并用蒸餾法或反滲透法純化達到細菌和內(nèi)毒素測試要求，每毫升少于0.25美國藥典單位的內(nèi)毒素用合適的方法制作以減少微生物的增長2.2.3可以接受的非專論標準要求美國藥典的“總說明”提供了背景信息，說明了法規(guī)的目的。下面的信息在“總說明”在本指南附錄中；純化水系統(tǒng)需要經(jīng)常的消毒和微生物監(jiān)控來確保在使用點的水適當?shù)奈⑸镔|(zhì)量注射用水是“最后用來蒸餾或反滲透”暗示了蒸餾和反滲透單元是最后單元的操作?！坝糜谏a(chǎn)、儲存和分發(fā)注射用水的系統(tǒng)必須設計成防止微生物污染和微生物內(nèi)毒素的形成，而且這個系統(tǒng)必須通過驗證?！苯ㄗh100集落形成單位每毫升（10000CFU/100ML）作為“純化水”的處置界限建議10集落形成單位每100毫升（10CFU/100ML）作為“注射用水”的處置界限取樣量最小是1ml的美國藥典純化水和100ml的注射用水。（FDA建議100ml的純化水和250ml的注射用水）注意：“要強調(diào)的是處置界限不適用于所有生產(chǎn)成分用到水的情況。因此，生產(chǎn)廠商有義務在特別的生產(chǎn)情況上補充總處置方針?！盵USP24，2163頁]。當設計一個制藥或醫(yī)學儀器時，對設計者來說很重要的一點是要與生產(chǎn)商的技術(shù)專家討論必須達到一個什么樣的純化水平。2.2.4美國藥典測試和儀表要求三個階段的電導率測試第一個階段，測量方法：在在線取樣法或刮取法取樣，測量電導率以及操作時水溫驗收準則：用最近改版的美國藥典第一階段的表格來確定電導率限制第二階段測量方法：在用力混合和溫度正?；?5度之后，重新測試至少100ml的第一階段單點采樣樣品的電導率驗收準則：如果五分鐘以上變化不超過0.1μS/cm，測量電導率。當少于2.1μS/cm，水就達標了第三階段測量方法：如果第二階段測試沒達標，在保持水溫的五分鐘內(nèi)重新測試樣品。每100ml加0.3ml飽和的鉀氯化物溶液，測量PH值精確到0.1PH單位驗收準則：用最近改版的美國藥典第三階段的表格來確定電導率限制，如果測量的電導率大于限制值或PH值不在5-7之內(nèi)，水就不達標可接受的電導率測量儀的規(guī)范措施溫度測量：精確度為±0.25攝氏度電導率單元常數(shù)：精確度為±2%分解：<±0.1μS/cm讀取精確度：<±0.1μS/cm在線儀表的位置：必須反映所用水的質(zhì)量。一般，在水的分配回路上最優(yōu)的位置是在最后一個“使用點”閥門之后，在儲水箱的水返回連接循環(huán)線之前儀表類型：上述過程是基于用（17？）電導率單元。用于控制美國藥典制藥用水的電導率讀取必須是無溫度補償測量法。2.2.5總有機碳和總有機碳的控制要求因為碳是一個在高度純化水中的有機分子，總有機碳是一個間接的方法。美國藥典將美國藥典22“可氧化的物質(zhì)”濕法測試替代為在線（？）總有機碳測試?；谘芯拷Y(jié)果和對行業(yè)中制藥用水系統(tǒng)的廣泛調(diào)查，美國藥典將限制線定為0.5ppm或0.5ppb。測量總有機碳的可用系統(tǒng)有些儀器可用于在線測量用手從水系統(tǒng)上取的（slipstream）滑流和單點取樣樣品的（１７？）的總有機碳。自動離線樣品導入系統(tǒng)可以用來產(chǎn)生大量的單點采樣樣品。美國藥典不禁止使用可以接受的技術(shù)，但是使用的方法只能用于下列儀表，這些儀表能夠完全氧化有機分子成為二氧化碳，測量的二氧化碳水平作為碳的水平，區(qū)分從有機分子中氧化產(chǎn)生的非有機碳和二氧化碳的水平，把一個設備的檢測極限維持在每公升０.０５ｍｇ的或更低點，周期性的證明設備的“適宜性”。有很多的可以接受的方法可以測量高純水中的總有機碳。所有的方法都用了同一個基本的方法論，完全把有機分子氧化成二氧化碳，并測量這個二氧化碳的方法。市面上可以買到基于上面的概念的三種普通方法設計的各種儀器，要測量樣品水中的有機碳先把有機碳分子完全氧化成二氧化碳，把二氧化碳水平作為碳水平來測量。這些總有機碳的分析器使用了四種一般的氧化方法和四種一般的二氧化碳測量方法組成的不同組合。樣品中總有機碳含量必須是總碳的測量結(jié)果減去可能含有的溶解的二氧化碳中非有機碳含量和重碳酸鹽含量。有些總有機碳的分析器用酸化，脫氣或是真空抽掉樣品中二氧化碳的方法去掉了非有機碳。在制藥用水中非有機碳的含量總的來說非常少，不經(jīng)常需要去掉非有機碳的操作?？傆袡C碳分析器的種類實驗室儀器在線儀器能夠在線操作的實驗室儀器當美國藥典批準了經(jīng)多次證明的總活性炭的測量技術(shù)，他們還將實驗室質(zhì)量控制程序運用于這項技術(shù)的應用。雖然這些技術(shù)在實驗室已經(jīng)非常普遍的用于設定許多在特定范圍內(nèi)測量的設備，他們給在線總有機碳的應用的儀器設定了不平常的限制?？傆袡C碳儀器必須是：持續(xù)的校正來確保可靠的穩(wěn)定的讀數(shù)周期性的檢驗“適用性”標準化的可能會用于在線或離線如果在線安裝，儀器必須反映所用水的質(zhì)量范圍外的漂移讀取的數(shù)據(jù)在范圍以外可能是上述各種有機物的污染直接造成的。峰電位可能也是由于外來的電的干擾等等造成的。所有的峰電位必須被發(fā)現(xiàn)和正式的解釋。應當有用于解決范圍以外的峰電位的程序。這些程序應當能夠處理短時間峰電位，短時期的峰電位是在連續(xù)的可以接受的數(shù)據(jù)后出現(xiàn)，其后出現(xiàn)的相似的可以接受的數(shù)據(jù)，特別是在線的應用的測量儀器。如果這個峰電位前面和后面是一系列可以接受的數(shù)據(jù)，這些模式應當列出潛在的原因和不用調(diào)查可接受峰電位。如果用了在線批取樣系統(tǒng)把取樣分析時間延長到３０或６０分鐘而不是用較短的分析時間段，不能解釋的峰電位可能會減少。這個技術(shù)在更長的時間里測量更多的樣品，使在延長了的時間段里基于統(tǒng)計學原理分析數(shù)據(jù)記錄結(jié)果成為可能。表格２－１比較在線和離線的總有機碳監(jiān)控特點，在線：監(jiān)控應當包括安裝警報，對不符合標準的偏離方面可以通過設計解決。應該有方便的方法來實施ＬＩＭＩＴＲＥＳＰＯＮＳＥ和適宜性測試。離線：實驗室儀器應該能夠得到好的的氧化結(jié)果，還應該包括可以產(chǎn)生大量的單點采樣樣品的離線自動導入取樣系統(tǒng)。需要大量供應十分潔凈的聚合體樣品容器。實驗室儀器需要試劑和運載氣體。安裝成本：在線：基于上述特點和一個安裝單元要用中等成本的。如果安裝了多樣單元成本就高。離線：基于上述特點要用高成本的。操作成本：在線：高到低決定于儀器的適用能力，限制回應測試和安裝的儀器數(shù)量離線：成本高建議的測試頻度：在線：每天4到48次，建議的頻度是基于特定的系統(tǒng)要求的傾向或是考慮到偏離標準及其接下來的調(diào)查。離線：每shift一次適用性和限制response測試的頻度：在線：基于歷史記錄離線：每shift一次2.2.6美國藥典23的微生物和內(nèi)毒素的測試微生物污染和內(nèi)毒素測試是在水系統(tǒng)中一般是在使用點取樣。美國藥典24在此沒有做改變2.2.7美國藥典23PH值的測試測試水是否符合USP24的PH值限制是屬于第三階段的離線電導率測試。（PH值必須確定在5到7的范圍之內(nèi)）測試可能用的是校正的離線測量儀。校正應該使用已經(jīng)知道PH值的溶液，PH值的范圍是5到7。校正頻度應該確保能維持準確性。以此作為生產(chǎn)商參考的測試方法和頻度的具體建議。2.2.8已驗證的后備儀器監(jiān)控儀器的故障在做關(guān)于驗證的類型、位置和范圍的決定時不應該排除。因為這種漂離于可接受的限度之外的現(xiàn)象必須做調(diào)查，在線安裝應該有一個已校正的儀器作為補充。驗證應該包括離線模式的操作作為補充或在線儀器的替換。離線實驗室測試也應當包括對后援儀器的維護校正，以防在線儀器的故障。2.3制藥水質(zhì)量的標準2.3.1水質(zhì)量的要求在任何制藥工藝步驟中供應的水的質(zhì)量必須與最終產(chǎn)品要求的水的質(zhì)量一致。這樣可能還是不能夠達到美國藥典中兩種水的質(zhì)量等級。純化水和注射用水的等級是最低標準。由于產(chǎn)品的用途和產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝可能會需要一個更加嚴格的標準。生產(chǎn)商的責任是根據(jù)終產(chǎn)品要求的質(zhì)量來建立起水質(zhì)量標準的邏輯。制藥用水可以分類為：制劑形式的生產(chǎn)工藝中的一種藥劑成分原料藥工藝中的成分（名詞“原料藥”可以用“BPC”替代，也就是散裝化學藥設備的清潔和漂洗用于制劑成分的水必須是USP公論中的水，生產(chǎn)必須持續(xù)的符合標準。影響最終藥品的特性所有關(guān)鍵工藝的參數(shù)需要控制證明。USP注射用水是要用于注射藥的生產(chǎn)，有些是眼藥有些是吸入藥。USP純化水和注射用水藥典制藥用水的公論規(guī)定了用于生產(chǎn)、加工或是制劑的制藥活動的水的基準要求。對于有些應用沒有藥典用水的要求，生產(chǎn)商可能會建立起同等于USP注射用水或純化水質(zhì)量標準，這取決于特定的應用。在生產(chǎn)原料藥中用于藥（不包括無菌散裝藥）的成分的水，或者是用于清洗的溶劑或漂清周期的水的標準必須由生產(chǎn)商決定。在有些情況下“飲用水”可能可以被接受，或可能會設定對特定的化學品或微生物或內(nèi)毒素在水中的含量的質(zhì)量標準，還有可能是用某一種藥典水。標準應該是基于最終藥品污染的可能性。任何關(guān)于水的用途的決定必須經(jīng)過質(zhì)量保證部門的批準。如果有適當?shù)睦碛?，非藥典水（包括“飲用水”）可能用于所有的制藥操作，包括生產(chǎn)設備的清洗/清潔還有漂洗、實驗室用水、生產(chǎn)成分或制備原料藥活性成分。藥典用水無論如何必須（作為成分）用于準備藥典制劑形式。在藥典和非藥典水之間，生產(chǎn)商必須根據(jù)FDA的“高度純化水系統(tǒng)檢查指南”建立合適微生物質(zhì)量標準。應當從產(chǎn)品的用途、產(chǎn)品的性質(zhì)和產(chǎn)品對用者可能的傷害來評估微生物在非無菌藥品中的影響。生產(chǎn)商應當建立起與使用的的制藥用水的類型相關(guān)聯(lián)的微生物警報裝置和微生物含量水平的反應系統(tǒng)。這些含量水平必須基于工藝要求和出現(xiàn)問題的系統(tǒng)的歷史記錄。美國藥典規(guī)定反應的含量水平一般來說可以接受的標準是“飲用水”500CFU/ml，純化水100CFU/ml，注射用水10CFU/100ml，根據(jù)它的用途可能會更加嚴格。微生物系統(tǒng)設計需要考慮的事項后面將討論（見第八章）。使用者需要考慮制藥水中的微生物是否會影響產(chǎn)品的保存和產(chǎn)品的穩(wěn)定性，或者是否水會有致病細菌或內(nèi)毒素來污染產(chǎn)品。必須固定下來適合于生產(chǎn)的產(chǎn)品的需要的明確的微生物含量目標和標準。一個水系統(tǒng)必須達到這些目標，必須用文件的形式建立/實施一個監(jiān)控方案使其能持續(xù)穩(wěn)定的達到標準。參與水系統(tǒng)設計的工程師必須清楚輸送到用水點的水的化學和微生物質(zhì)量的特性。制藥水和蒸汽的最后質(zhì)量是由生產(chǎn)工藝和最終產(chǎn)品，進水的質(zhì)量，預處理和最終處理的子系統(tǒng)，儲存和分發(fā)系統(tǒng)的設計、操作者和維護程序決定的。應該向質(zhì)量保證部門的專家咨詢這個重要部分更加詳細的意見。重要的工藝參數(shù)重要的工藝參數(shù)是在處理步驟之中或之后直接影響水質(zhì)的參數(shù)。例如加熱消毒循環(huán)中的水溫對水質(zhì)有直接的影響。至于化學純度、質(zhì)量特性在每個關(guān)鍵工藝步驟之中或之后都可以監(jiān)控，就可以直接確認這項操作的正確性能。由于微生物質(zhì)量不能實時直接監(jiān)控，因此控制微生物增長所依賴的參數(shù)被認為是非常重要的，比如溫度、UV密度、臭氧濃度、循環(huán)率、消毒程序和正壓等等。對于生產(chǎn)藥典水的系統(tǒng)，官方公論中指定的特性（包括生物負擔和內(nèi)毒素）組成了重要的特征。關(guān)鍵的儀器是測量重要特性或參數(shù)的儀器。2.5符合現(xiàn)行GMP問題要滿足法規(guī)首先是建立恰當?shù)牡臉藴?，用有效的適合的方法去證明和記錄這些標準是可以滿足法規(guī)的。有些問題例如安裝質(zhì)量、取樣和測試程序、操作和維護程序、做記錄等等通常比選擇純化和分配水的特定的技術(shù)還要重要。使微生物問題惡化的基本情況通常包括系統(tǒng)設計情況比如：停滯情況、低流動率區(qū)域、進水質(zhì)量差等等。緩和這些問題的方法包括：持續(xù)的湍流上升或降低溫度平整干凈的表面減少細菌的滋生經(jīng)常的排水、沖洗或消毒分配回路充滿水（維持分配回路正壓）合適的設計、安裝和維護系統(tǒng)如果控制化學質(zhì)量很重要，制藥水系統(tǒng)的主要難度在于保持微生物含量。行業(yè)和法規(guī)組織認識到保持持續(xù)的再循環(huán)系統(tǒng)的溫度高（65攝氏度到80攝氏度）對于防止微生物增長上是非常有效的。蒸餾法有很長和很好的成功歷史文件記錄，但不是唯一能生產(chǎn)內(nèi)毒素含量達標的技術(shù)。反滲透法是除此以外唯一被USP承認可以作為注射用水的生產(chǎn)技術(shù)。超濾法被成功的用于生產(chǎn)有嚴格內(nèi)毒素控制的達到注射用水特性的水，但是這個方法法規(guī)上是不能用于生產(chǎn)藥典級的注射用水。必須從總體上看每個制藥蒸汽和水處理系統(tǒng)，因為設計和操作因素會影響系統(tǒng)內(nèi)的任何單元的操作，從而影響整個系統(tǒng)。確認輸入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)出來的水和水流質(zhì)量參數(shù)是很有用的。通過連續(xù)的每一步水質(zhì)應該逐步提高。不一定提高一個質(zhì)量特性（如電導率、微粒含量或顏色）經(jīng)常就會提高另一個的質(zhì)量特性（如微生物數(shù)量）設計范圍對操作范圍本指南認識到設計范圍和操作范圍間的區(qū)別和這個區(qū)別對驗證和設備系統(tǒng)操作的影響。這些標準是這樣定義：見圖表2-1設計范圍：規(guī)定的范圍或控制變數(shù)的精確度，設計者用于決定一個工程水系統(tǒng)需要的性能的基礎。允許的操作范圍：能生產(chǎn)符合條件的水的經(jīng)驗證的關(guān)鍵參數(shù)范圍正常的操作范圍：在平時的操作中由生產(chǎn)者選出的需要的可接受的參數(shù)值的范圍，這個范圍必須是在“允許的操作范圍”之內(nèi)。1）當一個水或蒸汽系統(tǒng)應該達到所有規(guī)定的設計條件時，從cGMP的角度看這個操作系統(tǒng)的可接受性取決于在允許的操作范圍內(nèi)操作。2）制藥用水生產(chǎn)系統(tǒng)的性能標準可能需要最終產(chǎn)品用水質(zhì)量的電導率為0.5μS/cm（2Mohm-cm）或是更好一點的設計條件。然而，這個制藥用水允許的操作范圍可能允許產(chǎn)出水質(zhì)的電導率為1.3μS/cm（0.77Mohm-cm）或更好些。生產(chǎn)水的正常操作范圍可能最后由生產(chǎn)商設定為電導率的值接近于1μS/cm（1.0Mohm-cm）或者更低來為操作提供一個好的環(huán)境。3）制藥用水的正常的操作范圍不能超過允許的操作范圍。設計條件的選擇應該反映《工程設計規(guī)范》4）與正常運行范圍一起應用警報、超出限制反應和對生產(chǎn)商來說是一個很好的做法。警報、超出限制反應應該基于系統(tǒng)的實際能力。超出限制的警報是基于正常的操作經(jīng)驗，用于在達到反應限制點前啟動整改措施，被定義為產(chǎn)品接受標準建立的工藝條件。限制反應系統(tǒng)必須作為批記錄的一部分，因為他們代表了驗證參數(shù)的偏差。圖表2-1產(chǎn)出水的關(guān)鍵參數(shù)值超出限制反應 警戒限制 警戒限制 超出限制反應設計范圍 正常的操作范圍 允許的操作范圍注意：這些是總體的指導方針第三章，水系統(tǒng)選擇項目和系統(tǒng)的計劃３.１概要本章概述了基本的水系統(tǒng)設計標準，本章和接下來幾章旨在于使制藥水理解更好，還有它是怎么使用的和怎樣供應的。本章的主要目的是為用戶提供方法來：評估用于產(chǎn)品生產(chǎn)的水質(zhì)選擇項目評估可用于提供水的基本系統(tǒng)配置單位操作設計、維護、成本因素的詳細信息下面幾章會講到。本章還概述了制藥水系統(tǒng)的計劃的所要努力做的事。這個計劃的開始是根據(jù)產(chǎn)品的要求、工藝操作和最后用途來選擇水的質(zhì)量。本章有一個決策圖表概念來幫助選擇用于生產(chǎn)、清洗和維持的藥典水和非藥典水。這個計劃為用者提供步驟來指導使用點、系統(tǒng)分析和水系統(tǒng)分配戰(zhàn)略。最后，評估要點可以供用于主要系統(tǒng)配置選擇。3.2水質(zhì)的選擇用于藥品生產(chǎn)的水的質(zhì)量的要求和產(chǎn)品開發(fā)是被產(chǎn)品特點、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品用途決定的。為了幫助水選擇程序，USP公論定下了幾乎用于所有制藥應用的幾類普通的制藥用水的最低要求。然而，生產(chǎn)者也有機會決定水質(zhì)要求，和USP中的水不同，他們可以根據(jù)特定產(chǎn)品的特點和工藝操作來決定水質(zhì)要求。如果采用這個選擇，產(chǎn)品生產(chǎn)商有責任保證用于生產(chǎn)產(chǎn)品的水是適合的，可以生產(chǎn)出安全的產(chǎn)品。盡管水質(zhì)要求是每個產(chǎn)品要求的水質(zhì)都不是一樣的，只依靠生產(chǎn)一種產(chǎn)品的水來滿足任何情況的生產(chǎn)是不現(xiàn)實的。生產(chǎn)操作一般說來是生產(chǎn)和輸送少數(shù)幾種，或可能只有一種質(zhì)量的水。因此，產(chǎn)品生產(chǎn)需要把相似質(zhì)量的水質(zhì)進行一般的歸類。USP中定義的是最普遍的分類。生產(chǎn)商一致認為在許多，在許多如果不是在大多數(shù)情況下，USP中分類的水的質(zhì)量要求對生產(chǎn)安全的產(chǎn)品來說是足夠的。更加嚴格的水質(zhì)標準可能只適用于某些產(chǎn)品和工藝。其他的適當?shù)囊尚?。一般來說，越嚴格的要求可能是用于大量的濃縮步驟或產(chǎn)品含有大量的水的大劑量的生產(chǎn)。同樣，有可靠的消毒和純化去掉雜質(zhì)的工藝在某些情況下可能不需要像USP中那么嚴格的水質(zhì)要求。其它的工藝特點也有可能影響水質(zhì)要求。在生產(chǎn)操作中只使用一種質(zhì)量的水時，水系統(tǒng)必須設計達到需求量最大的要求最嚴格的產(chǎn)品或工藝。如果有多于一種質(zhì)量的水，產(chǎn)品和工藝就會被分類，使用用最合適的水系統(tǒng)輸入的水。生產(chǎn)的水的種類的數(shù)量通常是消耗的水的數(shù)量和水質(zhì)不同的作用。生產(chǎn)和輸送多種級別的水對于大量的消耗各種水的系統(tǒng)是劃算的，然而消耗各種水都很少的話通常只產(chǎn)出一種質(zhì)量的水。三種主要制藥用水是：飲用水：達到EPA國內(nèi)主要飲用水法規(guī)。圖表3-1飲用水包括在適合的非藥典類別中。藥典水：達到USP公論中特定種類的水的藥典質(zhì)量要求（也就是，USP純化水，USP注射用水）“適合的”非藥典工藝水：達到飲用水的要求，但是需要另外的處理以達到工藝要求。它可能，也可能不能，含有控制微生物增長的添加物和不用達到USP水的全部藥典要求。在本指南中我們稱用于用于生產(chǎn)最后/主要工藝步驟的非藥典工藝用水為反滲透水，消電離水等非藥典水不一定比藥典水的要求要松或是生產(chǎn)/達標成本要低的水。它能夠使生產(chǎn)商建立起適合特定產(chǎn)品或工藝的產(chǎn)品特定質(zhì)量和/或檢驗標準。一般說來，越高純度的水比低純度的水更貴些。然而，每個操作的要求是不同的。例如，一個廠有生產(chǎn)注射用水的過多的能力可能會也會用于需要其它級別水的生產(chǎn)中，盡管不必要。在這個例子中，規(guī)定水質(zhì)要求的文件應該說明產(chǎn)品水質(zhì)要求和為什么改用注射用水。圖表3-1提供了一個圖表的框架結(jié)構(gòu)，生產(chǎn)商可以根據(jù)此表展示藥品生產(chǎn)工藝用水的質(zhì)量要求。此圖表應該有文件補充，文件中應說明為什么選擇這種水質(zhì)和質(zhì)量保證部門的意見和支持。選擇必須基于產(chǎn)品和工藝的特別質(zhì)量要求。最后，為了安全和可靠的產(chǎn)品的生產(chǎn)，任何工藝用水必須達到或超過生產(chǎn)商規(guī)定的質(zhì)量要求。圖表3-1提供一個特定產(chǎn)品、工藝和領域的必要理由支持的對于生產(chǎn)商水質(zhì)要求的總體概括。由于它的要含概的類別很多，提供一個一般的決策圖表是不可能的。圖表3-1制藥水質(zhì)量決策圖表注意：藥品申請中做出的承諾高于這個決策圖表的建議注意：1）經(jīng)過檢驗程序規(guī)定，有些分析方法需要USP藥典用水。質(zhì)量應當達到分析方法的要求。履行現(xiàn)行GMP和非現(xiàn)行GMP操作的實驗室應當遵循現(xiàn)行GMP要求。非藥典水可能比藥典水更加純凈。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量是基于產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量標準。非藥典水至少必須達到EPA（或類