(19)國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利地址222062江蘇省連云港市郁州南路3號(hào)(72)發(fā)明人韓寶惠儲(chǔ)天晴鐘華李榕張喜全劉錚BaohuiHan.NCT03628521First-lineCombinationTreatmentBasAnlotinib.ClinicalT.第3頁小結(jié)部BaohuiHan.NCT03628521First-lineCombinationTreatmentBasAnlotinib.ClinicalT.第3頁小結(jié)部權(quán)利要求書1頁說明書33頁序列表(電子公布)附圖6頁本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N喹啉衍生物與抗體的藥物制劑，其中所述酪氨酸激酶抑制劑是式I的化合--○-溶劑-○-甲磺酸樂伐替尼5mg/kgI0Z036給藥后時(shí)間(天)21.抗PD-1抗體在制備用于與鹽酸安羅替尼聯(lián)合治療肝癌的藥物中的用途，所述抗PD-1抗體包含如SEQIDNO:8所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:10所示的輕鏈可變區(qū)，所述抗PD-1抗體為注射劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述抗PD-1抗體為14C12H1L1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述肝癌是原發(fā)性肝臟腫瘤或繼發(fā)性肝臟腫瘤。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述肝癌是肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞癌。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的用途，其中所述抗PD-1抗體和鹽酸安羅替尼各自呈6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述鹽酸安羅替尼按照給藥2周停1周的治療周期施用。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中每個(gè)治療周期給予84～168mg的鹽酸安羅替尼。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中每天施用8mg、10mg或12mg鹽酸安羅替尼，給藥2周停1周。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中每2周一次或每3周一次施用100-600mg抗PD-1抗10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其中每2周一次或每3周一次施用200mg抗PD-1抗體。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中每3周一次施用200mg抗PD-1抗體。3[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2019年7月18日，申請(qǐng)?zhí)枮?01980047782.5,發(fā)明名稱為“喹啉衍生物與抗體的藥物組合”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。技術(shù)領(lǐng)域[0002]本申請(qǐng)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及可用于抗腫瘤的聯(lián)合治療。具體的，本申請(qǐng)涉及基于喹啉衍生物與抗體的組合及其在抗腫瘤中的用途。背景技術(shù)[0003]酪氨酸激酶是一組催化蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化的酶，在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起和凋亡密切相關(guān)。許多受體酪氨酸激酶都與腫瘤的形成相關(guān)，根據(jù)其細(xì)胞外區(qū)域結(jié)構(gòu)的不同可分為表皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子[0004]安羅替尼(Anlotinib)是一種喹啉衍生物類酪氨酸激酶抑制劑，其作為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在影響腫瘤血管生成和增殖信號(hào)傳導(dǎo)方面發(fā)揮作用，主要靶點(diǎn)包括：受體酪氨酸激酶血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)1至3,表皮生長因子受體(EGFR),成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)1至4,血小板衍生生長因子受體(PDGFR)α和β,以及干細(xì)胞因子受體(SCFR)7、8和9。一項(xiàng)2期試驗(yàn)顯示，安羅替尼可改善無進(jìn)展生存期，并具有總體生存的潛在試驗(yàn)顯示，在中國患者中，安羅替尼導(dǎo)致延長的總生存期和無進(jìn)展生存期，這一發(fā)現(xiàn)表明，安羅替尼耐受性良好，是晚期NSCLC患者潛在的三線或進(jìn)一步治療(HanB,etal.JAMAOncol.2018Nov;4(11):1[0005]文獻(xiàn)WO2008112407在實(shí)施例24中公開了一種喹啉衍生物類的酪氨酸激酶抑制劑1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺及其制備方法，它的結(jié)構(gòu)式如式I所示：[0007]包含T淋巴細(xì)胞的天然免疫系統(tǒng)具有強(qiáng)大的抗癌能力，其具有廣泛的能力和精確的特異性，從而對(duì)各種腫瘤抗原做出響應(yīng)。新興的癌癥免疫療法通過激活的效應(yīng)細(xì)胞的過4免疫治療方案，包括開發(fā)結(jié)合并抑制CTLA-4的抗體(Antibody)伊匹單抗(Ipilimumab)(YERVOY?)用于治療具有晚期黑素瘤的患者(Hodi等人(2010)NEnglJMed363:711-23),和開發(fā)抗體諸如納武利尤單抗(Nivolumab,OpdivoR)和帕博利珠單抗(Pembrolizumab,KeytrudaR),它們特異性地結(jié)合程序性死亡受體-1(PD-1)并阻斷抑制性(programmeddeath-1,PD-1)是一種由活化的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞表達(dá)的關(guān)鍵免疫檢查在IgV樣結(jié)構(gòu)域上(Lin等(2008)PNAS105:3011-3016)。PD-L1含有保守的短的細(xì)胞內(nèi)尾區(qū)(約30個(gè)氨基酸),PD-1含有兩個(gè)基于細(xì)胞質(zhì)酪氨酸的信號(hào)基序，即基于免疫受體酪氨酸的Latchman等(2001)NatImmunol2:261-8;Carter等(2002)EurJImmunol32:634-43)水平密切相關(guān)。有臨床數(shù)據(jù)表明PD-L1的高腫瘤表達(dá)與增加的腫瘤侵襲性和較差的預(yù)后相誘導(dǎo)同源抗原特異性T細(xì)胞之中的衰竭或無反應(yīng)性(Hofmeyer等(2011)JournalofBiomedicineandBiotechnology2011:1-9);促進(jìn)Th1細(xì)胞分化成Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Armanath等(2011)ScienceTransMed3:1-13的抗腫瘤免疫性(Iwai等(2002)PNAS99:12293-12297[0008]前人在腫瘤免疫治療過程中遇到的最大挑戰(zhàn)是由于腫瘤免疫耐受和逃逸所導(dǎo)致[0010]在一些方案中，PD-1受體和其配體PD-L1之間的相互5死亡受體1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗體或其抗原結(jié)合部分，或者，是結(jié)合程序性死亡配體1(PD-L1)和/或抑制PD-L1活性的抗體或其抗原結(jié)合部分，例如是抗PD-1抗體或者抗PD-L1抗體。在一些具體實(shí)施方案中，所述抗體或其抗原結(jié)合部分是(a)單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，其特異地結(jié)合人PD-1且阻斷人PD-L1與人PD-1的結(jié)合；或(b)單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，其特異地結(jié)合人PD-L1且阻斷人PD-L1與人PD-1的結(jié)合。[0011]在一些方案中，所述抗PD-1或PD-L1抗體是抗PD-1或PD-L1單克隆抗體。[0012]在一些方案中，所述抗PD-1或PD-L1抗體為人源性抗體或鼠源性抗體。[0013]在一些方案中，所述抗PD-1抗體可以選自納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、Durvalumab、特瑞普利單抗(JS-001)、信迪利單抗(IBI308)、卡瑞利珠(GB226)、麗珠單抗(LZM009)、HLX-10、BAT-1306、AK103(HX008)、AK104(康方生物)、CS1003、[0014]在一些方案中，所述抗PD-L1抗體可以選自Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、1001中的任意一種或幾種。[0015]在一些方案中，所述抗PD-1抗體包含：[0016]含有選自SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQI33所示的氨基酸序列或者者與其具有至少80%一致性、優(yōu)選至少85%一致性、優(yōu)選90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)；以及[0017]含有選自SEQIDNO:4、SEQIDNO:5、SEQIDNO:6、SEQIDNO:9、SEQID所示的氨基酸序列或者者與其具有至少80%一致性、優(yōu)選至少85%一致性、優(yōu)選90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%一致性的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)。[0018]在一些方案中，所述抗PD-1抗體包含：選自SEQIDNO:17、SEQIDNO:37或SEQIDNO:39所示的重鏈；以及選自SEQIDNO:18、SEQIDNO:40或SEQIDNO:42所示的輕鏈。[0019]在一些方案中，所述抗PD-1抗體包含：[0020]a.如SEQIDNO:1所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:4所示的輕鏈可變區(qū)；[0021]b.如SEQIDNO:2所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:5所示的輕鏈可變區(qū)；[0022]c.如SEQIDNO:3所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:6所示的輕鏈可變區(qū)；[0023]d.如SEQIDNO:7所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:9所示的輕鏈可變區(qū)；[0024]e.如SEQIDNO:8所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:10所示的輕鏈可變區(qū)；[0025]f.如SEQIDNO:11所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:14所示的輕鏈可變區(qū)；[0026]g.如SEQIDNO:12所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:15所示的輕鏈可變區(qū)；[0027]h.如SEQIDNO:13所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:16所示的輕鏈可變區(qū)；[0028]i.如SEQIDNO:17所示的重鏈和如SEQIDNO:18所示的輕鏈；[0029]j.如SEQIDNO:31所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:34所示的輕鏈可變區(qū)；[0030]k.如SEQIDNO:32所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:35所示的輕鏈可變區(qū)；6[0031]1.如SEQIDNO:33所示的重鏈可變區(qū)和如SEQIDNO:36所示的輕鏈可變區(qū)；[0032]m.如SEQIDNO:37所示的重鏈和如SEQIDNO:40所示的輕鏈；[0033]n.如SEQIDNO:38所示的重鏈和如SEQIDNO:41所示的輕鏈；或者[0034]o.如SEQIDNO:39所示的重鏈和如SEQIDNO:42所示的輕鏈。[0035]在一些方案中，所述抗PD-1抗體是結(jié)合PD-1的分離的抗體或抗體片段，其包含源[0036]HCDR1:GFTFSSYG(SEQIDNO:19);[0037]HCDR2:ISGGGSDT([0038]HCDR3:ARQLNYAWFAY(SEQIDNO:21);[0039]LCDR1:ESVDNYGISF[0041]LCDR3:QQSKEVPWT(SEQIDNO:24)。[0042]在一些方案中，所述抗PD-1抗體是結(jié)合PD-1的分離的抗體或抗體片段，其包含源[0043]HCDR1:GFAFSSYD(SEQIDNO:25);[0044]HCDR2:ISGGGRYT(SEQIDNO:26);[0045]HCDR3:ANRYGEAWFAY(SEQIDNO:27);[0046]LCDR1:QDINTY(SEQIDNO:28);[0048]LCDR3:LQYDEFPLT(SEQIDNO:30)。劑形式存在，優(yōu)選其鹽酸鹽形式。[0050]在一些具體實(shí)施方案中，所述化合物為1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺的鹽酸鹽，即鹽酸安羅替尼。[0051]在一些方案中，所述藥物組合包含：式I的化合物或其鹽酸鹽(例如二鹽酸鹽);以及信迪利單抗或其抗原結(jié)合片段，InVivoMAbanti-mousePD-1單抗或其抗原結(jié)合片段，或者14C12H1L1或其抗原結(jié)合片段。[0052]本申請(qǐng)的目的至少還在于提供一種藥物組合的抗腫瘤用途，所述藥物組合包含酪氨酸激酶抑制劑以及PD-1受體和其配體PD-L1之間的相互作用的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述酪氨酸激酶抑制劑是式I的化合物或其鹽酸鹽，并且所述PD-1受體和其配體PD-L1之間的相互作用的抑制劑是抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些具體實(shí)的輕鏈可變區(qū)。[0053]本申請(qǐng)還提供了一種用于治療患有癌癥或腫瘤的主體的方法，其包括向所述主體施用治療有效量的酪氨酸激酶抑制劑以及治療有效量的PD-1受體和其配體PD-L1之間的相7互作用的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述酪氨酸激酶抑制劑是式I的化合物或其鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，PD-1受體和其配體PD-L1之間的相互作用的抑制劑是結(jié)合程序性死亡受體1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗體或其抗原結(jié)合部分，例如是抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結(jié)合片段。[0054]本申請(qǐng)也提供了一種用于治療患有癌癥或腫瘤的主體的聯(lián)合療法，所述方法包括給所述主體單獨(dú)施用治療有效量的酪氨酸激酶抑制以及單獨(dú)施用治療有效量的抑制PD-L1和/或PD-L1結(jié)合活性的抗體或其抗原結(jié)合部分。[0055]本申請(qǐng)也提供了一種治療患有癌癥或腫瘤的主體的方法，所述癌癥或腫瘤是肺癌，所述方法包括：(i)測(cè)量所述主體的樣品中的PD-1和/或PD-L1水平，其中所述主體是PD-1和/或PD-L1陽性的，和(ii)給所述主體施用治療有效量的抗PD-1和/或PD-L1抗體或其抗原結(jié)合部分。[0056]本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N用于治療患有癌癥或腫瘤的主體的方法。在某些實(shí)施方案中，所述主體是被確診為肺癌的患者，例如是被確診為非小細(xì)胞肺癌的患者，或者是被確診為小細(xì)胞肺癌的患者，其癌癥可能是難治性的、復(fù)發(fā)性的或轉(zhuǎn)移性的肺癌。例如，在某些患者性的。在一些具體實(shí)施方案中，本申請(qǐng)所述的非小細(xì)胞肺癌是鱗狀非小細(xì)胞細(xì)胞癌，在另一些具體實(shí)施方案中，本申請(qǐng)所述的非小細(xì)胞肺癌是非鱗狀非小細(xì)胞細(xì)胞癌。在一些具體的方案中，本申請(qǐng)所述的非小細(xì)胞肺癌是肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌或肺大細(xì)胞癌。[0057]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述主體先前已接受手術(shù)、化療和/或放射治療。在一些具體實(shí)施方式中，所述主體經(jīng)手術(shù)、化療和/或放射治療后獲完全緩解后再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在一些具體實(shí)施方式中，所述主體經(jīng)手術(shù)、化療和/或放射治療后未能完全緩解或未能部分緩解。[0058]在本申請(qǐng)的一些方案中，主體先前未接受過系統(tǒng)化療。在一些方案中，主體先前已接受手術(shù)治療、放射治療、誘導(dǎo)化療和/或輔助化療，或者主體接受同實(shí)施方式中，主體先前未接受過系統(tǒng)化療，但是接受過手輔助化療或者將接受同期的化療。在一些具體實(shí)施方式中，主體經(jīng)手術(shù)治療、放射治療、誘導(dǎo)化療、同期的化療和/或輔助化療后，獲完全緩解后再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展。在一些具體實(shí)施方式中，主體經(jīng)手術(shù)治療、放射治療、誘導(dǎo)化療、同期的化療和/或化療和/或輔助化療后癌癥發(fā)生轉(zhuǎn)移。[0059]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述癌癥或腫瘤是肺癌(LungCancer)或肺臟惡性腫瘤。在一些具體實(shí)施方式中，所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在另一些具體實(shí)施方式中，所述癌癥是小細(xì)胞肺癌(SCLC)。在一些具體實(shí)施方式中，所述癌癥是復(fù)發(fā)性或難治性肺癌。在一些具體實(shí)施方式中，所述肺癌是復(fù)發(fā)性的。在一些具體實(shí)施方式中，所述肺癌是難治性的。在一些具體實(shí)施方式中，所述肺癌是轉(zhuǎn)移性的。在一些具體實(shí)施方式中，所述癌癥治療是復(fù)發(fā)性或難治性非小細(xì)胞肺癌的一線治療。在一些具體實(shí)施方式中，所述癌癥治療是轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療，例如是淋巴轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移和/或骨轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的一線治療。[0060]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述肺癌選自非小細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施方案中，所述肺8癌包括肺鱗癌或肺腺癌。在一些具體實(shí)施方案中，所述肺癌是晚期肺癌。在一些具體實(shí)施方案中，所述肺癌是EGFR、ALK和/或ROS1野生型的非小細(xì)胞肺癌。在一些具體實(shí)施方案中，所述肺癌選自晚期鱗癌型非小細(xì)胞肺癌、晚期腺癌型非小細(xì)胞肺癌。在一些具體實(shí)施方案中，所述肺癌選自i)EGFR、ALK和/或ROS1野生型的鱗癌型非小細(xì)胞肺癌，以及ii)EGFR、ALK和/或ROS1野生型的腺癌型非小細(xì)胞肺癌。在一些實(shí)施方案中，所述肺癌是接受過一線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗或無法耐受化療的晚期(IIIB/IV期)肺癌。[0061]在本申請(qǐng)的一些方案中，癌癥是復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。在一些方案中，癌癥是復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌。[0062]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述藥物組合用于治療或預(yù)防肺臟惡性腫瘤，可為原發(fā)性肺臟腫瘤或繼發(fā)性肺臟腫瘤。[0063]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述肺臟惡性腫瘤為轉(zhuǎn)移性肺癌。在另一些方案中，所述的局部晚期(IIIB期)、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性(IV期)NS學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)不能手術(shù)治療且不能接受根治性同步放化療。在一些非限制性的例子中，所述EGFR突變包括但不限于19或21號(hào)外顯子突變。[0065]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述藥物組合可用于治療或預(yù)防肝臟惡性腫瘤，其可為原發(fā)性肝臟腫瘤或繼發(fā)性肝臟腫瘤。[0066]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述肝臟惡性腫瘤為肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞癌。[0067]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述肝臟惡性腫瘤為轉(zhuǎn)移性肝癌。在另一些方案中，所述[0068]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述藥物組合是固定組合。在一些方案中，所述固定組合呈固體藥物組合物形式或液體藥物組合物形式。[0069]在本申請(qǐng)的一些方案中，所述藥物組合是非固定組合。在一些方案中，所述非固定組合中的抗PD-1/PD-L1抗體和式I化合物各自呈藥物組合物形式。[0070]在一些方案中，還提供一種用于治療肺臟腫瘤或肝臟惡性腫瘤的藥物組合的試劑盒，其中含有(a)第一藥物組合物，含有抗PD-1/PD-L1抗體作為活性成分；和(b)第二藥物組合物，其中含有式I化合物作為活性成分。[0071]在本申請(qǐng)的一些實(shí)施方案中，所述試劑盒含有其量為56～168mg、例如84～168mg168mg或上述任意值形成的范圍的式I化合物。在部分方案中，所述試劑盒含有其量為112mg~168mg的式I化合物。在一些實(shí)施方案中，可以將處于上述劑量范圍內(nèi)的式I化合物整體包裝在一起。在另一些方案中，可以將處于上述劑量范圍內(nèi)的式I化合物以單位劑量分開包[0072]本申請(qǐng)的目的還在于提供一種用于預(yù)防或治療癌癥或腫瘤的方法，其中，向有需要的受試者施用(例如序貫地或同時(shí)施用)治療有效量的酪氨酸激酶抑制劑以及治療有效量的PD-1受體和其配體PD-L1之間的相互作用的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述酪氨酸激酶抑制劑是式I的化合物或其鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，PD-1受體和其配體PD-L1之間的相互作用的抑制劑是結(jié)合程序性死亡受體1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗體或其抗原結(jié)9合部分，例如是抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥或腫瘤選自肝臟腫瘤(例如肝臟惡性腫瘤，諸如肝細(xì)胞癌)或肺臟腫瘤(例如肺癌，諸如非小細(xì)胞肺癌)。[0073]本申請(qǐng)的目的還至少在于提供PD-1或PD-L1的拮抗劑用于治療癌癥的用途，所述拮抗劑與式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合使用。[0074]本申請(qǐng)的目的還至少在于提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療癌癥的用途，所述化合物或其鹽與PD-1或PD-L1的拮抗劑組合使用。在一些方案中，PD-1拮抗劑是PD-1單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，其特異地結(jié)合人PD-1且阻斷人PD-L1與人PD-1的結(jié)合，和/或，PD-L1拮抗劑是PD-L1單克隆抗體或其抗原結(jié)合片段，其特異地結(jié)合人PD-1且阻斷人PD-L1與人PD-1的結(jié)合。[0075]本申請(qǐng)的目的還至少在于提供一種藥物包，其在獨(dú)立的容器中分別包含單包裝的藥物組合物，其中，在一個(gè)容器中包含含有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，并在第二個(gè)容器中包含含有PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑的藥物組合物。[0076]在本申請(qǐng)的一些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含有其量為56～168mg、例如84~168mg的式I化合物。在部分方案中，所述藥物組合物包含有其量選自56mg、70mg、84mg、112mg、140mg、168mg或上述任意值形成的范圍的式I化合物。在部分方案中，所述藥物組合物包含有其量為112mg～168mg的式I化合物。[0078]在一些方案中，所述抗PD-1抗體以能夠有效治療所述癌癥的一個(gè)或多個(gè)統(tǒng)一劑量施用。在一些具體實(shí)施方式中，所述統(tǒng)一劑量在大約10mg至大約1000mg抗PD-1抗體的范圍[0079]在一些方案中，抗PD-1抗體的施用治療以2周(14天)或3周(21天)為一個(gè)周期，優(yōu)選在每個(gè)周期第一天(D1)靜脈給予抗PD-1抗體。即，所述抗PD-1抗體以每兩周一次(q2w)或者每三周一次(q3w)的頻率施用。[0080]本發(fā)明提供包括含有固定劑量抗PD-1抗體的容器的制品。本發(fā)明還提供抗PD-L1抗體在制備用于治療癌癥的包括含有固定劑量的抗PD-1抗體的容器的制品中的用途。在一所述制品進(jìn)一步包括指導(dǎo)使用者為癌癥病人施用所述固定劑量的抗PD-1抗體的包裝插頁或藥品說明書。在一些具體實(shí)施方式中，所述制品包括1個(gè)或1個(gè)以上的管形瓶，所述管形瓶體實(shí)施方式中，所述制品包括1個(gè)管形瓶，所述管形瓶含有大約50mg的抗PD-1抗體。在一些具體實(shí)施方式中，所述制品包括1個(gè)管形瓶，所述管形瓶含有大約200mg的抗PD-1抗體。在一些具體實(shí)施方式中，所述制品包括1個(gè)管形瓶，所述管形瓶含有大約350mg的抗PD-1抗體。在35mL/瓶的抗PD-1抗體溶液的形式進(jìn)行包裝。[0081]本申請(qǐng)的目的還在于提供用于預(yù)防或治療癌癥或腫瘤的藥物組合，其中，所述藥物組合包含酪氨酸激酶抑制劑、以及PD-1和其配體PD-L1之間的相互作用的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述酪氨酸激酶抑制劑是式I的化合物或其鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，PD-1受體和其配體PD-L1之間的相互作用的抑制劑是結(jié)合程序性死亡受體1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗體或其抗原結(jié)合部分，例如是抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥或腫瘤選自肝臟腫瘤(例如肝臟惡性腫瘤，諸如肝細(xì)胞癌)或肺臟腫瘤(例如肺癌，諸如非小細(xì)胞肺癌)。[0082]本申請(qǐng)的目的還在于提供藥物組合在制備用于預(yù)防或治療癌癥或腫瘤的制劑中的用途，其中，所述藥物組合包含酪氨酸激酶抑制劑、以及PD-1和其配體PD-L1之間的相互作用的抑制劑。在一些實(shí)施方案中，所述酪氨酸激酶抑制劑是式I的化合物或其鹽酸鹽。在一些實(shí)施方案中，PD-1受體和其配體PD-L1之間的相互作用的抑制劑是結(jié)合程序性死亡受體1(PD-1)和/或抑制PD-1活性的抗體或其抗原結(jié)合部分，例如是抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，所述癌癥或腫瘤選自肝臟腫瘤(例如肝臟惡性腫瘤，諸如肝細(xì)胞癌)或肺臟腫瘤(例如肺癌，諸如非小細(xì)胞肺癌)。[0083]本申請(qǐng)的目的還在于提供單位制劑，其中，所述單位制劑包含：化合物成分，6~其中，化合物成分和抗體成分分別單獨(dú)包裝。[0084]本申請(qǐng)的目的還在于提供一種用于預(yù)防或治療癌癥或腫瘤的方法，其中，向有需要的受試者給予一份或多份上述的單位制劑。優(yōu)選地，所述單位制劑中的化合物成分和抗體成分各自分開施用。[0085]安羅替尼藥物組合物[0086]在本申請(qǐng)中，安羅替尼藥物組合物為包含安羅替尼或鹽酸安羅替尼(即，式I的化合物或其鹽酸鹽)作為活性成分的任意藥物組合物。[0087]在本申請(qǐng)的一些實(shí)施方案中，所述安羅替尼藥物組合物的單位劑量包括2mg、6mg、[0088]在本申請(qǐng)的一些實(shí)施方案中，按照給藥2周停1周的治療周期，每個(gè)治療周期給予所述安羅替尼藥物組合物的總劑量包括84～168mg。在部分方案中，所述安羅替尼藥物組合物的總劑量包括選自84mg、112mg、140mg、168mg或上述任意值形成的范圍。在部分方案中，所述安羅替尼藥物組合物的總劑量優(yōu)選包括112mg～168mg。[0089]安羅替尼[0090]如本申請(qǐng)所用，所述安羅替尼(即，式I的化合物)的化學(xué)名為1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]環(huán)丙胺，其具有如下的結(jié)構(gòu)式：[0100]如本申請(qǐng)所用，14C12H1L1是抗PD-1單克隆抗體，其序列和結(jié)構(gòu)可以參見文獻(xiàn)克隆抗體或其片段和抗體變體或其片段，以及免疫綴合物?？贵w片段的實(shí)例包括Fab片段、片段。抗體和其片段還可以包括重組多肽、融合蛋白和雙特異性抗體。本文公開的抗PD-L1[0104]術(shù)語“同種型”是指由重鏈恒定區(qū)基因編碼的抗體種類。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的抗PD-1/PD-L1抗體和其片段是IgG1或IgG4同種型。本申請(qǐng)的抗PD-1/PD-L1抗體和其PD-L1抗體和其片段可以是嵌合抗體、人源化抗體或完整的人抗體。[0105]術(shù)語“人源化抗體”是指其中抗原結(jié)合位點(diǎn)來源于非人物種且可變區(qū)框架來源于人免疫球蛋白序列的抗體。人源化抗體在框架區(qū)中可包含置換，使得該框架可能不是所表達(dá)的人免疫球蛋白或種系基因序列的精確拷貝。[0106]“分離的抗體”表示這樣的抗體：其基本上不含有具有不同抗原特異性的其它抗體(例如，分離的特異性地結(jié)合PD-1/PD-L1的抗體基本上不含有特異性地結(jié)合除PD-1/PD-L1以外的抗原的抗體)。但是，分離的特異性地結(jié)合PD-1/PD-L1的抗體可以具有與其它抗原(諸如來自不同物種的PD-1/PD-L1分子)的交叉反應(yīng)性。此外，分離的抗體可以基本上不含有其它細(xì)胞材料和/或化學(xué)物質(zhì)。[0107]術(shù)語“單克隆抗體”(“mAb”)是指單分子組合物的抗體分子。單克隆抗體組合物顯示出對(duì)于特定表位的單一結(jié)合特異性和親和力，或就雙特異性單克隆抗體而言，顯示出對(duì)于兩種不同表位的雙重結(jié)合特異性。mAb是分離的抗體的一個(gè)例子。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已克隆抗體的例子包括但不限于納武利尤單抗(Nivolumab)(Opdivo?)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)(KeytrudaR)、Durvalumab、Avelumab、特瑞普利單抗(JS-001,君實(shí)生物)、信迪利單抗(Sintilimab,IBI308,信達(dá)生物)、卡瑞利珠單抗(SHR-1210,Camrelizumab,恒(復(fù)宏漢霖)、BAT-1306(百奧泰)、HX008(AK103,康方生物保留特異性地結(jié)合被完整抗體結(jié)合的抗原的能力。[0109]如本文所用，術(shù)語“衍生的”當(dāng)用于指相對(duì)于參考抗體或其它結(jié)合蛋白的分子或多肽時(shí)，意指能夠與參考抗體或其它結(jié)合蛋白特異性地結(jié)合相同表位的分子或多肽。[0110]如本文所用，術(shù)語“EC50”是指有效濃度，抗體的50%最大應(yīng)答。如本文所用，術(shù)語“IC50”是指抑制濃度，抗體的50%最大應(yīng)答。EC50和IC50兩者均可以通過ELISA或FACS分析或本領(lǐng)域已知的任何其它方法進(jìn)行測(cè)量。[0111]術(shù)語“治療”一般是指獲得需要的藥理和/或生理效應(yīng)的操作。該效應(yīng)根據(jù)完全或部分地預(yù)防疾病或其癥狀，可以是預(yù)防性的；和/或根據(jù)部分或完全穩(wěn)定或治愈疾病和/或由于疾病產(chǎn)生的副作用，可以是治療性的。本文使用的“治療”涵蓋了對(duì)患者疾病的任何治療，包括：(a)預(yù)防易感染疾病或癥狀但還沒診斷出患病的患者所發(fā)生的疾病或癥狀；(b)抑[0112]如本文所用，術(shù)語“全身治療”是指藥物物質(zhì)通過血流傳送，到達(dá)并影響全身細(xì)胞的治療。[0113]如本文所用，術(shù)語“系統(tǒng)化療”是指不包括作為多模式治療的一個(gè)環(huán)節(jié)針對(duì)局部晚期疾病進(jìn)行的化療的全身化療，其中，針對(duì)局部晚期疾病進(jìn)行的化療包括誘導(dǎo)化療、放療同期的化療以及輔助化療。[0115]“施用”表示使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的物理引入包含治療劑的組合物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(例如，抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)的施注。本文中使用的短語“胃腸外施用”是指，通常通過注射進(jìn)行的除了腸內(nèi)和局部施用以外胸骨內(nèi)注射和輸注、以及體內(nèi)電穿孔。在某些實(shí)施方案中，所述免疫檢查點(diǎn)抑制劑(例如，抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)通過非胃腸外途徑施用，在某些實(shí)施方案中，口服施用。其它非胃[0116]本文中使用的“不良事件”(AE)是與醫(yī)學(xué)治療的應(yīng)用有關(guān)的任何不利的和通常非故意的或不希望的跡象(包括異常的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn))、征狀或疾病。例如，不利事件可以與響應(yīng)于治療的免疫系統(tǒng)的激活或免疫系統(tǒng)細(xì)胞(例如，T細(xì)胞)的擴(kuò)增相關(guān)。醫(yī)學(xué)治療可以具有一種或多種相關(guān)的AE,并且每種AE可以具有相同或不同的嚴(yán)重性水平。對(duì)能夠“改變不利事件”的方法的提及是指降低與不同治療方案的應(yīng)用相關(guān)的一種或多種AE的發(fā)生率和/或嚴(yán)重性的治療方案。[0117]本文中使用的“給藥間隔”是指在施用給主體的本文公開的制劑的多個(gè)劑量之間逝去的時(shí)間的量。因而可以將給藥間隔指示為范圍。[0118]本文中使用的術(shù)語“給藥頻率”表示在給定時(shí)間中本文公開的制劑的施用劑量的[0119]術(shù)語“統(tǒng)一劑量(flatdose)”的應(yīng)用是指，不考慮患者的重量或體表面積(BSA)施用給患者的劑量。因此將統(tǒng)一劑量規(guī)定為藥劑(例如，抗PD-1抗體)的絕對(duì)量，而不是規(guī)定為mg/kg劑量。例如，60kg人和100kg[0120]關(guān)于本申請(qǐng)的組合物的術(shù)語“固定劑量”的應(yīng)用是指，單一組合物中的兩種或更多種不同抗體彼此以特定(固定)比率存在于所述組合物中。在某些實(shí)施方案中，所述固定劑量是基于所述抗體的重量(例如，mg)。在某些實(shí)施方案中，所述固定劑量是基于所述抗體的以含有約240mg第一抗體和80mg第二抗體，或約3mg/ml的第一抗體和1mg/ml的第二抗體。[0121]本文提及的術(shù)語“基于重量的劑量”是指基于患者的重量計(jì)算出的、施用給患者的劑量。例如，當(dāng)具有60kg體重的患者需要3mg/kg的抗PD-1抗體和1mg/kg的抗CTLA-4抗體時(shí)，人們可以從抗PD-1抗體和抗CTLA-4抗體的3:1比率固定劑量制劑中一次性抽取適當(dāng)量的抗[0122]術(shù)語“免疫療法”表示通過一定方法治療患有疾病或處于感染或遭受疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)的主體，所述方法包括誘導(dǎo)、增強(qiáng)、抑制或以其它方“療法”表示在主體上執(zhí)行的任何類型的干預(yù)或過程，或給主體施用活性劑，目的在于逆轉(zhuǎn)、與疾病相關(guān)的生化指標(biāo)。[0123]本文中使用的“PD1/PD-L1陽性的”可以與“至少約1%的PD-1/PD-L1表達(dá)”互換使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過本領(lǐng)域已知的任意方法可以使用PD-1/PD-L1表達(dá)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過自動(dòng)化的IHC測(cè)量PD-1/PD-L1表達(dá)。在某些實(shí)施方案中，“PD-1/PD-L1陽性的”是指存在至少100個(gè)在細(xì)胞表面上表達(dá)PD-1/PD-L1的細(xì)胞。[0124]“程序性死亡受體-1(PD-1)”表示屬于CD28家族的免疫抑制性受體。PD-1主要在體內(nèi)先前活化的T細(xì)胞上表達(dá)，并且結(jié)合兩種配體PD-L1和PD-L2.本文使用的術(shù)語“PD-1”包括人PD-1(hPD-1)、hPD-1的變體、同種體和物種同系物，以及與hPD-1具有至少一個(gè)共同表位的類似物。[0125]“程序性死亡配體-1(PD-L1)”是針對(duì)PD-1的兩種細(xì)胞表面糖蛋白配體(另一種是PD-L2)之一，其在結(jié)合PD-1后下調(diào)T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌。[0127]藥物或治療劑的“治療有效量”或“治療上有效的劑量”是當(dāng)單獨(dú)使用或與另一種治療劑聯(lián)合使用時(shí)保護(hù)主體免于疾病發(fā)作或促進(jìn)疾病消退的藥物的任何量，所述疾病消退通過疾病征狀的嚴(yán)重程度的降低、無疾病征狀階段的頻率和持續(xù)時(shí)間的增加、或由疾病折磨引起的損傷或失能的預(yù)防來證明。使用熟練的從業(yè)人員已知的多種方法可以評(píng)價(jià)治療劑的促進(jìn)疾病消退的能力，諸如在臨床試驗(yàn)期間在人主體中，在預(yù)測(cè)對(duì)于人類的效力的動(dòng)物模型系統(tǒng)中，或通過在體外測(cè)定法中測(cè)定所述藥劑的活性。[0128]本文中使用的“亞治療劑量”是指，當(dāng)單獨(dú)施用用于治療癥)時(shí)低于治療性化合物的常用或典型劑量的治療性化合物(例如，抗體)的劑量。[0129]作為例子，“抗癌藥”促進(jìn)主體中的癌癥消退或阻止進(jìn)一步的腫瘤生長。在某些實(shí)施方案中，治療有效量的藥物促進(jìn)癌癥消退至消除癌癥的點(diǎn)?！按龠M(jìn)癌癥消退”是指單獨(dú)地或與抗腫瘤劑聯(lián)合施用有效量的藥物，導(dǎo)致腫瘤生長或大小的減小、腫瘤的壞死、至少一種疾病征狀的嚴(yán)重程度的降低、無疾病征狀階段的頻率和持續(xù)時(shí)間的增加、或由疾病折磨引生理學(xué)安全性。藥理學(xué)有效性表示藥物在患者中促進(jìn)癌癥消退的能力。生理學(xué)安全性表示由藥物施用引起的在細(xì)胞、器官和/或生物體水平的毒性水平或其它不利的生理效應(yīng)(不良作用)。[0130]作為用于治療腫瘤的例子，相對(duì)于未治療的主體，或者，在某些實(shí)施方案中，相對(duì)于用護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法治療的患者，治療有效量的抗癌藥可以將細(xì)胞生長或腫瘤生長抑制至少約10%、至少約20%、至少約40%、至少約60%或至少約80%。在本申請(qǐng)的其它實(shí)施方案中，可以觀察到腫瘤消退并持續(xù)至少約20天、至少約40天或至少約60天的時(shí)間段。盡管存在治療有效性的這些最終測(cè)量，免疫治療藥物的評(píng)價(jià)還必須考慮“免疫相關(guān)的”應(yīng)答模式。[0131]“免疫相關(guān)的”應(yīng)答模式表示在用免疫治療劑治療的癌癥患者中經(jīng)常觀察到的臨床應(yīng)答模式，所述免疫治療劑通過誘導(dǎo)癌癥特異性免疫應(yīng)答或通過改變天然免疫過程而產(chǎn)生抗腫瘤作用。該應(yīng)答模式的特征在于在腫瘤負(fù)荷的初始增加或新病變出現(xiàn)之后的有益的治療效果，其在傳統(tǒng)化學(xué)治療劑的評(píng)價(jià)中將被分類為疾病進(jìn)展并且將與藥物失效同義。因此，免疫治療劑的適當(dāng)評(píng)價(jià)可以需要長期監(jiān)測(cè)這些藥劑對(duì)靶疾病的影響。[0132]藥物的治療有效量包括“預(yù)防有效量”,其為當(dāng)單獨(dú)地或與抗腫瘤劑聯(lián)合施用給處于發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)的主體(例如，具有惡化前病癥的主體)或具有癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)的主體時(shí)，抑制癌癥的發(fā)生或復(fù)發(fā)的任何藥物量。在某些實(shí)施方案中，預(yù)防有效量完全阻止癌癥的發(fā)生或復(fù)發(fā)。“抑制”癌癥的發(fā)生或復(fù)發(fā)是指減少癌癥的發(fā)生或復(fù)發(fā)的可能性，或完全阻止癌癥的發(fā)生或復(fù)發(fā)。[0135]“轉(zhuǎn)移性”癌癥是指從身體的一部分(例如肺部)擴(kuò)散到身體的另一部分的癌癥。[0136]備選方案(例如，“或”)的應(yīng)用應(yīng)當(dāng)被理解為是指?jìng)溥x方案中的任一個(gè)、兩個(gè)或它成的可接受誤差范圍內(nèi)的值或組成，其將部分地取決于如何測(cè)量或測(cè)定值或組成，即，測(cè)量10%或20%(即，±10%或±20%)的范圍。例如，約3mg可以包括2.7mg至3.3mg之間(對(duì)于10%)或2.4mg至3.6mg(對(duì)于20%)之間的任何數(shù)字。此外，特別是關(guān)于生物學(xué)系統(tǒng)或過程，該術(shù)語可以是指直到一個(gè)數(shù)量級(jí)或直到數(shù)值的至多5倍。當(dāng)在本申請(qǐng)和權(quán)利要求中提供特成的可接受誤差范圍內(nèi)。周一次，約每5周一次，約每6周一次，和約每12周一次。在某些實(shí)施約每12周一次的給藥間隔是指可以在第一周的任意天施用第一劑，然后可以分別在第六周或第十二周的任意天施用第二劑。在其它實(shí)施方案中，約每6周一次或約每12周一次的給藥間隔是指在第一周的特定天(例如，星期一)施用第一劑，并然后分別在第六周或第十二周[0139]如本文中所述的，任何濃度范圍、百分比范圍、比率范圍或整數(shù)范圍應(yīng)當(dāng)理解為包括在列舉的范圍內(nèi)的任意整數(shù)的值，且當(dāng)適當(dāng)時(shí)，包括其分?jǐn)?shù)(諸如整數(shù)的十分之一和百分之一),除非另外指出。[0140]除特別聲明外，本申請(qǐng)中的“約”或“大約”是指在所給定的具體數(shù)值范圍±5%范圍內(nèi)波動(dòng)，優(yōu)選在±2%范圍內(nèi)波動(dòng)，更優(yōu)選在±1%范圍內(nèi)波動(dòng)。例如pH值為約5.5表示pH為5.5±5%,優(yōu)選pH為5.5±2%,更優(yōu)選pH為5.5±1%?？煽康尼t(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。[0142]術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括堿根離子與自由酸形成的鹽或酸根離子與自由堿時(shí)，所述自由酸與堿根離子的摩爾量之比為約1:0.5～1:1:5、1:6、1:7或1:8.本申請(qǐng)中，當(dāng)形成藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，所述自由堿與酸[0143]術(shù)語“固定組合”指活性組分(例如抗PD-1抗體或式I化合物)以固定總劑量或劑量比例，或以單一實(shí)體、藥物組合物或制劑的形式同時(shí)給予受試者。[0144]術(shù)語“非固定組合”指兩種以上活性組分作為獨(dú)立的實(shí)體(例如藥物組合物、制劑)同時(shí)、并行或依序且無具體時(shí)間限制地給予受試者，其中所述給予受試者的活性成份達(dá)到治療有效量水平。非固定組合可列舉的例子是雞尾酒療法，例如給予3種或以上之活性組分。在非固定組合中，所述各個(gè)活性組分可以作為完全獨(dú)立的藥物組合物進(jìn)行包裝、銷售或獨(dú)立實(shí)體的聯(lián)合使用。起、作為單一制劑同時(shí)地或作為單一制劑以任何順序依次地施用于受試者。[0146]術(shù)語“藥物組合物”是指一種或多種本申請(qǐng)的活性成分(例如抗PD-1抗體或式I化合物)或其藥物組合與藥學(xué)上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利于對(duì)受試者給予本申請(qǐng)的化合物或其藥物組合。[0147]術(shù)語“協(xié)同效應(yīng)”指兩種或多種成份(例如抗PD-1抗體或式I化合物)所產(chǎn)生的效果(例如抑制結(jié)腸癌生長、或緩解結(jié)腸癌癥狀)大于成份單獨(dú)給藥的效果的簡(jiǎn)單加成。[0149]下述內(nèi)容并非限制本申請(qǐng)藥物組合的施用方式。[0150]本申請(qǐng)的藥物組合中的組分可以各自分開配制、或者其中的部分或全部共同配制。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的藥物組合可以配制成適合于單次或多次施用的藥物組合物。[0151]本申請(qǐng)的藥物組合中的組分可以各自單獨(dú)施用、或者其中的部分或全部共同施用。本申請(qǐng)的藥物組合中的組分可以基本上不同時(shí)施用，或者其中的部分或全部基本上同時(shí)施用。[0152]本申請(qǐng)的藥物組合中的組分可以各自獨(dú)立地、或者其中的部分或全部共同以適合些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)的藥物組合的組分可以各自獨(dú)立地、或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如靜脈注射或腹腔注射。[0153]本申請(qǐng)的藥物組合中的組分可以各自獨(dú)立地、或者其中的部分或全部共同是適合劑和用于口服或非口服給藥的緩釋制劑的劑型。[0154]本申請(qǐng)的藥物組合中的組分可以各自獨(dú)立地、或者其中的部分或全部共同含有藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。[0155]本申請(qǐng)的藥物組合還可以包含另外的治療劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述另外的治療劑可以是本領(lǐng)域已知的癌癥治療劑，優(yōu)選肺癌治療劑。[0156]在一些具體實(shí)施方案中，本申請(qǐng)考察了鹽酸安羅替尼、抗PD-1抗體單用或合用對(duì)肺臟腫瘤的療效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，鹽酸安羅替尼與抗PD-1抗體可具有明顯的協(xié)同效應(yīng)，打破了機(jī)體已經(jīng)建立的對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受。附圖說明[0157]圖1示出了鹽酸安羅替尼、甲磺酸樂伐替尼單用或與抗mPD-1抗體合用對(duì)小鼠肝癌H22皮下移植瘤生長的影響。[0158]圖2示出了鹽酸安羅替尼、甲磺酸樂伐替尼單用或與抗mPD-1抗體合用的各處理組小鼠個(gè)體腫瘤生長曲線。[0159]圖3示出了實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)(D17),鹽酸安羅替尼、甲磺酸樂伐替尼單用或與抗mPD-1抗體合用的各處理組個(gè)體腫瘤體積(上圖)和個(gè)體腫瘤重量(下圖)。[0160]圖4示出了鹽酸安羅替尼、甲磺酸樂伐替尼單用或與抗mPD-1抗體合用對(duì)荷瘤小鼠體重的影響。[0161]圖5示出了鹽酸安羅替尼、甲磺酸樂伐替尼單用或與抗mPD-1抗體合用對(duì)肝癌H22皮下移植瘤的療效的腫瘤的照片。[0162]圖6示出了14C12H1L1聯(lián)合鹽酸安羅替尼一線治療不可切除的肝細(xì)胞癌的開放性、多中心Ib/II期臨床研究的13位患者的SLD(治療開始后記錄到的最小靶病灶長徑的總和)變化。[0163]圖7示出了14C12H1L1聯(lián)合鹽酸安羅替尼一線治療不可切除肝的細(xì)胞癌的開放性、多中心Ib/II期臨床研究的13位患者隨時(shí)間的SLD變化。具體實(shí)施方式[0164]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本申請(qǐng)進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本申請(qǐng)中這些實(shí)施例僅用于闡明而不限制本申請(qǐng)的范圍。同樣，本申請(qǐng)不限于本文描述的任何具體優(yōu)選的實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解，對(duì)本申請(qǐng)技術(shù)特征所作的等同替換、或相應(yīng)的改進(jìn)仍屬于本申請(qǐng)的保護(hù)范圍之內(nèi)。除特別說明的以外，以下實(shí)施例采用的試劑均為市售產(chǎn)品，溶液的配制可以采用本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。[0165]表1縮略語表國際標(biāo)準(zhǔn)化比率作用不良事件蛋白激酶B免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序白蛋白靜脈內(nèi)帕博利珠單抗丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)活化部分凝血酶原時(shí)間結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型自體造血干細(xì)胞移植門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶體表面積核磁共振成像置信區(qū)間紐約心臟病協(xié)會(huì)客觀緩解率Cmax峰濃度，最大血藥濃度Cmin谷濃度CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)總分/腫瘤細(xì)胞數(shù)目CRA臨床監(jiān)查員CRO合同研究組織CT計(jì)算機(jī)斷層成像CSS穩(wěn)態(tài)血藥濃度DBIL直接膽紅素DOR緩解持續(xù)時(shí)間EC50半最大效應(yīng)濃度ECG心電圖EDC電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)EMA歐洲藥品管理局總體生存期歐狄沃程序性死亡受體1程序性死亡配體1程序性死亡配體2蛋白激酶C帕博利珠單抗無進(jìn)展生存期血小板藥代動(dòng)力學(xué)口服用藥凝血酶原時(shí)間血漿凝血酶原時(shí)間按心率校正的QT間期紅細(xì)胞實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀頭頸部鱗癌FDA美國食品藥品監(jiān)督管理局FDG18F-脫氧葡萄糖FGB纖維蛋白原GCP臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GGTγ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶HDT高劑量化療HGB血紅蛋白HIV人免疫缺陷病毒HPV人乳頭瘤病毒ICH國際協(xié)調(diào)會(huì)議Ig免疫球蛋白IL白細(xì)胞介素IHC免疫組化檢查?系統(tǒng)性紅斑狼瘡安全數(shù)據(jù)集相關(guān)/可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良半衰期非浸潤性腫瘤阿特珠單抗中毒性表皮壞死松解癥原位癌達(dá)峰時(shí)間正常值上限穩(wěn)態(tài)分布容積[0169]實(shí)施例一鹽酸安羅替尼聯(lián)合用藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌[0170]本實(shí)施例披露了鹽酸安羅替尼聯(lián)合用藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌探索性研究結(jié)果。主要目標(biāo)人群為驅(qū)動(dòng)基因陰性(即EGFR、ALK和ROS1突變陰性)的經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的不能手術(shù)治療且不能接受根治性同步放化療的局部晚期(IIIB)、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性(IV期)[0173]無進(jìn)展生存期(PFS):定義為從首次給藥直至腫瘤客觀進(jìn)展或死亡時(shí)間。[0174]總生存期(OS):定義為首次給藥開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間。以天數(shù)計(jì)，失訪的受試者，通常將最后一次隨訪時(shí)間計(jì)算為死亡時(shí)間。[0175]關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：中國IIIB/IV期NSCLC;既往未接受系統(tǒng)治療；分子分型明確；18~75歲；PS評(píng)分：0～1分；預(yù)計(jì)生存期超過3月；有足夠器官儲(chǔ)備功能；沒有癥狀的腦轉(zhuǎn)移。[0176]關(guān)鍵排除標(biāo)準(zhǔn)：先前接受系統(tǒng)抗癌治療；具有影響口服藥物的多種因素；己知的有癥狀腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、癌性腦膜炎，或篩選時(shí)CT或MRI檢查發(fā)現(xiàn)腦或者軟腦膜的疾病者；中央型空洞型鱗癌或存在出血傾向；存在任何重度和/未能控制的疾病的患者。[0177]鹽酸安羅替尼：淡黃色結(jié)晶性粉末，含量98.9%,批號(hào)17316007,2-8℃避光、保存。鹽酸安羅替尼為正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司提供。鹽酸安羅替尼用蒸餾水配制并稀釋到所需濃度。[0179]抗PD-1抗體：每個(gè)周期(共21天)的第一天(D1)施用信迪利單抗注射劑，200mg,靜[0180]鹽酸安羅替尼膠囊(活性成分為安羅替尼二鹽酸鹽):抗PD-1抗體注射液開始輸注±5min內(nèi)空腹服用鹽酸安羅替尼膠囊12mg,連續(xù)口服2周停1周，即21天為一個(gè)治療周期。[0181]試驗(yàn)開始前將本試驗(yàn)的試驗(yàn)方案、電子病例報(bào)告表副本、知情同意書樣稿等呈交臨床研究負(fù)責(zé)單位及各參研單位倫理委員會(huì)進(jìn)行了審查，只有獲得同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的倫理委員會(huì)批件后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)開始前研究人員向所有受試者詳細(xì)介紹本試驗(yàn)的目的、風(fēng)險(xiǎn)及受益，確保所有受試者在試驗(yàn)前都己知情同意，并簽署知情同意書，并在試驗(yàn)過程中充分保障受試者的權(quán)益。研究者嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言(2013)的人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則及《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(2003)》等相關(guān)法律法規(guī)的規(guī)定履行研究者的職責(zé)。[0182]截至2019年1月25日已有11位患者具備療效評(píng)價(jià)條件。該11位參加研究的患者基本情況和療效評(píng)估結(jié)果見表2,其中療效評(píng)估時(shí)間分別為第二周期(約42天)和第四周期(約84天);療效評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果參見表3。[0183]表2參加研究的患者基本情況和療效評(píng)估結(jié)果編號(hào)年齡分期首次用藥時(shí)間第二周期第四周期1腺癌C-T2N1M1a(腦)IV期2鱗癌3鱗癌C-T2bN3MOIIb期4腺癌C-T4(侵犯胸壁)IIIc期5非小C-T2bN3M0IIb期6鱗癌C-T1N3(鎖骨上)MOIb期7腺癌8鱗癌期9鱗癌C-T4N3MOIⅢc期鱗癌鱗癌C-T2N2M1(骨，肺)IV期[0185]本項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的探索性數(shù)據(jù)研究結(jié)果提示了令人驚訝的療效，聯(lián)合信迪利單抗的ORR:63.6%,DCR:100%(參見表3)時(shí)，安羅替尼一線聯(lián)合模式可顯示出高度的患者耐受(詳細(xì)結(jié)果未示出)。[0186]表3安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗療效評(píng)價(jià)例數(shù)(目前11例療效評(píng)價(jià))[0188]實(shí)施例二鹽酸安羅替尼聯(lián)合用藥治療肝癌[0189]1.藥物信息[0190]鹽酸安羅替尼：淡黃色結(jié)晶性粉末，含量98.9%,批號(hào)17316007,有效期至2018年[0191]甲磺酸樂伐替尼：類白色結(jié)晶性粉末，含量98.7%,批號(hào)19916003,有效期至2019[0192]Anti-mousePD-1(簡(jiǎn)稱：mPD-1):無色透明液體，純度>95%,濃度7.83mg/ml,批號(hào)[0193]2.提供單位[0194]鹽酸安羅替尼、甲磺酸樂伐替尼由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司提供。[0196]3.配制方法[0197]鹽酸安羅替尼、甲磺酸樂伐替尼用蒸餾水配制并稀釋到所需濃度；mPD-1用生理鹽水稀釋到所需濃度，臨用時(shí)配制。[0198]4.細(xì)胞[0199]將H22細(xì)胞在10-cm培養(yǎng)皿中培養(yǎng)，培養(yǎng)條件為RPMI1640培養(yǎng)基中加10%胎牛血清以及青霉素、鏈霉素，于37℃、含5%CO?空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。一周2次傳代，當(dāng)細(xì)胞呈指[0200]5.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物[0201]KM小鼠，6-7周，雌性，購自上海杰思捷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司。生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK(滬)2013-0006;動(dòng)物合格證號(hào)No.311620400013790。飼養(yǎng)環(huán)境：SPF級(jí)。[0202]本實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用及福利遵照“國際實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評(píng)估和認(rèn)可委員會(huì)(AAALAC)”的規(guī)定執(zhí)行。每天監(jiān)測(cè)動(dòng)物的健康狀況及死亡情況，例行檢查包括觀察受試物或藥物對(duì)動(dòng)物日常行為表現(xiàn)的影響如行為活動(dòng)、體重變化、外觀體征等。[0203]6.實(shí)驗(yàn)指標(biāo)[0204]實(shí)驗(yàn)指標(biāo)為考察藥物對(duì)腫瘤生長的影響，具體指標(biāo)為T/C(%)或抑瘤率TGI(%)。[0205]每周二次用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤直徑，腫瘤體積(V)計(jì)算公式為：[0206]腫瘤體積(V)計(jì)算公式為：[0208]T/C(%)=(T-T。)/(C-C。)×100其中T、C分別為測(cè)試組和對(duì)照組動(dòng)物中的實(shí)驗(yàn)結(jié)束[0209]抑瘤率(TGI)(%)=100-T/C(%)。[0211]如果腫瘤比起始體積縮小，即T<T?或C<C時(shí)，即定義為腫瘤部分消退(PR);如果腫瘤完全消失，即定義為腫瘤完全消退(CR)。[0212]7.實(shí)驗(yàn)實(shí)施[0213]每只小鼠皮下接種H22細(xì)胞，待腫瘤長到100～200mm3時(shí)，將小鼠隨機(jī)分組并給藥；小鼠灌胃(i.g.)或腹腔注射(IP)給藥；溶劑組灌胃給藥相同體積的蒸餾水；給藥體積0.1mL/10g體重；具體給藥劑量和給藥方案見表4。[0214]表4給藥劑量和給藥方案藥物動(dòng)物#劑量(mg/kg)徑給藥時(shí)間對(duì)照溶劑鹽酸安羅替尼1甲磺酸樂伐替尼51鹽酸安羅替尼+mPD-1[0217]實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，或當(dāng)動(dòng)物的腫瘤體積達(dá)到1500mm3的安樂死終點(diǎn)時(shí)，二氧化碳吸入處死動(dòng)物，隨后解剖取腫瘤組織并稱重拍照。[0218]8.實(shí)驗(yàn)結(jié)果[0219]鹽酸安羅替尼(1mg/kg,i.g.,QD×17)能夠抑制小鼠肝癌H22皮下移植瘤的生長，抑瘤率為61.7%;甲磺酸樂伐替尼(5mg/kg,i.g.,QD×17)對(duì)H22皮下移植瘤的抑瘤率為79%;mPD-1(1mg/kg,IP,每周2次，共5次)對(duì)H22的抑瘤率為29.3%,有2/10腫瘤完全消退；鹽酸安羅替尼與mPD-1合用抑瘤率可提高到79.5%,有1/10腫瘤部分消退和1/10腫瘤完全消退；甲磺酸樂伐替尼與mPD-1合用對(duì)H22的抑瘤率為63.4%,有1/10腫瘤部分消退。荷瘤小鼠對(duì)鹽酸安羅替尼與mPD-1合用藥物能很好耐受，沒有明顯體重減輕等癥狀發(fā)生。相比較，鹽酸安羅替尼與mPD-1合用對(duì)肝癌H22皮下移植瘤的療效強(qiáng)于鹽酸安羅替尼或mPD-1單藥療[0220]表5對(duì)小鼠肝癌H22皮下移植瘤的療效目積(mm3)平均腫瘤體積率部分消退完全消退實(shí)驗(yàn)開始實(shí)驗(yàn)結(jié)束M數(shù)數(shù)溶劑1--00鹽酸安羅替尼00甲磺酸樂伐替尼00102鹽酸安羅替尼11甲磺酸樂伐替尼10[0222]對(duì)各給藥組小鼠腫瘤情況進(jìn)行分析，結(jié)果如下。[0223]如圖1所示，給藥后D0-D17,各給藥組小鼠的平均腫瘤體積都隨著給藥天數(shù)的增加它組D17平均腫瘤體積情況如下：mPD-1(1mg/kg)>鹽酸安羅替尼(1mg/kg)>甲磺酸樂伐替尼(5mg/kg)+mPD-1(1mg/kg)>鹽酸安羅替尼(1mg/kg)+mPD-1(1mg/kg)>甲磺酸樂伐替尼[0224]如圖2所示，給藥后D0-D17,各組小鼠個(gè)體腫瘤生長情況與圖1較為一致，溶劑對(duì)照組呈現(xiàn)快速增長趨勢(shì)，鹽酸安羅替尼(1mg/kg)+mPD-1(1mg/kg)增長最為平緩。[0225]如圖3所示，試驗(yàn)結(jié)束(D17)各劑量組的小鼠個(gè)體腫瘤體積和腫瘤重量：溶劑對(duì)照組>mPD-1(1mg/kg)>甲磺酸樂伐替尼(5mg/kg)+mPD-1(1mg/kg)>鹽酸安羅替尼(1mg/kg)>甲磺酸樂伐替尼(5mg/kg)>鹽酸安羅替尼(1mg/kg)+mPD-1(1mg/kg)。[0226]如圖4所示，給藥D0-D17,溶劑對(duì)照組和mPD-1組小鼠體重呈現(xiàn)穩(wěn)定增加，甲磺酸樂伐替尼(5mg/kg)+mPD-1(1mg/kg)、鹽酸安羅替尼(1mg/kg)、甲磺酸樂伐替尼(5mg/kg)、鹽酸安羅替尼(1mg/kg)+mPD-1(1mg/kg)組沒有明顯體重減輕等癥狀發(fā)生。[0227]如圖5所示，給藥結(jié)束后解剖小鼠取出腫瘤，發(fā)現(xiàn)腫瘤增長情況與圖1結(jié)果一致。[0228]甲磺酸樂伐替尼(5mg/kg,i.g.,QD17)明顯抑制小鼠肝癌H22皮下移植瘤的生長，鹽酸安羅替尼(1mg/kg)+mPD-1(1mg/kg)能夠達(dá)到基本相同的腫瘤抑制效果，并且在抑制腫瘤生長效果上，要優(yōu)于甲磺酸樂伐替尼，但所用劑量可大大降低，有利于降低藥物副作用風(fēng)CN116077647B說明書24/33頁[0231]1.根據(jù)分子生物學(xué)方法制備具有相應(yīng)氨基酸序列的融合蛋白PD-1,用上述方法制取其脾細(xì)胞與小鼠骨髓瘤細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞融合成雜交瘤細(xì)胞，進(jìn)行培養(yǎng)。[0233]3.通過競(jìng)爭(zhēng)ELISA法，從間接ELISA篩選得到的雜交瘤細(xì)胞中篩選出能夠分泌與[0234]4.將篩選得到的細(xì)胞株進(jìn)行亞克隆，從而篩選得到分泌與PD-L1競(jìng)爭(zhēng)特異性結(jié)合根據(jù)活細(xì)胞數(shù)量用含15%胎牛血清的IMDM培養(yǎng)基進(jìn)行稀釋接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中培養(yǎng)，化抗體。 [0242]人源化抗體2的重鏈可變區(qū)序列為：[0243]EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVATISGGGSGSGSGTDFTLNINPMEADDTAMYFCQQSKE變區(qū)序列為：CN116077647B說明書25/33頁[0247]人源化抗體3的輕鏈可變區(qū)序列為：[0248]DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVDNYGISFMNWYQQKPGQPPKLLIYTSSNKDTGVPA[0250]人源化抗體4的輕鏈可變區(qū)序列為：[0251]DIKMTQSPSSMYASLGERVTFTCKASQDINTYLSWFQQKPGKSPKTLIYRANRLVDGVPSRGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPLTFGAGTKLEL(SEQIDNO:9)人源化抗體5的重鏈可變區(qū)序[0252]EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFAFSSYDMSWVRQAPGKGLDWVATISGGGRY[0253]人源化抗體5的輕鏈可變區(qū)序列為：[0254]DIQMTQSPSSMSASVGDRVTFTCRASQDINTYLSWFQQKPGKSPKTLIYGQDYTLTISSLQPEDMATYYCLQYDEFPLTFGAGTKLELK(SEQIDNO:10)人源化抗體6的重鏈可變區(qū)[0255]EVQLVQSGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYGMSWVRQTPEKGLDWVATISGGGRDTYYPDSVKGRFTISRDNSKNNLYLQMNSLRAEDTALYYCARQKGEAWFAYWGQGTLVTVSS(SEQ[0256]人源化抗體6的輕鏈可變區(qū)序列為：[0257]DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNKGTGVPARFSGSGSGTDFTLNIHPMEENDTAMYFCQQSKEVPWTFGGGTKLEIK(SEQIDNO:14)[0258]人源化抗體7的重鏈可變區(qū)序列為：FTISRDNSKNNLYLQMNSLRAEDTALYYCARQKGEAWFAYWGQG[0260]人源化抗體7的輕鏈可變區(qū)序列為：[0261]DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPKLLIYAASNKGTGSGSGTDFTLNINPMEENDTAMYFCQQSKEVPWTFGGGTKLE[0262]人源化抗體8的重鏈可變區(qū)序列為：[0263]EVQLVQSGGGLVQPGGSLKLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLDWVATISGGGRDTYYPDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSL[0265]DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVDNYGGSGSGTDFTLNINPMEANDTAVYFCQQSKEVPWTFGGGTKLEIK(SEQIDNO:16)[0266]人源化抗體8A的重鏈序列為：[0267]EVQLVQSGGGLVQPGGSLKLSCAANO:17)[0268]人源化抗體8A的輕鏈序列為：[0269]DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVDNYGISFMNWFQQKPGQPPSGSGTDFTLNINPMEENDTAMYFCPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSP[0270]人源化抗體9的重鏈可變區(qū)序列為：VTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYWGQGTTVTVSS(SEQI[0272]人源化抗體9的輕鏈可變區(qū)序列為：[0273]EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIK(SEQIDNO:34)人源化抗體9的重鏈序列為：[0274]QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKA(SEQIDNO:37)[0275]人源化抗體9的輕鏈序列為：[0276]EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLESGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPV[0277]人源化抗體10的重鏈可變區(qū)序列為：[0278]QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSS(SEQI[0280]EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQCN116077647B說明書27/33頁NO:38)[0282]人源化抗體10的輕鏈序列為：[0283]EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASNO:41)[0284]人源化抗體11的重鏈可變區(qū)序列為：FTISRDNSKNTLYLQMNSLKGEDTAVY[0286]人源化抗體11的輕鏈可變區(qū)序列為：[0287]DIQMTQSPSSLSASVGDSITITCRASLSINTFLNWYQQKPGKAPNLLIYAASSLHGGVPS[0289]人源化抗體11的輕鏈序列為：[0290]DIQ