藥品變更控制管理辦法一、總則（一）目的為加強藥品變更控制管理，確保藥品生產(chǎn)過程中的變更符合藥品注冊批準(zhǔn)的要求，保證藥品質(zhì)量的一致性、穩(wěn)定性和安全性，特制定本辦法。（二）適用范圍本辦法適用于公司所有藥品生產(chǎn)過程中涉及的原輔料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)場地等方面的變更管理。（三）基本原則1.依法合規(guī)原則：變更控制活動必須嚴(yán)格遵守國家相關(guān)法律法規(guī)、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）及其他行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求。2.風(fēng)險評估原則：對變更可能產(chǎn)生的風(fēng)險進行全面評估，根據(jù)風(fēng)險程度采取相應(yīng)的控制措施，確保變更后的藥品質(zhì)量不低于變更前。3.科學(xué)合理原則：變更控制活動應(yīng)基于科學(xué)的依據(jù)和合理的判斷，采用先進的技術(shù)和方法，保證變更方案的可行性和有效性。4.全面評估原則：對變更涉及的各個方面進行全面評估，包括但不限于質(zhì)量、安全、有效性、穩(wěn)定性、生產(chǎn)可行性、環(huán)境影響等，確保變更不會引發(fā)新的問題。二、變更分類（一）微小變更微小變更是指對藥品質(zhì)量、安全性和有效性基本無影響的變更。通常包括：1.非關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法變更。2.非關(guān)鍵生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境清潔程序變更。3.包裝材料供應(yīng)商的微小變更（如包裝材料的外觀、尺寸等非關(guān)鍵特性的改變）。4.生產(chǎn)過程中一些不影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)微調(diào)（如溫度、壓力等在規(guī)定范圍內(nèi)的微小波動）。（二）中等變更中等變更是指對藥品質(zhì)量、安全性和有效性可能產(chǎn)生一定影響的變更。一般包括：1.關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的部分部件更換。2.生產(chǎn)工藝的局部優(yōu)化（如反應(yīng)條件的適度調(diào)整）。3.包裝材料的關(guān)鍵特性變更（如阻隔性能、密封性等）。4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中部分檢驗項目的方法變更（但不影響藥品質(zhì)量控制水平）。（三）重大變更重大變更是指對藥品質(zhì)量、安全性和有效性有重大影響的變更。主要包括：1.生產(chǎn)工藝的整體變更（如生產(chǎn)路線的改變、新的合成方法或制劑工藝的采用）。2.關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的更換。3.原輔料供應(yīng)商的變更（尤其是主要原輔料供應(yīng)商的改變）。4.藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重大修訂（如增加新的檢驗項目、提高質(zhì)量控制要求等）。5.藥品劑型的改變。三、變更流程（一）變更申請1.提出變更申請：公司內(nèi)部任何部門或個人認(rèn)為需要進行變更時，應(yīng)填寫《藥品變更申請表》，詳細(xì)說明變更的理由、內(nèi)容、預(yù)期效果、可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生的影響等信息。2.申請部門審核：申請部門負(fù)責(zé)人對變更申請進行初步審核，確保申請內(nèi)容完整、合理，符合公司實際情況，并簽署審核意見。（二）變更評估1.成立評估小組：由質(zhì)量保證部門（QA）、質(zhì)量控制部門（QC）、生產(chǎn)部門、研發(fā)部門等相關(guān)人員組成變更評估小組，負(fù)責(zé)對變更申請進行全面評估。2.風(fēng)險評估：評估小組依據(jù)變更分類標(biāo)準(zhǔn)，對變更進行風(fēng)險評估，確定變更的類別。對于重大變更，應(yīng)組織專題研討會，邀請外部專家參與評估，確保評估結(jié)果的科學(xué)性和準(zhǔn)確性。3.評估報告：評估小組完成風(fēng)險評估后，編寫《藥品變更評估報告》，明確變更的類別、風(fēng)險程度、對藥品質(zhì)量的影響以及建議采取的控制措施等內(nèi)容。（三）變更方案制定1.制定變更方案：根據(jù)變更評估報告，由相關(guān)部門制定詳細(xì)的變更方案。變更方案應(yīng)包括變更的具體內(nèi)容、實施步驟、時間進度安排、質(zhì)量控制措施、人員培訓(xùn)計劃、穩(wěn)定性考察計劃等。2.方案審核：變更方案制定完成后，提交給變更評估小組進行審核。審核通過后，由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)變更方案。（四）變更實施1.實施準(zhǔn)備：在變更實施前，相關(guān)部門應(yīng)做好充分的準(zhǔn)備工作，包括人員培訓(xùn)、設(shè)備調(diào)試、物料準(zhǔn)備、文件修訂等。確保所有參與變更實施的人員熟悉變更內(nèi)容和要求，具備相應(yīng)的操作技能。2.變更實施：按照變更方案的要求，嚴(yán)格組織實施變更。在實施過程中，應(yīng)做好詳細(xì)的記錄，包括變更的時間、地點、操作人員、操作過程、出現(xiàn)的問題及解決措施等。3.實施監(jiān)督：質(zhì)量保證部門對變更實施過程進行監(jiān)督檢查，確保變更按照方案要求進行，各項控制措施得到有效執(zhí)行。（五）變更驗證1.制定驗證方案：變更實施完成后，由相關(guān)部門制定變更驗證方案。驗證方案應(yīng)根據(jù)變更的性質(zhì)和風(fēng)險程度，確定驗證的內(nèi)容、方法、范圍、合格標(biāo)準(zhǔn)等。2.開展驗證工作：按照驗證方案的要求，開展變更驗證工作。驗證工作應(yīng)包括工藝驗證、設(shè)備驗證、清潔驗證、穩(wěn)定性考察等方面。確保變更后的藥品質(zhì)量、安全性和有效性符合要求。3.驗證報告：驗證工作完成后，編寫《藥品變更驗證報告》，總結(jié)驗證結(jié)果，證明變更的可行性和可靠性。驗證報告應(yīng)提交給變更評估小組進行審核，審核通過后，由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)。（六）變更批準(zhǔn)1.提交批準(zhǔn)申請：變更申請部門將變更申請表、評估報告、變更方案、驗證報告等相關(guān)資料整理齊全后，提交給質(zhì)量受權(quán)人進行批準(zhǔn)。2.批準(zhǔn)決定：質(zhì)量受權(quán)人根據(jù)提交的資料，對變更進行全面審查，做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的決定。對于批準(zhǔn)的變更，質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)簽署批準(zhǔn)意見，并注明批準(zhǔn)文號和批準(zhǔn)日期。（七）文件修訂1.文件修訂申請：變更批準(zhǔn)后，相關(guān)部門應(yīng)及時提出文件修訂申請，對涉及變更的各類文件進行修訂，包括生產(chǎn)工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄等。2.文件修訂審核：文件修訂申請?zhí)峤缓?，由質(zhì)量管理部門組織相關(guān)人員進行審核。審核內(nèi)容包括文件修訂的必要性、準(zhǔn)確性、完整性、一致性等。審核通過后，由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)文件修訂。3.文件發(fā)放與培訓(xùn)：文件修訂完成后，及時發(fā)放給相關(guān)部門和人員，并組織進行培訓(xùn)，確保所有涉及人員熟悉變更后的文件要求。四、變更文件管理（一）文件分類1.變更申請表：記錄變更申請的詳細(xì)信息，包括申請部門、申請人、變更理由、變更內(nèi)容、預(yù)期效果等。2.變更評估報告：對變更進行風(fēng)險評估的結(jié)果報告，包括變更類別、風(fēng)險程度、對藥品質(zhì)量的影響及建議控制措施等。3.變更方案：明確變更實施的具體內(nèi)容、步驟、時間進度、質(zhì)量控制措施、人員培訓(xùn)計劃、穩(wěn)定性考察計劃等。4.變更驗證方案：規(guī)定變更驗證的內(nèi)容、方法、范圍、合格標(biāo)準(zhǔn)等。5.變更驗證報告：總結(jié)變更驗證結(jié)果，證明變更可行性和可靠性的報告。6.變更批準(zhǔn)文件：質(zhì)量受權(quán)人對變更做出批準(zhǔn)的文件，包括批準(zhǔn)文號和批準(zhǔn)日期。7.文件修訂記錄：記錄文件修訂的過程和相關(guān)信息，包括修訂日期、修訂內(nèi)容、修訂人、審核人、批準(zhǔn)人等。（二）文件編號與歸檔1.文件編號：為每份變更文件賦予唯一的編號，以便于識別和管理。編號規(guī)則應(yīng)簡潔明了，具有邏輯性，能夠反映文件的類別、年份和順序號等信息。2.文件歸檔：變更文件應(yīng)按照類別和時間順序進行歸檔，確保文件的完整性和可追溯性。歸檔文件應(yīng)妥善保存，便于查閱和調(diào)用。（三）文件檢索與查閱1.建立文件檢索系統(tǒng)：公司應(yīng)建立完善的文件檢索系統(tǒng)，方便員工快速查找所需的變更文件。檢索系統(tǒng)應(yīng)涵蓋文件編號、文件名稱、文件類別、版本號、生效日期等關(guān)鍵信息。2.文件查閱權(quán)限：明確不同人員對變更文件的查閱權(quán)限，確保只有經(jīng)過授權(quán)的人員才能查閱相關(guān)文件。查閱文件時，應(yīng)做好記錄，包括查閱日期、查閱人、查閱內(nèi)容等。五、培訓(xùn)與溝通（一）培訓(xùn)1.培訓(xùn)計劃制定：根據(jù)變更的內(nèi)容和涉及的人員范圍，制定詳細(xì)的培訓(xùn)計劃。培訓(xùn)計劃應(yīng)包括培訓(xùn)目標(biāo)、培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)方式、培訓(xùn)時間、培訓(xùn)師資等信息。2.培訓(xùn)實施：按照培訓(xùn)計劃的要求，組織開展培訓(xùn)工作。培訓(xùn)方式可采用內(nèi)部培訓(xùn)、外部培訓(xùn)、現(xiàn)場操作演示、視頻培訓(xùn)等多種形式，確保培訓(xùn)效果。培訓(xùn)過程中應(yīng)做好記錄，包括培訓(xùn)日期、培訓(xùn)地點、培訓(xùn)內(nèi)容、培訓(xùn)講師、參與培訓(xùn)人員等信息。3.培訓(xùn)考核：培訓(xùn)結(jié)束后，對參與培訓(xùn)的人員進行考核，確保其掌握變更的相關(guān)知識和技能?？己朔绞娇刹捎脮婵荚?、實際操作考核、口頭問答等形式?？己私Y(jié)果應(yīng)記錄在案，對于考核不合格的人員，應(yīng)進行補考或重新培訓(xùn)，直至考核合格為止。（二）溝通1.內(nèi)部溝通：變更過程中，相關(guān)部門之間應(yīng)保持密切的溝通與協(xié)作。建立定期的溝通會議制度，及時通報變更進展情況，協(xié)調(diào)解決變更過程中出現(xiàn)的問題。同時，應(yīng)通過內(nèi)部通訊工具、工作群等方式，加強日常溝通與交流，確保信息傳遞的及時性和準(zhǔn)確性。2.外部溝通：對于涉及與供應(yīng)商、客戶、監(jiān)管部門等外部相關(guān)方的變更，應(yīng)及時進行溝通。與供應(yīng)商溝通時，應(yīng)確保其提供的物料或服務(wù)符合變更后的要求；與客戶溝通時，應(yīng)提前告知變更情況，征求客戶意見，做好客戶服務(wù)工作；與監(jiān)管部門溝通時，應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定及時提交變更申請和相關(guān)資料，接受監(jiān)管部門的指導(dǎo)和監(jiān)督。六、監(jiān)督與檢查（一）日常監(jiān)督1.質(zhì)量保證部門監(jiān)督：質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)對藥品生產(chǎn)過程中的變更實施情況進行日常監(jiān)督檢查。檢查內(nèi)容包括變更方案的執(zhí)行情況、文件修訂情況、人員培訓(xùn)情況、質(zhì)量控制措施的落實情況等。2.生產(chǎn)部門自查：生產(chǎn)部門應(yīng)定期對本部門的變更實施情況進行自查，及時發(fā)現(xiàn)和糾正存在的問題。自查結(jié)果應(yīng)形成報告，提交給質(zhì)量保證部門。（二）定期檢查1.內(nèi)部審核：公司應(yīng)定期組織內(nèi)部審核，對變更控制管理體系進行全面審查。審核內(nèi)容包括變更控制程序的執(zhí)行情況、變更文件的管理情況、培訓(xùn)與溝通情況、監(jiān)督與檢查情況等。內(nèi)部審核應(yīng)形成報告，對發(fā)現(xiàn)的不符合項提出整改措施，并跟蹤整改效果。2.管理評審：管理評審時，應(yīng)將變更控制管理情況作為重要內(nèi)容進行評審。評審內(nèi)容包括變更控制體系的有效性、變更對藥品質(zhì)量和生產(chǎn)經(jīng)營的影響、變更控制工作中存在的問題及改進措施等。管理評審應(yīng)形成報告，為公司決策層提供決策依據(jù)，推動變更控制管理工作的持續(xù)改進。（三）外部檢查應(yīng)對1.準(zhǔn)備工作：對于監(jiān)管