2025年藥物分析及其應(yīng)用試卷及答案一、單項選擇題（共20題，每題1分，共20分）1.《中國藥典》2025年版四部通則中，關(guān)于“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證”的修訂要點不包括（）A.新增超高效液相色譜（UHPLC）方法的驗證參數(shù)B.明確生物分析方法中基質(zhì)效應(yīng)的定量評估要求C.將“耐用性”指標(biāo)調(diào)整為“魯棒性”并細(xì)化評價標(biāo)準(zhǔn)D.取消“檢測限”與“定量限”的區(qū)分，統(tǒng)一為“最低有效濃度”2.采用高效液相色譜法（HPLC）測定某弱酸類藥物（pKa=4.5）的含量時，流動相pH應(yīng)優(yōu)選（）A.3.0B.4.5C.5.5D.7.03.關(guān)于生物樣品（血漿）前處理技術(shù)，下列說法錯誤的是（）A.蛋白沉淀法常用乙腈或高氯酸，操作簡單但回收率較低B.固相萃?。⊿PE）可通過調(diào)節(jié)pH或離子強度提高目標(biāo)物選擇性C.液液萃?。↙LE）需選擇與水混溶的有機溶劑（如甲醇）D.超濾法適用于大分子藥物（如抗體）與內(nèi)源性蛋白的分離4.某手性藥物（R/S構(gòu)型）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，光學(xué)純度檢測應(yīng)優(yōu)先選擇（）A.手性固定相HPLC法B.圓二色譜（CD）法C.旋光法D.核磁共振（NMR）法5.中藥注射劑指紋圖譜的技術(shù)要求中，“共有峰匹配率”的計算依據(jù)是（）A.各批次樣品與對照圖譜中保留時間一致的峰面積之和B.各批次樣品與對照圖譜中保留時間偏差≤±2.5%的峰數(shù)量占比C.各批次樣品與對照圖譜中峰面積RSD≤15%的峰數(shù)量占比D.各批次樣品與對照圖譜中化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的峰數(shù)量占比6.采用電感耦合等離子體質(zhì)譜（ICP-MS）檢測藥物中重金屬時，需重點校正的干擾是（）A.色譜峰拖尾B.質(zhì)譜同位素重疊（如??Ar3?Cl?對??As?的干擾）C.流動相pH波動D.檢測器響應(yīng)值漂移7.關(guān)于藥物穩(wěn)定性試驗，下列描述正確的是（）A.影響因素試驗需在60℃±2℃、RH90%±5%條件下進行30天B.加速試驗的條件為40℃±2℃、RH75%±5%，持續(xù)6個月C.長期試驗的取樣點僅需在0、6、12、24個月D.生物制品穩(wěn)定性試驗無需考察外觀變化8.某緩釋片劑的溶出度測定采用槳法（50rpm），介質(zhì)為pH6.8磷酸鹽緩沖液900mL，第1小時溶出量應(yīng)≤30%，第12小時溶出量應(yīng)≥80%。其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)的是（）A.崩解時限要求B.生物利用度等效性C.藥物釋放動力學(xué)模型（如Higuchi方程）D.藥典通則“緩釋、控釋和遲釋制劑”9.采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）測定血藥濃度時，內(nèi)標(biāo)物的選擇原則不包括（）A.與待測物結(jié)構(gòu)相似，理化性質(zhì)相近B.同位素標(biāo)記物（如D?-藥物）C.在色譜中與待測物保留時間完全一致D.無內(nèi)源性干擾且穩(wěn)定性良好10.關(guān)于中藥多指標(biāo)成分定量，下列說法錯誤的是（）A.應(yīng)選擇君藥或主要有效部位的標(biāo)志性成分B.可采用“一測多評”法（QAMS）減少對照品消耗C.需同時測定含量和指紋圖譜以控制整體質(zhì)量D.只需保證單一成分含量達標(biāo)即可11.注射用頭孢曲松鈉的無菌檢查應(yīng)采用（）A.微生物限度檢查法（需氧菌總數(shù)）B.薄膜過濾法（需氧菌、厭氧菌、真菌）C.抑菌效力檢查法（USP<51>）D.內(nèi)毒素檢查法（鱟試劑法）12.某化藥原料藥的有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC梯度洗脫，系統(tǒng)適用性要求“主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度≥1.5”，其目的是（）A.確保檢測器靈敏度B.保證各成分定量準(zhǔn)確性C.延長色譜柱壽命D.降低流動相消耗13.生物類似藥（如利妥昔單抗類似物）的質(zhì)量研究中，關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）不包括（）A.糖基化修飾比例B.分子量分布（通過SDS或質(zhì)譜）C.原研藥的市場銷售額D.電荷異質(zhì)性（通過毛細(xì)管電泳）14.采用紫外-可見分光光度法（UV-Vis）測定藥物含量時，若溶液渾濁，應(yīng)優(yōu)先采取的措施是（）A.增大狹縫寬度B.改用熒光檢測器C.過濾或離心后取上清液D.降低檢測波長15.關(guān)于藥物晶型分析，下列方法中分辨率最高的是（）A.X射線粉末衍射（XRPD）B.差示掃描量熱法（DSC）C.熱重分析（TGA）D.紅外光譜（IR）16.某口服固體制劑的溶出度曲線與原研藥不一致，但生物等效性試驗（BE）結(jié)果合格，其可能原因是（）A.溶出度方法靈敏度不足，未反映體內(nèi)真實釋放行為B.BE試驗設(shè)計錯誤（如樣本量不足）C.制劑處方中輔料種類差異D.藥物在胃腸道的吸收受溶出度影響較小17.采用氣相色譜（GC）測定揮發(fā)性有機溶劑（如殘留溶劑）時，檢測器應(yīng)選擇（）A.紫外檢測器（UV）B.火焰離子化檢測器（FID）C.蒸發(fā)光散射檢測器（ELSD）D.二極管陣列檢測器（DAD）18.中藥揮發(fā)油的含量測定常采用（）A.重量法（揮發(fā)油測定器）B.高效液相色譜法C.原子吸收光譜法D.凱氏定氮法19.關(guān)于藥物雜質(zhì)譜分析，下列說法正確的是（）A.僅需控制已知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)無需研究B.基因毒性雜質(zhì)需采用高靈敏度方法（如LC-MS/MS）檢測，限度通?！?.5μg/天C.有機雜質(zhì)的限度僅需參考ICHQ3A，無需考慮給藥途徑D.無機雜質(zhì)（如重金屬）的限度與藥物劑量無關(guān)20.2025年版《中國藥典》新增的“中藥生物活性測定”通則中，不包括（）A.清熱解毒類中藥的體外抑菌試驗B.補益類中藥的細(xì)胞增殖促進試驗C.活血化瘀類中藥的血小板聚集抑制試驗D.所有中藥均需進行急性毒性試驗二、填空題（共10空，每空1分，共10分）1.藥物分析中，“系統(tǒng)適用性試驗”的核心指標(biāo)包括理論板數(shù)、分離度、______和______。2.生物樣品（如血漿）的凍融穩(wěn)定性考察通常需經(jīng)歷______次凍融循環(huán)，每次循環(huán)包括-80℃冷凍≥12小時和室溫解凍≤2小時。3.中藥指紋圖譜的“相似度評價”常用軟件為______，評價參數(shù)包括______和______。4.采用HPLC測定對光敏感的藥物時，流動相應(yīng)使用______（填“棕色”或“透明”）試劑瓶，并避免光照。5.基因毒性雜質(zhì)的控制策略包括源頭控制（如優(yōu)化合成工藝）、______和______。6.緩釋制劑的釋放度測定通常需設(shè)置______個時間點，以反映藥物的緩釋特性。三、簡答題（共5題，每題8分，共40分）1.簡述高效液相色譜法（HPLC）與氣相色譜法（GC）在藥物分析中的應(yīng)用差異，需從樣品要求、流動相、檢測器及典型應(yīng)用場景四方面對比。2.試述藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中“有關(guān)物質(zhì)”與“雜質(zhì)”的定義區(qū)別，并說明“已知雜質(zhì)”與“未知雜質(zhì)”的檢測要求。3.生物利用度（BA）與生物等效性（BE）的定義及關(guān)聯(lián)是什么？簡述BE試驗中“雙交叉設(shè)計”的優(yōu)勢。4.中藥注射劑的質(zhì)量控制為何需同時測定含量和指紋圖譜？請從有效性和安全性角度分析。5.簡述LC-MS/MS在治療藥物監(jiān)測（TDM）中的應(yīng)用優(yōu)勢，并舉例說明其在臨床中的具體應(yīng)用（如抗癲癇藥苯妥英鈉的血藥濃度監(jiān)測）。四、綜合分析題（共3題，每題10分，共30分）1.某企業(yè)研發(fā)了一種新型口服降糖藥（化學(xué)名：X-123，分子量325.4，pKa=6.2，水中溶解度0.5mg/mL），需制定其原料藥及片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。請設(shè)計質(zhì)量研究方案，包括關(guān)鍵檢測項目（至少6項）及對應(yīng)的分析方法，并說明各項目的科學(xué)依據(jù)。2.某中藥復(fù)方制劑（主要成分為黃芪、丹參、川芎）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，原采用HPLC測定黃芪甲苷（含量≥0.1mg/片）。但臨床反饋部分批次療效不穩(wěn)定。請分析可能原因，并設(shè)計改進方案（需包括新增檢測指標(biāo)及方法，如指紋圖譜或多指標(biāo)定量）。3.某生物藥（重組人促紅素，rhEPO）在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)純度下降（SDS顯示雜帶），需進行雜質(zhì)分析。請設(shè)計雜質(zhì)溯源與檢測方案，包括可能的雜質(zhì)類型（至少3類）、檢測方法（如質(zhì)譜、毛細(xì)管電泳）及后續(xù)工藝優(yōu)化建議。答案一、單項選擇題1.D（檢測限與定量限仍為獨立參數(shù)）2.A（弱酸類藥物在pH<pKa時主要以分子形式存在，利于色譜保留）3.C（液液萃取需選擇與水不混溶的有機溶劑，如乙酸乙酯）4.A（手性HPLC法專屬性和定量準(zhǔn)確性更高）5.B（共有峰定義為保留時間偏差≤±2.5%或絕對偏差≤±2秒的峰）6.B（ICP-MS需通過碰撞池或反應(yīng)池校正質(zhì)譜干擾）7.B（影響因素試驗為高溫60℃、高濕75%/90%、強光4500lx，各10天；長期試驗取樣點0、3、6、9、12、18、24、36個月；生物制品需考察外觀如顏色、澄明度）8.D（藥典通則明確緩釋制劑的溶出度時間點與釋放量要求）9.C（內(nèi)標(biāo)物保留時間需與待測物相近但不完全一致，避免重疊干擾）10.D（多指標(biāo)成分定量需控制多個標(biāo)志性成分，單一成分不能代表整體質(zhì)量）11.B（無菌檢查需同時檢測需氧菌、厭氧菌和真菌，薄膜過濾法可去除抗生素的抑菌作用）12.B（分離度≥1.5確保相鄰峰可準(zhǔn)確定量）13.C（市場銷售額與質(zhì)量屬性無關(guān)）14.C（渾濁溶液會散射光，過濾或離心可消除干擾）15.A（XRPD可提供晶型的特征衍射峰，分辨率高于DSC、IR等）16.A（溶出度方法可能未模擬體內(nèi)生理條件，如pH變化或酶環(huán)境）17.B（GC常用FID檢測有機揮發(fā)性物質(zhì)）18.A（揮發(fā)油測定器通過蒸餾-分層法直接測定含量）19.B（基因毒性雜質(zhì)限度嚴(yán)格，需結(jié)合日劑量計算；未知雜質(zhì)需研究其毒性；無機雜質(zhì)限度與給藥途徑相關(guān)）20.D（急性毒性試驗僅用于未上市中藥或新處方）二、填空題1.拖尾因子；重復(fù)性（RSD）2.33.《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)》；共有峰數(shù)量；峰面積比值4.棕色5.過程控制（如反應(yīng)監(jiān)控）；終產(chǎn)品檢測6.3三、簡答題1.HPLC與GC的應(yīng)用差異：-樣品要求：HPLC適用于高沸點、熱不穩(wěn)定、大分子（如蛋白質(zhì)）樣品；GC需樣品易揮發(fā)、熱穩(wěn)定（分子量通常<400）。-流動相：HPLC為液體（如甲醇-水），可調(diào)節(jié)極性、pH；GC為惰性氣體（如氮氣），僅起載帶作用。-檢測器：HPLC常用UV、熒光、ELSD；GC常用FID、ECD（電子捕獲檢測器）、MS。-典型應(yīng)用：HPLC用于抗生素、多肽、中藥成分分析；GC用于殘留溶劑、揮發(fā)性成分（如乙醇）檢測。2.有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)的區(qū)別及檢測要求：-定義：“有關(guān)物質(zhì)”指藥物中存在的結(jié)構(gòu)性類似物（如工藝副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物），是雜質(zhì)的主要類別；“雜質(zhì)”范圍更廣，包括有機、無機、殘留溶劑等所有非目標(biāo)物質(zhì)。-檢測要求：已知雜質(zhì)需定性（如對照品定位）并定量（外標(biāo)法或加校正因子的主成分自身對照法）；未知雜質(zhì)需通過面積歸一化法或主成分自身對照法控制限度（通?！?.1%），超過鑒定閾值（如0.1%或1mg/天）需結(jié)構(gòu)確證。3.BA與BE的定義及雙交叉設(shè)計優(yōu)勢：-BA指藥物活性成分從制劑釋放并被吸收進入體循環(huán)的速度與程度（用AUC、Cmax、Tmax表示）；BE指受試制劑與參比制劑的BA無統(tǒng)計學(xué)差異（生物等效）。-雙交叉設(shè)計優(yōu)勢：減少個體間差異（同一受試者先后服用兩種制劑），降低樣本量；通過清洗期（≥5個半衰期）消除前一次給藥的殘留影響，提高結(jié)果準(zhǔn)確性。4.中藥注射劑需同時測定含量和指紋圖譜的原因：-有效性：單一成分（如黃芪甲苷）不能代表復(fù)方的整體藥效，指紋圖譜可反映多成分的協(xié)同作用（如丹參中的丹參酮與丹酚酸）。-安全性：指紋圖譜可控制潛在毒性成分（如川芎中的川芎嗪衍生物），避免因工藝波動引入未知雜質(zhì)（如熱降解產(chǎn)物），降低過敏或毒性風(fēng)險。5.LC-MS/MS在TDM中的優(yōu)勢及應(yīng)用：-優(yōu)勢：高靈敏度（檢測限可達ng/mL甚至pg/mL）、高選擇性（通過母離子-子離子對排除干擾）、可同時檢測多組分（如合并使用的抗癲癇藥）。-應(yīng)用舉例：苯妥英鈉治療窗窄（有效血藥濃度10-20μg/mL），LC-MS/MS可準(zhǔn)確測定其濃度，避免因個體代謝差異（如CYP2C9基因型不同）導(dǎo)致的中毒或無效。方法步驟：血漿經(jīng)蛋白沉淀（乙腈）處理后，以C18色譜柱分離，電噴霧離子化（ESI+），選擇反應(yīng)監(jiān)測（SRM）模式檢測m/z253→104（苯妥英鈉）和m/z259→110（D6-苯妥英鈉內(nèi)標(biāo)），外標(biāo)法定量。四、綜合分析題1.新型口服降糖藥質(zhì)量研究方案：-原料藥關(guān)鍵項目及方法：①性狀（外觀、溶解度）：目視觀察+槳法（50rpm，水900mL，37℃）；依據(jù)：藥典“性狀”通則。②含量測定：HPLC（C18柱，流動相0.05mol/L磷酸鹽緩沖液（pH3.0）-乙腈=65:35，UV254nm）；依據(jù)：分子含芳香環(huán)，UV響應(yīng)強，HPLC分離度好。③有關(guān)物質(zhì)：HPLC梯度洗脫（0-10min，乙腈10%→30%；10-20min，30%→50%），檢測波長210nm（覆蓋雜質(zhì)）；依據(jù)：ICHQ3A，控制工藝雜質(zhì)（如中間體、副產(chǎn)物）和降解產(chǎn)物。④殘留溶劑：GC（DB-624毛細(xì)管柱，F(xiàn)ID檢測器，頂空進樣）；檢測甲醇、二氯甲烷（ICHQ3C二類溶劑）；依據(jù)：避免溶劑毒性。⑤晶型：XRPD（掃描范圍3°-40°2θ）+DSC（升溫速率10℃/min）；依據(jù)：不同晶型可能影響溶解度和生物利用度。⑥重金屬：ICP-MS（檢測Pb、Cd、As、Hg）；依據(jù)：藥典“重金屬檢查法”通則，控制有害元素。-片劑關(guān)鍵項目及方法：①含量均勻度：HPLC（同原料藥），取10片分別測定，計算A+2.2S≤15.0；依據(jù)：藥典“含量均勻度”通則（C≤10mg需檢查）。②溶出度：槳法（50rpm，pH6.8磷酸鹽緩沖液900mL，37℃），45分鐘溶出量≥85%；依據(jù)：模擬腸道環(huán)境，確保體內(nèi)釋放。③崩解時限：吊籃法（37℃水），≤15分鐘；依據(jù)：片劑需快速崩解以釋放藥物。2.中藥復(fù)方制劑療效不穩(wěn)定的分析與改進：-可能原因：①僅控制黃芪甲苷，未涵蓋丹參（丹參酮ⅡA、丹酚酸B）、川芎（阿魏酸）等有效成分，導(dǎo)致批次間多成分比例差異。②原HPLC方法未考慮成分間相互作用（如丹酚酸B易氧化，導(dǎo)致含量下降）。③藥材來源不同（如黃芪的生長年限）導(dǎo)致有效成分波動。-改進方案：①新增多指標(biāo)定量：同時測定黃芪甲苷（HPLC-UV，C18柱，乙腈-水=32:68）、丹參酮ⅡA（HPLC-UV，270nm，乙腈-水=60:40）、丹酚酸B（HPLC-UV，286nm，甲醇-0.1%磷酸=25:75）、阿魏酸（HPLC-UV，320nm，甲醇-0.1%磷酸=30:70）。②建立指紋圖譜：采用UHPLC（ACQUITYUPLCBEHC18柱，梯度洗脫：0-5min，乙腈5%