2024甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移診斷及治療

摘要

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升。根據(jù)組織

來(lái)源不同，甲狀腺癌可分為分化型甲狀腺癌(DTC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)

和甲狀腺未分化癌(ATC)o不同類(lèi)型的甲狀腺癌在分化程度、腫瘤學(xué)行

為及侵襲性方面存在差異，其診斷、治療和預(yù)后也各不相同。肺是甲狀腺

癌常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，尤其是DTC,雖然惡性度相對(duì)低，但仍有5.2%

的病人會(huì)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。MTC和ATC的惡性度更高，侵襲性更強(qiáng)，更易轉(zhuǎn)

移到肺部。早期診斷和規(guī)范治療對(duì)提高病人生活質(zhì)量和降低死亡率至關(guān)重

要。外科手術(shù)切除肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶可獲得良好的生存率，但對(duì)于多發(fā)或彌漫性

轉(zhuǎn)移以及其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，手術(shù)可能無(wú)法實(shí)施，此時(shí)需采用放射

性1311治療、促甲狀腺激素(TSH)抑制、靶向治療、放化療等方法。

甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移的治療需要綜合考慮腫瘤類(lèi)型、轉(zhuǎn)移程度和病人個(gè)體情況,

以制定合理的治療方案。

甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，根據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心報(bào)告的數(shù)據(jù)，

2022年我國(guó)甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)病例數(shù)為46.61萬(wàn)，居當(dāng)年所有惡性腫

瘤新發(fā)病例的第三位[l]o遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌病人死亡的主要原因，最

常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肺，盡管分化型甲狀腺(differentiatedthyroid

cancer,DTC)惡性度相對(duì)低，但仍有約5.2%的病人發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，甲狀

腺髓樣癌(medullarythyroidcancer,MTC)和甲狀腺未分化癌

(anaplasticthyroidcancer,ATC)惡性度更高,侵襲性更強(qiáng),肺轉(zhuǎn)

移發(fā)生率更高，因此甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌診治的重點(diǎn)[2-3]o甲狀

腺癌肺轉(zhuǎn)移病人經(jīng)手術(shù)切除可獲得良好的生存率甚至達(dá)到根治效果[4],

因肺內(nèi)多發(fā)或彌漫性轉(zhuǎn)移及其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而無(wú)法手術(shù)者，只能行放射

性131L促甲狀腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)抑制、

靶向治療、放化療、放射性1251粒子植入等治療，治療效果有限，無(wú)法

達(dá)到根治效果，僅可延緩腫瘤進(jìn)程，延長(zhǎng)生命[5-7]o因此，甲狀腺癌肺

轉(zhuǎn)移的早期診斷和規(guī)范化治療是關(guān)鍵。

根據(jù)組織學(xué)來(lái)源的不同，甲狀腺癌可分為來(lái)源于濾泡上皮細(xì)胞的

DTC,包括甲狀腺乳頭狀癌(papillarythyroidcancer,PTC)和甲狀

腺濾泡癌(follicularthyroidcancer,FTC),以及來(lái)源于濾泡旁C細(xì)胞

的MTC和ATC[8]o在甲狀腺癌中占比最多的DTC惡性度最低，進(jìn)展

緩慢，預(yù)后良好，而占比不到2%的ATC惡性度最高，侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，

MTC則介于兩者之間[9]。不同的組織學(xué)來(lái)源的腫瘤其生物學(xué)行為及預(yù)

后不同，診斷和治療亦不同。本文將根據(jù)甲狀腺癌的不同組織學(xué)分類(lèi)分別

介紹各類(lèi)甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移外科的診斷及治療。

1DTC肺轉(zhuǎn)移的診斷及外科治療

超聲和超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是甲狀腺腫瘤術(shù)前的常規(guī)檢查，適

用于各種類(lèi)型的甲狀腺腫瘤性質(zhì)的鑒別。超聲作為甲狀腺腫瘤的首選檢查

方法，其具有經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)、操作方便等優(yōu)點(diǎn)，可確定甲狀腺腫瘤的有無(wú)、

位置、大小、數(shù)目、形態(tài)、縱橫比等，并可初步判斷甲狀腺腫瘤的良惡性

及是否有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［10］o超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是診斷

甲狀腺腫瘤性質(zhì)的金標(biāo)準(zhǔn)，其對(duì)PTC、MTC和ATC敏感度均較高，但對(duì)

于FTC的診斷敏感度較低，常常難以診斷口1］。

高分辨率CT是診斷肺轉(zhuǎn)移最重要的檢查手段，對(duì)病情評(píng)估和治

療決策價(jià)值重大，肺轉(zhuǎn)移者在CT上可表現(xiàn)為單一轉(zhuǎn)移灶、多發(fā)轉(zhuǎn)移灶以

及彌漫性轉(zhuǎn)移灶等，不同的影像學(xué)表現(xiàn)體現(xiàn)不同的疾病進(jìn)展階段，決定著

不同的治療方式［6］。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)是對(duì)DTC

全切除術(shù)后及放射性1311治療后評(píng)估疾病復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)，尤其對(duì)于影

像學(xué)檢查呈陰性的隱匿性病人，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)術(shù)后血清Tg水平具有較高診斷

價(jià)值，但須排除殘留甲狀腺組織、抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin

antibody,TgAb)等對(duì)血Tg的干擾［12］。1311全身掃描(whole-body

scan,WBS)在對(duì)直徑41mm的肺微小轉(zhuǎn)移灶的排查方面具有優(yōu)勢(shì)，

還能評(píng)估肺轉(zhuǎn)移灶的攝碘能力，為后續(xù)的放射性1311治療的劑量提供依

據(jù)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT)作為一種全身性檢查，可明

確腫瘤是否存在其他部位的轉(zhuǎn)移，但由于費(fèi)用較高，臨床不常規(guī)開(kāi)展［6］o

上述實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查均不能作為確診甲狀腺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，肺

內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的穿刺或手術(shù)切除標(biāo)本的病理是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

2015年版美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)(AmericanThyroidAssociation,

ATA)指南指出，當(dāng)DTC存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)(包括肺轉(zhuǎn)移)，應(yīng)行甲狀腺全

切除術(shù)，術(shù)后予1311和TSH抑制治療［13］o甲狀腺癌發(fā)生肺部寡轉(zhuǎn)移

者較少，對(duì)于孤立性的肺轉(zhuǎn)移灶，外科手術(shù)切除肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶是首選方法,

手術(shù)前需充分評(píng)估其他部位是否存在轉(zhuǎn)移灶和肺功能儲(chǔ)備情況。目前關(guān)于

甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移灶切除的報(bào)道不多，一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)梅奧診所的研究回顧性

分析了1971—2016年48例行手術(shù)切除的甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移病人資料，其

組織學(xué)類(lèi)型包含DTC和MTC,手術(shù)方式包括胸腔鏡和開(kāi)放手術(shù)，術(shù)后5

年總生存率為60%,認(rèn)為甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移行手術(shù)切除是安全、有效的［4］。

另一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的研究回顧性分析了1985—2016年43例行手術(shù)切除的

放射性碘難治性甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移病人資料，5年和10年生存率分別為84%

和59%,因此認(rèn)為某些分化型甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移病人行手術(shù)切除具有良好的

生存率口4］。然而大多數(shù)甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移病人在CT表現(xiàn)為肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)

移灶或彌漫性轉(zhuǎn)移灶，如此時(shí)行切除手術(shù)，則無(wú)法保障足夠的肺功能儲(chǔ)備。

因此，此時(shí)不應(yīng)行手術(shù)切除，而建議行放射性1311治療，尤其適用于具

有良好攝碘功能的病人。關(guān)于放射性1311治療DTC肺轉(zhuǎn)移的研究報(bào)道較

多，一項(xiàng)納入11項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究的報(bào)告顯示，接受放射性1311治療的

病人5年和1。年生存率為74.9%和60.8%,而未接受放射性1311治療

的病人5年和10年生存率僅為27.1%和12.2%,證實(shí)放射性1311治療

能提高甲狀腺癌肺轉(zhuǎn)移病人的生存率口5］。對(duì)于肺轉(zhuǎn)移病人無(wú)論是手術(shù)

切除或者是放射性1311治療術(shù)后，都應(yīng)進(jìn)行TSH抑制治療，對(duì)于肺轉(zhuǎn)移

病人，起始期血清TSH水平應(yīng)控制在0.1mU/L以下，然后再根據(jù)病人

疾病狀況和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整，權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，形成個(gè)體化抑

制治療目標(biāo)。當(dāng)出現(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除且碘抵抗時(shí)，此時(shí)只能行姑息治

療以期改善預(yù)后，常見(jiàn)的有靶向治療、放化療、射頻、1251粒子植入等，

這些治療手段能部分改善病人預(yù)后，但療效有限。目前臨床使用較多的靶

向藥物主要有被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的索拉非尼、侖伐替尼和我

國(guó)自主研發(fā)的安羅替尼和阿帕替尼。一項(xiàng)多中心的隨機(jī)雙盲n期試驗(yàn)中,

76例接受了安羅替尼治療的病人對(duì)比37例安慰劑治療的病人，安羅替尼

組病人的中位無(wú)進(jìn)展生存期為40.5個(gè)月，而安慰劑組僅為8.4個(gè)月，兩

組差異顯著，然而安羅替尼組的所有病人都出現(xiàn)了不良反應(yīng)[16]o

2MTC肺轉(zhuǎn)移的診斷及外科治療

與其他組織學(xué)類(lèi)型甲狀腺癌的診斷一致，MTC的診斷離不開(kāi)超聲、細(xì)針

穿刺細(xì)胞學(xué)、頸部增強(qiáng)CT等常規(guī)檢查。但作為來(lái)源于甲狀腺濾泡旁C細(xì)

胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其診斷及治療亦有其自身特點(diǎn)。降鈣素(calcitonin,

Ctn)主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞合成并分泌釋放，在MTC的診斷中靈

敏度和特異度均非常高，是診斷MTC和評(píng)估手術(shù)后是否復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)

[17],并且指南指出血Ctn水平對(duì)是否行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)清掃據(jù)具有一定

指導(dǎo)意義[18]。另外，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查可結(jié)合洗脫液Ctn測(cè)定可提

高M(jìn)TC診斷的準(zhǔn)確率，其靈敏度和特異度均較高[19]o癌胚抗原

(carcinoembryonicantigen,CEA)是一種常見(jiàn)的非特異性腫瘤標(biāo)記

物，多見(jiàn)于對(duì)結(jié)腸直腸癌的診斷，通常不單獨(dú)作為診斷MTC的依據(jù)。CEA

在MTC中常伴隨血Ctn升高而升高，是MTC疾病進(jìn)程中反映腫瘤進(jìn)展、

預(yù)后不佳的敏感指標(biāo)，但其用于評(píng)估預(yù)測(cè)MTC復(fù)發(fā)的敏感度低于Ctn

[2。]。一些新的血清學(xué)指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)可用于診斷和評(píng)估MTC病人的預(yù)后。

其中最有前景的是降鈣素原(procalcitonin,PCT),一項(xiàng)研究分析了39

篇關(guān)于PCT與Ctn用于診斷MTC的研究，結(jié)果顯示PCT具有較高的敏

感度，尤其對(duì)于血清Ctn陰性的病人[21]o其他標(biāo)記物如促胃泌素釋放

肽前體(progastrinreleasingpeptide,proGRP)亦有一定的診斷價(jià)值

[22]。MTC的基因診斷亦尤為重要，常見(jiàn)的突變基因有RET、RAS等

[23]o對(duì)MTC病人行基因檢測(cè)可使病人家屬獲益，胚系突變陽(yáng)性病人

的親屬可早期診斷MTC,有胚系突變且無(wú)臨床MTC癥狀的兒童應(yīng)得到積

極的監(jiān)測(cè)。

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ChineseSocieyofClinicalOncology,

CSCO)?CSCO甲狀腺髓樣癌診療指南2022?對(duì)MTC病人推薦行甲狀

腺全切除術(shù)，并行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃和治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃，預(yù)防性側(cè)

頸淋巴結(jié)清掃則有待驗(yàn)證。2015年版ATA指南等推薦需結(jié)合中央?yún)^(qū)淋巴

結(jié)情況和血清Ctn>200ng/L等因素決定是否行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃

[24]。對(duì)于少數(shù)肺內(nèi)寡轉(zhuǎn)移的MTC病人，與DTC的治療方式一致，手

術(shù)切除是首選，可獲得良好的生存獲益[4]o但是對(duì)于大多數(shù)肺內(nèi)多發(fā)或

者出現(xiàn)彌漫性轉(zhuǎn)移灶的病人，放射性131I+TSH抑制是無(wú)效的，多采用靶

向治療，主要包括針對(duì)RET基因的精準(zhǔn)單一靶點(diǎn)和廣譜多靶點(diǎn)的靶向治

療。單一靶向治療前必須先行基因檢測(cè)，明確存在RET基因變異才可進(jìn)

行靶向藥物選擇，而廣譜多靶點(diǎn)靶向治療則無(wú)需行基因檢測(cè)。主要靶向藥

物包括凡他尼布、卡博替尼、安羅替尼、普拉替尼和塞爾帕替尼[25]。

安羅替尼對(duì)晚期MTC同樣具有一定的療效，一項(xiàng)隨機(jī)雙肓期的DB試驗(yàn)

研究結(jié)果顯示,62例接受安羅替尼治療病人的無(wú)進(jìn)展生存期為20.7個(gè)月，

對(duì)比29例接受安慰劑治療的病人僅有11.1個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期,兩者差

異顯著，同樣安羅替尼組的不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為100%[16]o雖然

靶向藥物對(duì)MTC肺內(nèi)轉(zhuǎn)移有一定的療效，但有明顯的藥物不良反應(yīng)且價(jià)

格昂貴。近年來(lái)有研究報(bào)道了舒尼替尼、塞爾帕替尼對(duì)于局部晚期無(wú)法手

術(shù)病人的新鋪助模式，可先使用靶向藥物使瘤體縮小，將手術(shù)的不可能轉(zhuǎn)

化為可能[26-27]o其他治療手段，如放化療、射頻和免疫治療等，亦有

一定的治療效果。

3ATC肺轉(zhuǎn)移的診斷及外科治療

ATC是惡性程度最高的甲狀腺惡性腫痛，且不保留甲狀腺濾泡細(xì)胞的合成

甲狀腺球蛋白、攝取碘等功能，因此，Tg及1311全身掃描等檢查無(wú)法用

于診斷及評(píng)估ATC術(shù)后腫瘤進(jìn)展。大多數(shù)病人一經(jīng)診斷即已失去手術(shù)機(jī)

會(huì)，生存率差，因此，早期診斷是關(guān)鍵。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查同樣適用于

ATC的診斷。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查標(biāo)本由于脫高了原有的組織形態(tài)，且有

時(shí)僅取得少量異型細(xì)胞，診斷較為困難，此時(shí)可采用粗針穿刺組織學(xué)活體

組織檢查以盡早明確診斷。一旦確診為ATC,建議同時(shí)行全身性的超聲、

CT、MRI或PET-CT等檢查以便確定是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，及時(shí)評(píng)估疾病

所處階段[28]。ATC侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，據(jù)報(bào)道其中位生存期

僅為5個(gè)月，1年生存率V2。％[29],由于其過(guò)強(qiáng)的侵襲性，第八版美

國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC)

將所有ATC歸類(lèi)為W期，不少ATC病人一經(jīng)診斷即失去手術(shù)機(jī)會(huì)。但對(duì)

有手術(shù)機(jī)會(huì)的ATC病人，仍需積極手術(shù)，2021版ATA《甲狀腺未分化

癌病人管理指南》指出，如腫瘤無(wú)外侵犯，特別是單個(gè)病灶、直徑v5cm

且沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，可行甲狀腺全部或近全切除術(shù)，同時(shí)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)

清掃和治療性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃［30］o一項(xiàng)包含1683例病人的回顧性研

究顯示，經(jīng)手術(shù)治療病人的中位生存時(shí)間為6.6個(gè)月，而未經(jīng)手術(shù)治療病

人的中位生存時(shí)間為2.1個(gè)月［31］。盡管有研究報(bào)道新輔助模式同樣適

用于ATC,可縮小瘤體，使手術(shù)成為可能［32］,但ATA指南同時(shí)也指

出對(duì)術(shù)前考慮局部侵犯周?chē)M織器官（如喉、氣管、食