ICS11.020CAVT/CASGeneraltechnicalspecificationforassessmentofindividualadversereactionsIT/CAV011—2025T/CAS1046—2025前言 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語和定義 4預(yù)防接種不良事件個案評估準(zhǔn)則 34.1因果關(guān)系評估概述 34.2因果關(guān)系評估要點(diǎn) 35預(yù)防接種不良事件個案評估 45.1AEFI評估概述 45.2AEFI評估應(yīng)用場景 45.3AEFI評估主要范圍 45.4AEFI病例資料準(zhǔn)備 55.5預(yù)防接種不良反應(yīng)判定 56預(yù)防接種不良事件個案判定流程 56.1個案資料質(zhì)量審查 56.2有效診斷及發(fā)病時間 66.3AEFI可解釋病因 66.4AEFI判定路徑 66.5預(yù)防接種不良反應(yīng)評估分類及依據(jù) 7參考文獻(xiàn) 8圖1AEFI個案因果關(guān)系評估 4圖2AEFI個案因果關(guān)系判定路徑 7圖3預(yù)防接種不良反應(yīng)個案判定分類及依據(jù) 7T/CAV011—2025T/CAS1046—2025本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。本文件由北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院提出。本文件由中國疫苗行業(yè)協(xié)會歸口。本文件起草單位：北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評檢查大灣區(qū)分中心、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬世紀(jì)壇醫(yī)院、江蘇省疾病預(yù)防控制中心、浙江省疾病預(yù)防控制中心、河南省疾病預(yù)防控制中心、四川省疾病預(yù)防控制中心、內(nèi)蒙古自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心、山東省疾病預(yù)防控制中心、云南省疾病預(yù)防控制中心、北京市海淀區(qū)疾病預(yù)防控制中心、中國疫苗行業(yè)協(xié)會供應(yīng)鏈分會。本文件主要起草人：劉志科、詹思延、黃曉龍、李海峰、楊仁池、王玉華、潘紅星、呂華坤、戚小華、梁輝、王彥霞、祝小平、田曉靈、張麗、劉曉強(qiáng)、史如晶、蔡潤、楊煥。T/CAV011—2025T/CAS1046—2025預(yù)防性疫苗作為一級預(yù)防措施，主要用于健康人群，公眾對疫苗安全風(fēng)險(xiǎn)的容忍度很低，及時監(jiān)測和處理預(yù)防接種不良事件（尤其是嚴(yán)重不良事件）具有重要意義，已經(jīng)納入《中華人民共和國疫苗管理法》（簡稱《疫苗管理法》）。然而，長期以來我國對預(yù)防接種不良事件的定義在上市前與上市后階段存在差異，缺乏判定預(yù)防接種不良反應(yīng)與無關(guān)情形的國家標(biāo)準(zhǔn)，也沒有相關(guān)指南或規(guī)范性指導(dǎo)文件，這嚴(yán)重妨礙了預(yù)防接種不良事件評估的科學(xué)性、公平性和透明性，這十分不利于公眾疫苗安全信心樹立，不利于藥物警戒制度實(shí)施，不利于監(jiān)管部門、企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)等相關(guān)方開展疫苗臨床試驗(yàn)、上市后安全性評價與疫苗風(fēng)險(xiǎn)管理。預(yù)防接種不良事件（AdverseEventsFollowingImmunization，AEFI）的發(fā)生原因很復(fù)雜，世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganazation，WHO）將AEFI分為5類，包括疫苗本身特性、疫苗質(zhì)量缺陷、疫苗接種失誤、偶合事件、心因性反應(yīng)?！兑呙绻芾矸ā返诹碌谖迨l規(guī)定，預(yù)防接種異常反應(yīng)指合格的疫苗在實(shí)施規(guī)范接種過程中或者實(shí)施規(guī)范接種后造成受種者機(jī)體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯的藥品不良反應(yīng)；但一般反應(yīng)、疫苗質(zhì)量問題、違反接種工作規(guī)范、偶合發(fā)病、禁忌癥（未如實(shí)提供）、心因性反應(yīng)的六種情形不屬于預(yù)防接種異常反應(yīng)。顯然，我國法規(guī)中疫苗安全性術(shù)語與WHO指南不完全一致，須在遵循我國法律法規(guī)前提下，闡明這些術(shù)語和概念的聯(lián)系和區(qū)別，促進(jìn)我國預(yù)防接種不良反應(yīng)個案評估與WHO指南兼容并接軌，填補(bǔ)我國臨床應(yīng)用層面相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和指南文件領(lǐng)域的空白。本標(biāo)準(zhǔn)編制組擬：1）嚴(yán)格遵循我國《疫苗管理法》等法律法規(guī)，科學(xué)借鑒WHO指南，厘清預(yù)防接種不良事件、預(yù)防接種不良反應(yīng)、無關(guān)情形的聯(lián)系與區(qū)別，利用循證醫(yī)學(xué)方法制定“預(yù)防接種不良反應(yīng)個案評估通用技術(shù)規(guī)范”，即總體原則；2）參考布萊頓指南，結(jié)合特殊人群、特別關(guān)注不良事件等臨床實(shí)踐和科研需求，制定從總體原則、名詞術(shù)語、資料收集、個案因果分析評價，到重點(diǎn)疾病和特殊人群等一系列預(yù)防接種不良反應(yīng)評估的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)體系，立足臨床應(yīng)用角度，從個體水平為預(yù)防接種不良反應(yīng)評估提供系統(tǒng)、科學(xué)、合規(guī)的實(shí)踐指引，為我國相關(guān)法律與規(guī)范提供進(jìn)一步支持和參考。1T/CAV011—2025T/CAS1046—2025預(yù)防接種不良反應(yīng)個案評估通用技術(shù)規(guī)范本文件規(guī)定了預(yù)防接種不良反應(yīng)個案評估的術(shù)語定義、評估準(zhǔn)則、評估流程、判定路徑、分類及依據(jù)。本文件適用于指導(dǎo)預(yù)防接種不良反應(yīng)個案評估的實(shí)施，包括疫苗臨床試驗(yàn)、上市后研究評價、大規(guī)模接種監(jiān)測以及藥物警戒（包括風(fēng)險(xiǎn)管理/風(fēng)險(xiǎn)最小化措施）等安全性相關(guān)的研究，為疫苗接種不良事件個案的資料收集、病例定義、有效診斷，疫苗接種與不良事件的時序關(guān)系、相關(guān)關(guān)系、關(guān)聯(lián)關(guān)系等因果聯(lián)系的綜合研判提供科學(xué)指導(dǎo)。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1臨床安全性術(shù)語和定義3.1.1不良事件AdverseEvent研究參與者/受種者接受藥品（疫苗）后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常等，但不一定與藥品（疫苗）有因果關(guān)系。3.1.2嚴(yán)重不良事件SeriousAdverseEvent研究參與者/受種者接受藥品（疫苗）后發(fā)生的死亡、危及生命、需要住院治療或延長當(dāng)前住院時間、永久或嚴(yán)重的殘疾/功能喪失、先天性異?；虺錾毕莸牟涣坚t(yī)學(xué)事件，以及如不及時干預(yù)或治療便可能出現(xiàn)上述情況的其他重要醫(yī)學(xué)事件。3.1.3特別關(guān)注不良事件AdverseEventofSpecialInterest一類對藥品（疫苗）或研究項(xiàng)目特有的在科學(xué)和醫(yī)學(xué)上關(guān)注的事件（無論嚴(yán)重與否且應(yīng)采取持續(xù)性監(jiān)測，進(jìn)一步確定與藥品（疫苗）的關(guān)系。3.1.4群體性不良事件ClusterAdverseEvents短時期內(nèi)集中出現(xiàn)2例及以上相同或相似臨床癥狀的不良事件，可呈現(xiàn)為預(yù)防接種的發(fā)生時間、地理位置或同一批號疫苗（或相鄰批號）聚集性出現(xiàn)的特點(diǎn)。3.1.5安全性信號SafetySignal一個或多個來源的安全性信息，提示藥品（疫苗）與事件之間可能存在新的關(guān)聯(lián)性或已知關(guān)聯(lián)性出現(xiàn)變化，且有必要開展進(jìn)一步評估。3.1.6藥品不良反應(yīng)AdverseDrugReaction在上市前新藥/新用途的臨床試驗(yàn)中，發(fā)生任何與試驗(yàn)用藥品（疫苗）可能有關(guān)的對人體有害或者非期望的反應(yīng)?；蛞焉鲜械暮细袼幤罚ㄒ呙纾┰谡Ｓ梅ㄓ昧肯鲁霈F(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。上述藥物/藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個合理的可能性，即不能排除相關(guān)性。2T/CAV011—2025T/CAS1046—20253.1.7非預(yù)期藥品不良反應(yīng)UnexpectedAdverseDrugReaction性質(zhì)或嚴(yán)重程度超出了已有藥品（疫苗）資料信息（例如，試驗(yàn)藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要）的不良反應(yīng)。3.1.8可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)SuspectedUnexpectedSeriousAdverseReaction符合可疑、非預(yù)期和嚴(yán)重三個標(biāo)準(zhǔn)的不良反應(yīng)。其中，“可疑”是指存在由藥品（疫苗）引起不良反應(yīng)的合理可能性；“非預(yù)期”見上文非預(yù)期藥品不良反應(yīng)定義；“嚴(yán)重”同前述嚴(yán)重不良事件定義。3.2疫苗安全性術(shù)語和定義3.2.1預(yù)防用疫苗ProphylacticVaccine為預(yù)防、控制疾病的發(fā)生、流行，用于人體免疫接種的預(yù)防性生物制品。3.2.2預(yù)防接種不良事件AdverseEventsFollowingImmunization預(yù)防接種過程或接種后發(fā)生的任何不良事件，包括任何不利的或意外的臨床征兆、癥狀、疾病或醫(yī)學(xué)檢查結(jié)果，它們與疫苗的因果關(guān)系需進(jìn)一步調(diào)查明確。3.2.3疫苗特性相關(guān)反應(yīng)VaccineProperties-RelatedReactions由疫苗本身的一種或多種固有特性所致的預(yù)防接種不良反應(yīng)，包含疫苗工藝、毒株、佐劑、防腐劑或穩(wěn)定劑的特性。3.2.4疫苗質(zhì)量缺陷相關(guān)反應(yīng)VaccineQualityDefect-RelatedReactions由疫苗產(chǎn)品（包括由疫苗生產(chǎn)商提供的接種裝置）一種或多種質(zhì)量缺陷所致預(yù)防接種不良事件。3.2.5疫苗接種失誤相關(guān)反應(yīng)ImmunizationError-RelatedReactions違反預(yù)防接種工作規(guī)范、免疫程序/接種方案、疫苗技術(shù)指南或處方失誤等所致的預(yù)防接種不良事件，通常是可以預(yù)防的。3.2.6疫苗接種心因性反應(yīng)ImmunizationStressRelatedResponses在預(yù)防接種實(shí)施過程中或接種后因受種者心理因素所致的預(yù)防接種不良事件；也稱疫苗接種應(yīng)激相關(guān)反應(yīng)。3.2.7偶合事件CoincidentalEvents受種者除疫苗特性相關(guān)反應(yīng)、疫苗質(zhì)量缺陷相關(guān)反應(yīng)、疫苗接種失誤相關(guān)反應(yīng)或疫苗接種心因性反應(yīng)之外發(fā)生的其他預(yù)防接種不良事件。3.3不良反應(yīng)評估術(shù)語和定義3.3.1個案調(diào)查CaseInvestigation或稱個例調(diào)查/研究，對某一特定個體的研究，廣泛收集有關(guān)資料，詳細(xì)了解、整理和分析事件產(chǎn)生與發(fā)展的過程、內(nèi)在與外在因素及其相互關(guān)系，以形成對有關(guān)問題深入全面的認(rèn)識和結(jié)論。3.3.2有效診斷ValidDiagnosis報(bào)告或被調(diào)查的預(yù)防接種不良事件的個案診斷應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)的病例定義（casedefinition）。推薦病例定義采用布萊頓指南，或采用國際或國內(nèi)公認(rèn)的臨床指南和專家共識，或?qū)＜椅瘑T會意見（必要時）。3.3.3時序關(guān)系Temporality/Temporalrelationship疫苗接種與不良事件發(fā)生之間的時間聯(lián)系，疫苗接種必須先于不良事件發(fā)生。3T/CAV011—2025T/CAS1046—20253.3.4關(guān)聯(lián)關(guān)系A(chǔ)ssociation在群體水平上采用流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)，評估預(yù)防接種與不良事件之間的相對風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系。3.3.5因果關(guān)系Casuality/Causalrelationship致病因素與不良事件之間的因果聯(lián)系，除該致病因素外，未發(fā)現(xiàn)其他明確病因。4預(yù)防接種不良事件個案評估準(zhǔn)則4.1因果關(guān)系評估概述4.1.1應(yīng)對預(yù)防接種不良事件個案的所有相關(guān)資料進(jìn)行全面審查，識別并排除疫苗質(zhì)量缺陷、疫苗接種失誤、偶合事件、心因性反應(yīng)的無關(guān)情形。4.1.2應(yīng)結(jié)合研究或調(diào)查背景，利用個體水平與群體水平相關(guān)證據(jù)進(jìn)行綜合研判。4.1.3預(yù)防接種不良事件個案評估中，合理時序關(guān)系是首要且必要的條件；同時滿足評估要點(diǎn)越多，兩者之間因果關(guān)系的可能性越大。4.2因果關(guān)系評估要點(diǎn)4.2.1合理時序關(guān)系相關(guān)的不良事件通常發(fā)生在疫苗接種時或接種后的合理時間窗內(nèi)，如下情形：a)接種24小時內(nèi)：如過敏性休克、不伴休克的過敏反應(yīng)（蕁麻疹、斑丘疹、喉頭水腫等）、中毒性休克綜合征、暈厥、癔癥等；b)接種5天內(nèi)：如發(fā)熱（腋溫≥38.6℃)、血管性水腫、全身化膿性感染（毒血癥、敗血癥、膿毒血癥）、接種部位發(fā)生的紅腫（直徑＞2.5cm）、硬結(jié)（直徑＞2.5cm）、局部化膿性感染（局部膿腫、淋巴管炎和淋巴結(jié)炎、蜂窩組織炎）等；c)接種15天內(nèi)：如麻疹樣或猩紅熱樣皮疹、過敏性紫癜、局部過敏壞死反應(yīng)（Arthus反應(yīng)）、熱性驚厥、癲癇、多發(fā)性神經(jīng)炎、腦病、腦炎和腦膜炎等；d)接種6周內(nèi)：如血小板減少性紫癜、格林巴利綜合征、疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎等；e)接種3個月內(nèi)：如臂叢神經(jīng)炎、接種部位發(fā)生的無菌性膿腫等；f)接種12個月內(nèi)：接種卡介苗后12個月內(nèi)發(fā)生的淋巴結(jié)炎或淋巴管炎、骨髓炎、全身播散性卡介苗感染等；g)其他：存在時間相關(guān)性，且無法排除的其他嚴(yán)重預(yù)防接種不良事件。4.2.2與群體水平相一致證據(jù)預(yù)防接種不良事件個體水平與群體水平證據(jù)的一致性，包括：與群體水平相一致的證據(jù)、與群體水平不一致的證據(jù)、群體水平尚未能提供明確的證據(jù)。4.2.3生物學(xué)合理性從生物學(xué)角度，評估疫苗的工藝技術(shù)路線、產(chǎn)品特性、作用機(jī)制等基礎(chǔ)知識，與不良事件的發(fā)生相符合，即存在生物學(xué)合理性。4.2.4可解釋病因在個案相關(guān)判定中，應(yīng)盡可能鑒別除疫苗本身特性以外可導(dǎo)致不良事件的所有潛在病因，評估這些因素作為替代性病因解釋不良事件發(fā)生的充分性、合理性，包括但不限于：疾病既往史、家族性或遺傳疾病、免疫缺陷病、接種前已有疾病前驅(qū)狀態(tài)、或疾病潛伏期/疾病無癥狀期、中毒或特定毒素所致疾病、外科或創(chuàng)傷等所致并發(fā)癥，以及其他符合排除性病因的相關(guān)情形。4.2.5連貫性證據(jù)同一個體接種相同或不同的疫苗后多次出現(xiàn)或反復(fù)發(fā)作相同或類似不良事件；不同個體接種同一種疫苗后多次報(bào)告相同或相似不良事件；接種其他疫苗后相同或類似不良事件的已有證據(jù)或既往報(bào)道。4T/CAV011—2025T/CAS1046—20254.2.6疫苗相關(guān)不良反應(yīng)確切證據(jù)疫苗所致不良事件的直接證據(jù)，可常見于減毒活疫苗相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)。例如，從無菌性腦膜炎病例的腦脊液分離出腮腺炎疫苗的Urabe病毒毒株（或基因序列）；從骨髓炎病灶分離出卡介苗的細(xì)菌成分（或基因序列）。4.2.7特異性疫苗接種是導(dǎo)致不良事件發(fā)生的唯一證據(jù)。4.2.8關(guān)聯(lián)強(qiáng)度在群體水平上，通過流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)開展疫苗接種與不良事件的關(guān)聯(lián)研究，評估疫苗接種后不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)大小及臨床或統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4.2.9劑量反應(yīng)關(guān)系隨疫苗接種劑量或劑次增加，不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加或疾病程度更嚴(yán)重的現(xiàn)象。4.2.10關(guān)聯(lián)一致性通過在不同人群、場景或方法下重復(fù)開展疫苗接種與不良事件的關(guān)聯(lián)研究，分析關(guān)聯(lián)結(jié)論的相似性或相同性。5預(yù)防接種不良事件個案評估5.1AEFI評估概述5.1.1AEFI評估首先應(yīng)明確科學(xué)研究或?qū)ｎ}研究的評估目標(biāo)及場景。5.1.2其次，根據(jù)特定場景與目的，明確需評估不良事件范圍。5.1.3然后，針對需評估的不良事件，收集與準(zhǔn)備完整的、可靠的個案資料。5.1.4最終，對個案資料進(jìn)行充分、全面審閱，判定疫苗與不良事件之間因果關(guān)系，并給出合理依據(jù)圖1AEFI個案因果關(guān)系評估5.2AEFI評估應(yīng)用場景預(yù)防接種不良事件個案評估貫穿疫苗安全性監(jiān)管的全生命周期，主要應(yīng)用場景包括疫苗臨床試驗(yàn)、上市后研究評價、大規(guī)模接種監(jiān)測以及藥物警戒（包括風(fēng)險(xiǎn)管理/風(fēng)險(xiǎn)最小化措施）等安全性相關(guān)的研5.3AEFI評估主要范圍進(jìn)行預(yù)防接種不良事件個案評估的范圍應(yīng)有所側(cè)重，主要包括：a)疫苗嚴(yán)重不良事件；5T/CAV011—2025T/CAS1046—2025b)疫苗非預(yù)期不良事件，指產(chǎn)品說明書或標(biāo)簽未列出的不良事件，其性質(zhì)或嚴(yán)重程度等超出已有疫苗資料信息，須關(guān)注可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)；c)疫苗特別關(guān)注不良事件；d)疫苗安全性信號，指此信號可能造成或已造成重大公共衛(wèi)生或社會影響,包括群體性不良事件。e)特定開展的專項(xiàng)研究或?qū)ｎ}調(diào)查，包括不明原因重大疫苗安全性不良事件；引起社會或家庭嚴(yán)重關(guān)切不良事件[如高熱、驚厥、無菌性腦炎、卡介苗淋巴結(jié)炎等]；其他一些特殊專題調(diào)查，如疫苗接種失誤的相關(guān)不良事件（嚴(yán)重局部反應(yīng)、細(xì)菌性膿腫等）。5.4AEFI病例資料準(zhǔn)備5.4.1全面準(zhǔn)確收集疫苗接種與不良事件發(fā)生的相關(guān)證據(jù)及信息是十分必要的，推薦采用監(jiān)管法規(guī)要求的，或經(jīng)論證的標(biāo)準(zhǔn)個案報(bào)告表。5.4.2個案調(diào)查員應(yīng)具備豐富的相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)、良好的溝通技巧和解決問題能力，嚴(yán)格把控個案資料的質(zhì)量，確保不會遺漏任何重要信息，積極搜尋有助于判定的額外證據(jù)。5.4.3預(yù)防接種不良事件科學(xué)判定預(yù)防接種不良事件科學(xué)判定的前提需要完整的病例資料，應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：a)不良事件“有效診斷”的臨床依據(jù),及相關(guān)時間信息；b)不良事件發(fā)生之前的自身健康狀況，如疾病既往史、飲食習(xí)慣和運(yùn)動史等，及相關(guān)時間信息；c)不良事件發(fā)生之前的所有疫苗接種、藥物使用、特殊暴露的情況，及相關(guān)時間信息；d)不良事件發(fā)病信息，包括疾病前驅(qū)狀態(tài)、潛伏期/無癥狀期的全身狀況，以及發(fā)病早期的臨床癥狀、生物標(biāo)志物的相關(guān)信息，應(yīng)審慎地核實(shí)上述資料準(zhǔn)確性與發(fā)病的時間關(guān)系；e)不良事件發(fā)生的所有其他細(xì)節(jié)，包括醫(yī)學(xué)檢查、疾病進(jìn)展、臨床治療、預(yù)后轉(zhuǎn)歸，及相關(guān)時間信息；f)對于死因不明須進(jìn)行尸體解剖檢查的病例，應(yīng)按照有關(guān)規(guī)定進(jìn)行尸檢。5.5預(yù)防接種不良反應(yīng)判定5.5.1對于新疫苗注冊臨床試驗(yàn)安全性評估，以及復(fù)雜/疑難的、或嚴(yán)重/罕見的預(yù)防接種不良事件個案評估，應(yīng)成立預(yù)防接種不良反應(yīng)個案判定專家委員會（簡稱“專家委員會”）。5.5.2專家委員會應(yīng)盡量涵蓋臨床?？漆t(yī)學(xué)（特定疾病或人群）、流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)、疫苗學(xué)、免疫學(xué)、全科醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)、微生物學(xué)、病理學(xué)、法醫(yī)學(xué)等專業(yè)。5.5.3專家委員會的人數(shù)應(yīng)采取3人或5人以上奇數(shù)組成；專家成員應(yīng)來自組織者/主要研究者以外的機(jī)構(gòu)，擁有高級職稱并具備所從事專業(yè)領(lǐng)域工作的豐富經(jīng)驗(yàn)，或具備藥物安全性監(jiān)管法規(guī)和不良事件評估的專業(yè)知識。5.5.4由專家委員會推選主席組織專家成員詳細(xì)審閱個案資料、分析不良事件產(chǎn)生與發(fā)展的過程、內(nèi)在與外在因素及其相互關(guān)系，最終形成對疫苗接種與不良事件因果關(guān)系的評估結(jié)論。6預(yù)防接種不良事件個案判定流程6.1個案資料質(zhì)量審查6.1.1個案資料應(yīng)滿足因果關(guān)系判定的基本要求，避免“無法判定”等情形，至少包括以下內(nèi)容：a)疾病診斷信息，包括既往史、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及轉(zhuǎn)歸，及相關(guān)時間信息；b)潛在病因信息，包括特異性相關(guān)檢查，疾病相關(guān)輔助檢查及其他可解釋原因的相關(guān)檢查，藥物使用、特殊暴露的情況，及相關(guān)時間信息；c)預(yù)防接種信息，包括疫苗生產(chǎn)、流通及接種信息，如果同時接種多種疫苗，則多種疫苗信息均收集，及相關(guān)時間信息；d)發(fā)病時間信息，包括疾病潛伏期、前驅(qū)狀態(tài)或無癥狀期的全身狀況，本次發(fā)病的早期臨床癥狀、生物標(biāo)志物的相關(guān)信息，及相關(guān)時間信息；e)外部參考資料，包括預(yù)防接種不良反應(yīng)個案報(bào)告、關(guān)聯(lián)研究、系統(tǒng)綜述等文獻(xiàn)資料；f)若缺乏上述資料中1）～4）的任意一項(xiàng)，應(yīng)嘗試額外收集上述相關(guān)信息，或?qū)υu估結(jié)果不進(jìn)行過度解讀或推論。6T/CAV011—2025T/CAS1046—20256.1.2疫苗-不良事件對應(yīng)的因果關(guān)系評估各種疫苗-不良事件對應(yīng)的因果關(guān)系評估須保持獨(dú)立性，出現(xiàn)以下情形時應(yīng)逐一分別評估：a)受種者同期接種多種疫苗，需分別評估個案中每一種疫苗與特定不良事件的因果關(guān)系；b)受種者同期診斷了多種疾病或癥狀，需分別評估個案中特定疫苗與每一種不良事件的因果關(guān)c)發(fā)生多個不良事件的受種者，需逐個分別針對受種者及不良事件進(jìn)行獨(dú)立評估。6.2有效診斷及發(fā)病時間采用國際/國內(nèi)通用的病例定義（如布萊頓指南、臨床指南和公認(rèn)的專家共識），根據(jù)上述信息復(fù)核并確認(rèn)病例的診斷結(jié)論；結(jié)合疾病前驅(qū)狀態(tài)、或潛伏期/無癥狀期的全身狀況，發(fā)病早期臨床癥狀、生物標(biāo)志物的相關(guān)信息，確定本次發(fā)病的最早發(fā)生時間。6.3AEFI可解釋病因通過系統(tǒng)地回顧病例資料，對不良事件的發(fā)病原因及所有相關(guān)細(xì)節(jié)的可用信息進(jìn)行全面、充分地審查和分析，逐項(xiàng)鑒別與排除預(yù)防接種不良事件發(fā)生的可解釋病因，包括但不限于以下方面：a)除疫苗之外其他原因?qū)е虏涣际录l(fā)生的可能性及合理證據(jù)，包括受種者、監(jiān)護(hù)人、醫(yī)生針對疾病發(fā)展的客觀描述或特殊暴露史，以及相關(guān)臨床檢查或檢驗(yàn)；b)疫苗導(dǎo)致不良事件發(fā)生的可能性及合理證據(jù)，包括疫苗包裝插頁或說明書、預(yù)防接種指南和文獻(xiàn)資料、疫苗產(chǎn)品批次及質(zhì)量、接種操作規(guī)范的客觀描述；c)因果關(guān)聯(lián)的一致性證據(jù)，包括是否存在單篇或一系列經(jīng)同行評閱、高質(zhì)量的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)研究或其系統(tǒng)綜述，支持疫苗與不良事件之間的因果關(guān)系；d)其他輔助證據(jù)或線索提示，包括既往類似疫苗接種后疾病發(fā)生情況，類似不良事件在未接種任何疫苗時的既往發(fā)生情況，不良事件在未接種疫苗人群的背景發(fā)生率，疫苗接種前的藥物（包括中草藥）、過敏原、毒素的暴露情況，或具有充分證據(jù)的病例報(bào)告與病例系列報(bào)告。6.4AEFI判定路徑6.4.1個案判定路徑專家委員會應(yīng)全面、充分地審閱不良事件相關(guān)證據(jù)，按如下步驟實(shí)施個案判定：a)第一步，對不良事件個案資料進(jìn)行質(zhì)量審查，確認(rèn)其可用信息是否足以支持不良反應(yīng)評估；b)第二步，根據(jù)國際或國內(nèi)通用的病例定義，對不良事件做出有效診斷；c)第三步，全面審查不良事件的發(fā)病原因，識別與排除所有可解釋病因；d)第四步，根據(jù)不良反應(yīng)個案因果關(guān)系判定路徑進(jìn)行綜合研判，給出判定結(jié)論及分類依據(jù)。e)在上述判定過程中，如果個案資料不符合每一步的判定最低標(biāo)準(zhǔn)，即“無法判定”，應(yīng)嘗試額外收集相關(guān)信息，確保判定結(jié)論的可靠性、科學(xué)性和重復(fù)性。6.4.2在實(shí)際判定時，需逐項(xiàng)審閱病例診斷情況、接種操作規(guī)范、疫苗接種與不良事件時序關(guān)系、疫苗導(dǎo)致不良事件確切證據(jù)、其他可解釋病因與不良事件相關(guān)性、連貫性證據(jù)、群體水平關(guān)聯(lián)關(guān)系、生物學(xué)合理性等，對每一環(huán)節(jié)的資料與邏輯進(jìn)行全面審閱與充分論證，給出恰當(dāng)?shù)呐卸ńY(jié)論與分類，以及科學(xué)依據(jù)或合理解釋(見圖2)。7T/CAV011—2025T/CAS1046—2025圖2AEFI個案因果關(guān)系判定路徑6.5預(yù)防接種不良反應(yīng)評估分類及依據(jù)6.5.1預(yù)防接種不良事件個案評估的因果關(guān)系由弱到強(qiáng)共包括5級水平：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)，此相關(guān)性判定分類和依據(jù)詳見下圖3。6.5.2在疫苗不良反應(yīng)因果關(guān)系判定過程中通常會存在3種關(guān)系：存在因果關(guān)系（肯定有關(guān)）、不能排除因果關(guān)系（很可能有關(guān)、可能有關(guān)）和無相關(guān)性（可能無關(guān)、無關(guān)）；其中，存在因果關(guān)系、不能排除因果關(guān)系均認(rèn)為已具備判定為預(yù)防接種不良反應(yīng)的合理性，即相關(guān)性；否則屬于無相關(guān)性。6.5.3考慮到不完整、不合格個案資料對判定結(jié)論的影響較大，為避免判定結(jié)果出現(xiàn)過度解讀或推論的情況，增加全流程中“無法判定”的情形，以促進(jìn)相關(guān)資料的進(jìn)一步完善和評估，提升判定結(jié)論的準(zhǔn)確和可靠性。圖3預(yù)防接種不良反應(yīng)個案判定分類及依據(jù)8T/CAV011—2025T/CAS1046—2025參考文獻(xiàn)[1]全國人大常委會.中華人民共和國疫苗管理法.北京:法律出版社.2019.[2]世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrgnization）.Causalityassessmentofanadverseeventfollowingimmunization[OL].Secondedition.2019./publications-detail-redirect/9789241516990[3]布萊頓協(xié)調(diào)組織（BrightonCollaboration）./[OL].2024.[4]世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrgnization）.COVID-19vaccines:safetysurveillancemanual[OL].secondedition.2021./publications/i/item/9789240032781[5]國際藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會（ICH）.E6（R3）藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）[OL].2023./main/news/viewInfoCommon/2fdefef3f0db1fc1b6b9d3771cd0984a[6]國家藥品監(jiān)督管理局,國家衛(wèi)生健康委員會.藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范[OL].2020./xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20200426162401243.html[7]國家藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會指導(dǎo)原則（試行）[OL].2020./xxgk/ggtg/ypggtg/ypqtggtg/20201016145738190.html[8]國家藥品監(jiān)督管理局.藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范[OL].2021./directory/web/nmpa/yaopin/ypfgwj/ypfggzwj/20210513151827179.html[9]國家衛(wèi)生健康委員會,國家藥品監(jiān)督管理局.全國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測方案[OL].2022./jkj/s3581/201402/5dd5633d93174a7c8e93d8af7579a613.shtml[10]國家藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗(yàn)期間安全性數(shù)據(jù)快速報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)和程序[OL].2018./main/news/viewInfoCommon/f86be6d655db5c711fe660bef22c3bf1[11]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.疫苗臨床試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件報(bào)告管理規(guī)定（試行）[OL].2016./xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20140117145701524.html[12]國際藥品