糖組學(xué)在胰腺癌中的研究進(jìn)展與應(yīng)用2025糖組學(xué)(glycomics)是一門研究細(xì)分子結(jié)構(gòu)、表達(dá)調(diào)控、分子識(shí)別、生物學(xué)功能及其與疾病相關(guān)性的科學(xué)。N-乙酰半乳糖胺、巖藻糖、唾液酸、葡萄糖醛酸和木糖9種，由這些單糖組成的聚糖通常分布在糖蛋白、糖脂和蛋白重要的作用。糖基化(glycosylation)是一種常見的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，在糖基轉(zhuǎn)移酶作用下，聚糖被轉(zhuǎn)移至蛋白質(zhì)，并質(zhì)糖基化修飾。糖基化修飾不僅豐富了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)多樣性和功能復(fù)雜性，體識(shí)別和免疫調(diào)節(jié)等重要過程。因此，蛋白質(zhì)-聚糖是基因信息傳遞的延糖的糖基化形式和密度可以通過疾病發(fā)生中細(xì)胞傳遞的信號(hào)的變化而顯括糖蛋白及糖蛋白上聚糖的增加，高分支化、唾液酸化和巖藻糖基化N-改變(圖1)。及CA19-9聯(lián)合其他糖蛋白類腫瘤標(biāo)志物常作為胰腺癌診斷的標(biāo)志物。a(sLeA)的聚糖。CA242是一種唾液酸化Lewisa的鞘糖脂類抗原。發(fā)現(xiàn)者命名。Kalthoff等研究發(fā)現(xiàn)，在正常胰腺中，sLeA存在于導(dǎo)管的上皮表面，而在胰腺癌中，sLeA可大量分泌到增生導(dǎo)glycoprotein,AGP)上的a1-3巖藻糖基化增加，AGP也可作為胰腺癌潛在的生物標(biāo)志物。He等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者組織中滋養(yǎng)層細(xì)胞糖蛋Wnt/PCP信號(hào)通路，以增強(qiáng)癌細(xì)胞遷移和侵襲的能力，TPBG及其相關(guān)2.N-聚糖水平：異常N-糖基化在胰腺癌中也很常見。特別是，胰腺癌清糖蛋白上的N-聚糖進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者高分支、巖藻糖基化的試者的N-聚糖分析發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者巖藻糖基化的N-聚糖增加。Vreeker等通過MALDI-FTICR-MS技術(shù)發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者的分支N-聚糖水平和支鏈巖藻糖基化水平顯著高于健康對(duì)照組；此外，與健康對(duì)照組比較，胰腺癌患者的a2,6-與a2,3-連接唾液酸化N-聚糖水平更高。Levink等采用質(zhì)譜分析技術(shù)對(duì)攜帶CDKN2A種系突變的胰腺癌高危人群的N-聚糖特征長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，在發(fā)展為胰腺癌的患者中，血清N-聚糖的糖基化特征增加，包括巖藻糖基化、高分Shih等采用液相質(zhì)譜分析技術(shù)對(duì)胰腺癌、自身免疫性胰腺炎患者和健康的無乳糖基化、巖藻糖基化和唾液酸化N-聚糖顯著高于自身免疫性胰腺炎患者和健康受試者。胰腺癌患者N-聚糖的高分支化、唾液酸化及巖藻糖基化的增加，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、上N-聚糖的改變也可影響腫瘤微環(huán)境，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)的相互3.O-聚糖水平：胰腺癌中未成熟、截短的O-聚糖是O-糖基化的異常表現(xiàn)特征。截短的O-聚糖Tn抗原和唾液酸化-Tn(sTn)抗原的表達(dá)與胰腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和侵襲有關(guān)。Itzkowitz等研究發(fā)現(xiàn)，正常胰腺組織不表達(dá)Tn或sTn,但胰腺癌組織Tn或sTn的表達(dá)水平較高。Doi 截短的O-聚糖可使胰腺癌患者體內(nèi)AKT/mTOR和RAS/MAPK信號(hào)通路激活，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖。因此，截短O-聚糖可能是通過調(diào)控腫糖特征為sLeA的聚糖增多，高分支化、唾液酸化和巖藻糖基化的N-聚糖水平及截?cái)郞-聚糖呈現(xiàn)出的Tn抗原和sTn抗原的增加。聚糖的變化受多種因素的調(diào)節(jié)，包括供體底物(如UDP半乳糖、UDP-N-乙酰葡糖胺、GDP巖藻糖和CMP-N-乙酰神經(jīng)氨酸)、受體底物及催化此類反應(yīng)所需的糖基轉(zhuǎn)移酶和糖苷酶。異移酶的表達(dá)水平密切相關(guān)。唾液酸化sLeA抗原聚糖的合成受到巖藻糖基高，引起唾液酸化Lewis抗原聚糖癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移等。高分支化聚糖的改變主要由N-乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)N-乙酰葡糖胺基轉(zhuǎn)移酶IVb基因表達(dá)量升高。唾液酸糖基化的改變由唾藻糖基化的改變是由巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶(fucosyltransferase,FUT)調(diào)控。Cao等和Bastian等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞中FUT3、FUT5、FUT6、FUT8基因和蛋白表達(dá)水平增加，導(dǎo)致N-聚糖巖藻糖基化水平增加，從而促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。截短的O-聚糖異常糖基化Tn抗原和唾液酸Tn抗原的表達(dá)、O-聚糖表達(dá)量均依賴于N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶和a2,6-唾液酸轉(zhuǎn)移酶家族，同時(shí)也依賴于參與O-聚糖延伸伴侶COSMC和糖基轉(zhuǎn)移酶核心1合酶糖蛋白-N-乙酰氨基半乳聚糖3-β-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶1(C1GALT1)或β1,6-N-乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶(GCNT1或GCNT3)的表達(dá)失調(diào)。Kuo等研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者腫瘤組織中C1GALT1蛋白過表達(dá)，且C1GALT1高表達(dá)患者無病生存期和總生存期更短。此外，Hofmann等發(fā)現(xiàn)O-聚糖延伸中，COSMC伴侶蛋白調(diào)節(jié)抗原表達(dá)增加，癌細(xì)胞的遷移增加，而凋亡減少，提示Tn抗原表達(dá)對(duì)胰和細(xì)胞中糖基轉(zhuǎn)移酶異常表達(dá)及O-聚糖延伸伴侶COSMC蛋白的影響1.胰腺癌中異常糖基化與診斷意義：CA19-9是當(dāng)前臨床上診斷胰腺癌應(yīng)用最為廣泛的糖蛋白類腫瘤標(biāo)志物，其靈敏度和特異度分別為78.2%和82.8%。CA19-9升高多見于進(jìn)展期胰腺癌，對(duì)早期胰腺癌和癌前病變的靈敏度較低。直徑≤2cm的胰腺癌，CA19-9陽性率僅為37.5%。-9在胰腺癌診斷中占據(jù)重要地位，但在特異度上仍有欠缺。CA242在消化道腫瘤的診斷中占重要地位，尤其在胰腺癌診斷中的靈敏度為71.9%,特異度為86.8%,且CA242不受Lewis抗原的影響，可在胰腺癌診斷中作為CA19-9的補(bǔ)充發(fā)揮重要作用。CEA在乳也有表達(dá)，其診斷胰腺癌的靈敏度和特異度分別為39.5%和81.3%,較低的靈敏度和特異度限制了其在胰腺癌早期診斷中的應(yīng)用。CA125在胰腺癌診斷中的靈敏度為69.2%,特異度為67.5%,也限制了其在胰腺癌和CA242診斷胰腺癌的靈敏度和特異度分別為90.4%和93.8%,明顯高學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了胰腺癌相關(guān)的特異性N-聚糖和O-聚糖變化。Zhao等采炎患者和健康受試者，而NG1A2F依據(jù)此4種N-聚糖建立的胰腺癌診斷模型區(qū)分胰腺癌和非胰腺癌的診斷性能AUC為0.925,優(yōu)于CA19-9(AUC=0.878)。Wen等依據(jù)NGA2F、立的胰腺癌診斷模型區(qū)分胰腺癌和非胰腺癌的診斷性能AUC為0.86,優(yōu)于CA19-9的0.75,且該模型在早期胰腺癌中的靈敏度為89.66%,在CA19-9陰性的胰腺癌患者中的靈敏度為82.93%,提示N-聚糖在胰現(xiàn)胰腺癌患者的N-聚糖以高分支水平、巖藻糖基化水平和唾液酸化水平的增加為主。根據(jù)3種特征性N-聚糖(CA4、A3FOL、CFa)構(gòu)建的分類模型區(qū)分胰腺癌和健康對(duì)照組時(shí)，訓(xùn)練集的AUC為0.88,驗(yàn)證集的AUC為0.81,訓(xùn)練集的靈敏度和特異度分別為85%和71%,驗(yàn)證集的靈敏度和特異度分別為75%和72%。Levink等對(duì)攜帶CDKN2A種系突變的胰腺癌高危人群的N-聚糖研究發(fā)現(xiàn)，可以在患者確診前3~50個(gè)月常，特征型N-聚糖早期診斷胰腺癌的AUC為0.70~0.77,提示N-聚糖可作為胰腺癌高危人群早期檢測(cè)指標(biāo)。以上影響，可作為CA19-9有力的補(bǔ)充檢測(cè)手段，盡早發(fā)現(xiàn)胰腺癌，極大改Kang等研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌患者治療前和治療后CA19-9表達(dá)量較高的患者預(yù)后較差，治療前、治療后或其治療后CA19-9的變化具有良好的和癌旁組織中的聚糖特征，發(fā)現(xiàn)18種天然聚糖僅在癌組織中表達(dá)，8種dHex-HexS(m/z405.0710)和NeuAc-Hex-Hex-753.1975)與患者預(yù)后較好有關(guān)；而高豐度的聚糖HexA(m/z515.1625)和HexNAc-