《兒童激素耐藥型腎病綜合征基因檢測及其管理臨床實踐指南（2025）》解讀匯報人：xxx2025-10-05引言SRNS的定義與流行病學(xué)SRNS的遺傳背景與發(fā)病機制基因檢測策略與時機檢測結(jié)果解讀與報告基于基因型的管理策略免疫抑制治療的合理使用目

錄CATALOGUE腎替代治療與腎移植遺傳咨詢與家庭管理長期隨訪與多學(xué)科管理未來發(fā)展方向指南核心要點總結(jié)臨床實踐建議目

錄CATALOGUE01引言引言兒童腎病綜合征（NS）是兒科常見的腎臟疾病，其中約10%-20%對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，發(fā)展為激素耐藥型腎病綜合征（SRNS）。01040302激素耐藥型腎病綜合征SRNS患兒預(yù)后較差，易進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD），給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。激素耐藥型腎病綜合征（SRNS）是兒童腎臟疾病中的難題。SRNS危害與負(fù)擔(dān)發(fā)布《兒童激素耐藥型腎病綜合征基因檢測及其管理臨床實踐指南（2025）》，為臨床醫(yī)生提供基于最新證據(jù)的規(guī)范化診療路徑?；驒z測與管理指南梳理《兒童激素耐藥型腎病綜合征基因檢測及其管理臨床實踐指南（2025）》的核心內(nèi)容，幫助臨床工作者更好地理解和應(yīng)用。指南解讀與應(yīng)用02SRNS的定義與流行病學(xué)定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)激素耐藥型腎病綜合征（SRNS）是指患兒在接受足量糖皮質(zhì)激素治療4-8周后，尿蛋白仍呈陽性，或在藥物減量過程中病情復(fù)發(fā)，需依賴免疫抑制劑來維持緩解狀態(tài)。SRNS的定義在確診SRNS前，臨床醫(yī)生需全面排除感染（特別是乙肝、結(jié)核）、腎靜脈血栓、藥物依從性差以及先天性/遺傳性代謝疾病等，以確保診斷的準(zhǔn)確性。確診前的排除工作兒童NS發(fā)病率SRNS占比高兒童腎病綜合征（NS）的年發(fā)病率約為每10萬名兒童中有2至7例，表明這是一種相對常見的兒科腎臟疾病。大約10%至20%的兒童NS病例對激素治療無響應(yīng)，發(fā)展為SRNS，這一比例顯示出SRNS在兒童NS中的高發(fā)趨勢。流行病學(xué)特征遺傳關(guān)聯(lián)顯著在原發(fā)性的SRNS病例中，約30%至50%與特定的單基因遺傳異常相關(guān)，揭示了遺傳因素在SRNS發(fā)病中的重要作用。遺傳型SRNS風(fēng)險攜帶遺傳型SRNS的患兒其腎臟功能更易迅速惡化，早期進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD），強調(diào)了早期識別與干預(yù)的重要性。03SRNS的遺傳背景與發(fā)病機制常染色體隱性遺傳是SRNS最常見的遺傳方式，如NPHS1、NPHS2等基因的突變。部分SRNS病例遵循常染色體顯性遺傳，涉及ACTN4、TRPC6等基因突變。如COL4A5基因突變導(dǎo)致的Alport綜合征，屬于X連鎖遺傳，表現(xiàn)為SRNS并伴發(fā)聽力視力異常。線粒體遺傳在SRNS中較為罕見，涉及線粒體DNA的變異，可能導(dǎo)致足細(xì)胞功能的異常。遺傳方式常染色體隱性遺傳常染色體顯性遺傳X連鎖遺傳線粒體遺傳關(guān)鍵致病基因與功能NPHS1常染色體隱性遺傳，編碼足細(xì)胞裂隙膜結(jié)構(gòu)蛋白，主要導(dǎo)致先天性腎病綜合征。NPHS2AR，編碼足細(xì)胞裂隙膜信號蛋白，為兒童最常見的激素耐藥型腎病綜合征基因。ACTN4AD，編碼足細(xì)胞骨架蛋白，與腎功能緩慢下降相關(guān)，可能導(dǎo)致繼發(fā)性SRNS。TRPC6AD，編碼足細(xì)胞鈣離子通道，與快速進(jìn)展性腎病相關(guān)，為另一類重要的SRNS基因。COL4A5X-linked，編碼腎小球基底膜結(jié)構(gòu)蛋白，與Alport綜合征相關(guān)，可伴聽力視力異常。0102030405發(fā)病機制SRNS的發(fā)病機制首先涉及足細(xì)胞結(jié)構(gòu)的異常改變，包括足突融合、消失等病理變化。由于基因突變的影響，足細(xì)胞間的裂隙膜結(jié)構(gòu)受到破壞，導(dǎo)致腎小球濾過屏障功能減退。隨著裂隙膜的破壞，腎小球濾過屏障功能進(jìn)一步受損，大量蛋白尿隨之漏出。足細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常裂隙膜破壞腎小球功能受損04基因檢測策略與時機推薦進(jìn)行基因檢測的指征遺傳病因提示臨床特征如早發(fā)病、家族史、特殊表現(xiàn)（聽力/視力異常）強烈暗示遺傳病因，應(yīng)深入基因檢測以明確。激素耐藥或依賴標(biāo)準(zhǔn)激素治療4-8周無應(yīng)答，或頻繁復(fù)發(fā)需長期免疫抑制，強烈提示激素耐藥或依賴，應(yīng)行基因檢測以指導(dǎo)治療。病理類型提示電鏡顯示足細(xì)胞損傷、腎小球基底膜異常等病理表現(xiàn)，強烈提示可能存在遺傳病因，建議進(jìn)行基因檢測以明確診斷。治療決策需要在制定治療計劃時，如考慮使用特定靶向藥物或評估腎移植風(fēng)險，基因檢測可提供重要參考，指導(dǎo)治療決策。檢測時機避免過度治療早期明確病因可避免不必要的免疫抑制治療，從而節(jié)省醫(yī)療資源，減輕患者身心痛苦。理想窗口為激素治療失敗后2-4周內(nèi)，此階段進(jìn)行基因檢測有助于迅速調(diào)整治療方案，提高治療效果。盡早檢測指南強烈推薦在確診SRNS后盡早安排基因檢測，以明確遺傳病因，指導(dǎo)治療決策。檢測方法選擇首選方法腎病相關(guān)基因panel，兼顧敏感性與經(jīng)濟(jì)性，全面覆蓋約20-40個與腎病相關(guān)的關(guān)鍵基因。二線方法全外顯子測序，用于panel陰性但高度懷疑遺傳病因；全基因組測序，考慮非編碼區(qū)變異時。特殊情況線粒體DNA測序，針對疑似線粒體疾?。豢截悢?shù)變異分析，常規(guī)測序陰性時進(jìn)一步確診。05檢測結(jié)果解讀與報告變異分類標(biāo)準(zhǔn)指南依據(jù)ACMG/AMP2015標(biāo)準(zhǔn)，將變異分為五類，致病性變異指明確導(dǎo)致疾病的基因改變，對疾病診斷有決定性意義。01可能致病性變異指雖未完全確定，但具有強烈暗示可能導(dǎo)致疾病的基因改變，對診斷有重要參考價值。02意義未明（VUS）意義未明變異指目前科學(xué)界對變異與疾病關(guān)聯(lián)性的理解不足，需結(jié)合臨床和實驗進(jìn)一步探討其潛在意義。03可能良性變異指提示可能對疾病有保護(hù)作用的基因改變，或僅與疾病發(fā)生有微弱關(guān)聯(lián)性的變異。04良性變異指明確不增加疾病風(fēng)險的基因改變，對診斷無直接貢獻(xiàn)，但可能提供疾病管理上的重要信息。05可能致病性（LP）良性（B）可能良性（LB）致病性（P）報告內(nèi)容要求檢測方法與覆蓋范圍相關(guān)變異及分類基因型-表型相關(guān)性遺傳咨詢建議進(jìn)一步檢測建議基因檢測報告應(yīng)詳細(xì)記錄檢測所采用的方法及所覆蓋的基因范圍，確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。報告應(yīng)列出檢測到的所有相關(guān)基因變異，并根據(jù)ACMG/AMP2015標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，以便臨床醫(yī)師理解。分析特定基因型與表型之間的關(guān)聯(lián)，為疾病診斷提供科學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)個性化治療方案制定。基于檢測結(jié)果，提出針對性的遺傳咨詢建議，包括疾病風(fēng)險、生育選擇及后續(xù)隨訪等。根據(jù)初步檢測結(jié)果，提出可能需要的進(jìn)一步檢測建議，以明確疾病診斷或監(jiān)測疾病進(jìn)展。VUS處理在檢測中發(fā)現(xiàn)嵌合體（即同時存在正常和異常組織的個體）時，需明確注明嵌合比例，并探討其對疾病診斷的臨床意義。嵌合體新發(fā)變異對于新發(fā)現(xiàn)的基因變異，需通過家系驗證等方式確認(rèn)其真實性和潛在影響，確保臨床決策的科學(xué)性和準(zhǔn)確性。在處理意義未明的變異（VUS）時，應(yīng)避免僅憑單一VUS改變做出臨床決策，需結(jié)合其他臨床信息和實驗結(jié)果進(jìn)行綜合評估。特殊情況處理06基于基因型的管理策略明確遺傳病因后，應(yīng)調(diào)整治療目標(biāo)，針對遺傳病因制定個性化治療方案，以替代或停用免疫抑制劑。調(diào)整治療目標(biāo)對部分明確單基因病因的SRNS，可減少或停用免疫抑制劑，重點轉(zhuǎn)向腎保護(hù)、并發(fā)癥預(yù)防和遺傳咨詢。聚焦腎保護(hù)咨詢總體管理原則常見基因型的臨床管理NPHS2基因突變NPHS2基因突變是最常見的兒童SRNS病因，不推薦長期大劑量免疫抑制，可嘗試中等劑量CNI6-12個月，效果不佳即停用，轉(zhuǎn)為支持治療。01NPHS1基因突變NPHS1基因突變常表現(xiàn)為先天性NS，預(yù)后差，免疫抑制治療通常無效，重點是早期腎替代治療準(zhǔn)備，考慮預(yù)防性單側(cè)腎切除降低蛋白尿。COL4A5基因突變COL4A5基因突變導(dǎo)致的X連鎖Alport綜合征，可伴聽力/視力異常，早期使用ACEI/ARB類藥物延緩進(jìn)展，定期進(jìn)行聽力和視力監(jiān)測，避免腎毒性藥物。其他基因變異AD遺傳型（ACTN4、TRPC6等）免疫抑制效果有限，重點是腎保護(hù)治療，定期監(jiān)測腎功能，以預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。020304支持治療與腎保護(hù)措施血壓控制目標(biāo)是尿蛋白/肌酐比值<0.5g/g，可聯(lián)合使用利尿劑、低鹽飲食，確?；颊叩鞍踪|(zhì)攝入充足。蛋白尿管理營養(yǎng)管理并發(fā)癥預(yù)防血壓控制目標(biāo)是<90/60mmHg（<5歲）或<120/80mmHg（>5歲），首選ACEI/ARB類藥物。需保證足夠熱量攝入，蛋白質(zhì)攝入控制在1.0-1.2g/kg·d，同時補充維生素D和鈣，確保身體健康。包括血栓、感染和生長發(fā)育監(jiān)測，高危患兒可考慮低分子肝素，注意免疫功能監(jiān)測，定期評估身高體重。07免疫抑制治療的合理使用面對挑戰(zhàn)，我們首推鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI），如他克莫司或環(huán)孢素，聯(lián)合小劑量激素，作為初始治療策略。一線方案二線方案難治性病例涵蓋嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗，以及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑與嗎替麥考酚酯的聯(lián)合應(yīng)用，為治療提供多樣化選擇。針對難治性病例，我們采取積極態(tài)度，考慮多藥聯(lián)合策略，并定期評估療效與副作用，確保治療有效且安全。基因陰性SRNS的治療路徑基因陽性SRNS的免疫抑制策略有限療效對于明確單基因病因?qū)е碌腟RNS，免疫抑制治療的效果往往較為有限，需謹(jǐn)慎制定治療方案。短程低強度若免疫抑制治療效果不佳，應(yīng)及時轉(zhuǎn)為支持治療，避免過度治療帶來的不必要風(fēng)險。建議嘗試短期、低強度的免疫抑制治療，如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）使用6-12個月。及時調(diào)整CNI監(jiān)測關(guān)注患者的生長發(fā)育情況、血糖水平及骨密度變化，及時調(diào)整治療方案。激素監(jiān)測其他免疫抑制劑定期監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)，以評估藥物對患者的影響。為確保用藥安全與療效，需定期檢測患者的血藥濃度、腎功能及血壓水平。藥物監(jiān)測與副作用管理08腎替代治療與腎移植透析時機01透析時機當(dāng)eGFR低于15mL/min/1.73m2或患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時，需要考慮進(jìn)行透析治療。02腹膜透析對于兒童患者，為了減少對身體的創(chuàng)傷和不適感，優(yōu)先考慮腹膜透析作為初始透析方式。腎移植評估與準(zhǔn)備移植前評估重點明確遺傳病因，評估復(fù)發(fā)風(fēng)險；評估感染風(fēng)險，完成必要疫苗接種；評估生長發(fā)育和營養(yǎng)狀況。02040301供體選擇在腎移植中，為了獲得更好的治療效果和減少排斥反應(yīng)，供體選擇是至關(guān)重要的一環(huán)，優(yōu)先選擇親屬供體是一個明智的選擇。特殊基因型考量NPHS1/2突變移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險低，某些AD遺傳型存在一定復(fù)發(fā)風(fēng)險，Alport綜合征移植后可出現(xiàn)抗GBM腎炎。供體選擇注意對于AD遺傳型的受者，我們必須特別小心，避免從攜帶該基因的親屬中獲取腎臟，以預(yù)防可能的復(fù)發(fā)風(fēng)險。移植后管理免疫抑制方案在腎移植后，為了有效防止排斥反應(yīng)的發(fā)生，通常推薦使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）為基礎(chǔ)的免疫抑制方案。復(fù)發(fā)監(jiān)測為了確保治療效果并及時發(fā)現(xiàn)可能的復(fù)發(fā)跡象，醫(yī)生通常會定期監(jiān)測患者的蛋白尿水平，以便及時調(diào)整治療方案。并發(fā)癥預(yù)防在腎移植后，為了預(yù)防感染、高血壓和腎功能受損等常見并發(fā)癥的發(fā)生，患者需要特別注意感染、高血壓和腎功能的監(jiān)測。09遺傳咨詢與家庭管理遺傳咨詢要點基于遺傳方式和再發(fā)風(fēng)險，為家庭提供生育選擇建議，包括生育計劃、產(chǎn)前診斷等，幫助家庭做出明智的決策。提供生育選擇建議討論家庭成員檢測策略提供心理支持和資源鏈接通過專業(yè)的遺傳咨詢，明確疾病的遺傳方式，評估未來復(fù)發(fā)的風(fēng)險，為家庭提供科學(xué)的指導(dǎo)。根據(jù)家庭的具體情況，討論并制定合適的家庭成員檢測策略，以及時發(fā)現(xiàn)潛在的遺傳風(fēng)險。提供心理支持和資源鏈接，幫助家庭應(yīng)對遺傳咨詢和疾病管理的心理壓力，提供必要的心理支持和資源鏈接。明確遺傳方式和再發(fā)風(fēng)險家庭管理建議均衡飲食，低鹽飲食，適當(dāng)運動，避免過度勞累，保持規(guī)律作息。生活方式指導(dǎo)教會家庭監(jiān)測尿蛋白、血壓，認(rèn)識藥物副作用，識別感染和其他并發(fā)癥。疾病教育關(guān)注患兒和家長心理健康，鼓勵正常社會活動和教育。心理支持10長期隨訪與多學(xué)科管理隨訪頻率與內(nèi)容隨訪內(nèi)容尿蛋白、腎功能、血壓；生長發(fā)育評估；藥物副作用監(jiān)測；并發(fā)癥篩查。治療調(diào)整期每1-3個月隨訪一次，密切跟蹤治療效果及副作用，優(yōu)化治療方案。穩(wěn)定期每3-6個月隨訪一次，確?；颊呓】禒顩r持續(xù)監(jiān)測，及時調(diào)整治療方案。多學(xué)科團(tuán)隊構(gòu)成包括兒童腎內(nèi)科醫(yī)生、臨床遺傳學(xué)家/咨詢師、腎病?？谱o(hù)士，確保專業(yè)診治與護(hù)理。核心成員涵蓋營養(yǎng)師、藥劑師、心理醫(yī)生和聽力/視力?？漆t(yī)生，提供全方位支持與康復(fù)服務(wù)。支持成員指南推薦使用結(jié)構(gòu)化隨訪表，包括基本信息與基因診斷、臨床指標(biāo)、治療方案與調(diào)整記錄。結(jié)構(gòu)化隨訪表推薦使用結(jié)構(gòu)化隨訪表，涵蓋并發(fā)癥與副作用記錄，確?；颊唠S訪管理全面細(xì)致。并發(fā)癥與副作用記錄隨訪管理工具11未來發(fā)展方向CRISPR/Cas9等前沿技術(shù)在動物模型上已展現(xiàn)顯著進(jìn)展，為精準(zhǔn)醫(yī)療開辟新路徑?；蚓庉嫾夹g(shù)針對AD遺傳型的siRNA療法，為特定疾病治療提供新策略，展現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療潛力?；虺聊夹g(shù)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化為足細(xì)胞，為腎臟疾病治療帶來新希望，彰顯再生醫(yī)學(xué)魅力。干細(xì)胞治療基因治療前景精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展基于基因組信息的個體化治療方案開發(fā)針對特定通路的靶向藥物利用多組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測治療反應(yīng)通過精準(zhǔn)解析個體基因組信息，量身定制治療方案，實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。綜合多組學(xué)數(shù)據(jù)，科學(xué)預(yù)測患者對治療的反應(yīng)，為個性化治療提供依據(jù)。針對明確的治療靶點，開發(fā)高效靶向藥物，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，提升療效。依據(jù)基因型差異，設(shè)計隨機對照試驗，驗證治療的有效性，為精準(zhǔn)醫(yī)療提供證據(jù)。臨床研究方向開展基因型指導(dǎo)的隨機對照試驗構(gòu)建全國性的SRNS基因登記系統(tǒng)，促進(jìn)數(shù)據(jù)共享與利用，推動研究深入發(fā)展。建立全國性SRNS基因登記系統(tǒng)針對中國人群特有的遺傳背景