(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請(qǐng)進(jìn)入國家階段日PCT/US2020/0333102020(87)PCT國際申請(qǐng)的公布數(shù)據(jù)WO2020/232424EN20(71)申請(qǐng)人奈克瑟斯藥物公司地址美國伊利諾斯州(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11225代理人王智A61K31/055(2006.01)A61K31/12(2006.01)(54)發(fā)明名稱包含麻黃堿或麻黃堿鹽的組合物及其制備和使用方法本公開提供了即刻用于臨床環(huán)境中的包含21.一種向有需要的受試者施用硫酸麻黃堿的方法，所述方法包括：將包含硫酸麻黃堿的組合物從無菌預(yù)混藥物產(chǎn)品吸入注射器；和使用所述注射器將所述組合物注射到所述受試者中，其中所述硫酸麻黃堿以約5mg/mL的量存在于所述無菌預(yù)混藥物產(chǎn)品中。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述組合物還包含約9mg/mL量的氯化鈉。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中所述組合物還包含水。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物不包括右旋糖。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法不包括在使用所述注射器將所述組合物注射到所述受試者中的步驟之前稀釋所述無菌預(yù)混藥物產(chǎn)品。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中容納在所述無菌預(yù)混藥物產(chǎn)品內(nèi)的所述組合物在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，所述組合物包含約8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述硫酸麻黃堿是(-)-硫酸麻黃堿。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的方法，還包括在將所述組合物注射到所述受試者中的步驟之前確定與所述受試者相關(guān)的低血壓的血壓讀數(shù)。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中微生物污染所述受試者的風(fēng)險(xiǎn)低于或顯著低于需要施用濃度為5mg/mL的硫酸麻黃堿的第二受試者的微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，并且其中所述第二受試者接受通過用稀釋劑稀釋濃縮的硫酸麻黃堿組合物來制備的硫酸麻黃堿。11.一種包含麻黃堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的即用型包裝的藥物組合物，其中所述藥物組合物在儲(chǔ)存至少12個(gè)月后表現(xiàn)出麻黃堿或其藥學(xué)上可接受的鹽的濃度的不大于約5%的降低。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的即用型包裝的藥物組合物，還包含氯化鈉。13.根據(jù)權(quán)利要求11或權(quán)利要求12所述的即用型包裝的藥物組合物，其中所述即用型包裝的藥物組合物儲(chǔ)存在密封玻璃容器中。14.根據(jù)權(quán)利要求11-13中任一項(xiàng)所述的即用型包裝的藥物組合物，其中所述組合物不包括右旋糖。15.根據(jù)權(quán)利要求11-14中任一項(xiàng)所述的即用型包裝的藥物組合物，其中所述組合物不包括苯甲醇。16.根據(jù)權(quán)利要求11-15中任一項(xiàng)所述的即用型包裝的藥物組合物，其中所述組合物主要由麻黃堿或其藥學(xué)上可接受的鹽、氯化鈉和水組成。17.根據(jù)權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)所述的即用型包裝的藥物組合物，其包含約5mg/mL的硫酸麻黃堿。18.根據(jù)權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)所述的即用型包裝的藥物組合物，其包含約3.8mg/mL的麻黃堿堿。19.根據(jù)權(quán)利要求11-18中任一項(xiàng)所述的即用型包裝的藥物組合物，其中所述硫酸麻黃堿是(-)-硫酸麻黃堿。20.根據(jù)權(quán)利要求11-19中任一項(xiàng)所述的即用型包裝的藥物組合物，其中所述組合物被配制成約10mL的總體積。3[0001]優(yōu)先權(quán)聲明[0002]本申請(qǐng)要求于2019年5月16日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)第62/849,125號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用并入本文且本文依賴其內(nèi)容。背景技術(shù)[0003]硫酸麻黃堿((1R,2S)-(-)-2-甲胺-1-苯丙-1-醇硫酸鹽((1R,2S)-(-)-2-methylamine-1-pheny上腺素釋放劑，是FDA批準(zhǔn)的用于治療在麻醉環(huán)境中發(fā)生的臨床意義的(clinicallyimportant,臨床上重要的)低血壓。然而，所有FDA批準(zhǔn)的制劑在施用于患者前必須稀釋十倍。需要稀釋步驟并不方便，延遲了所需治療性干預(yù)的施用，并且在臨床環(huán)境中引入了潛在錯(cuò)誤的重大危險(xiǎn)來源。就在施用前稀釋也給原本無菌的組合物帶來了重大的污染風(fēng)險(xiǎn)。例如，安全醫(yī)學(xué)實(shí)踐研究所(InstituteforSafeMedicinePractices)最近的一項(xiàng)研究表明，近十分之一的藥品產(chǎn)品在分配給患者前制備不正確。2009年的一項(xiàng)調(diào)查報(bào)告稱，30%的醫(yī)院報(bào)告了在過去5年期間發(fā)生過涉及混合錯(cuò)誤的患者事件。[0004]貯存穩(wěn)定的即用型制劑通常包括賦形劑，諸如，防腐劑和/或螯合劑。使用這樣的試劑雖然從穩(wěn)定性的角度來看是有利的，但由于過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)、患者敏感性以及與其他藥物的不期望的交叉反應(yīng)性，因此阻止了預(yù)稀釋組合物的廣泛使用。這些風(fēng)險(xiǎn)在某些環(huán)境[0005]通常，硫酸麻黃堿組合物是使用無菌混合技術(shù)制備的，無論是通過混合實(shí)驗(yàn)室還是由醫(yī)療專業(yè)人員現(xiàn)場進(jìn)行。雖然通常被認(rèn)為是安全的，但無菌混合仍會(huì)導(dǎo)致被生物材料Pharmaceuticals、BannerPharmaceuticals和PherMEDium已召回?cái)?shù)十批復(fù)合麻黃堿，代表數(shù)百萬劑。因此，目前施用硫酸麻黃堿組合物的方法給患者帶來嚴(yán)重的感染風(fēng)險(xiǎn)。[0006]已知硫酸麻黃堿組合物對(duì)光、pH變化和濕度敏感。FDA批準(zhǔn)的制劑保質(zhì)期短，通常約24個(gè)月。已知即用(例如，預(yù)稀釋的)制備的硫酸麻黃堿的穩(wěn)定性不大于60天；已知其他麻黃堿鹽的即用型制劑的穩(wěn)定性不大于12個(gè)月。[0007]鑒于這些臨床相關(guān)的缺點(diǎn)，存在改進(jìn)硫酸麻黃堿的制劑的需要。發(fā)明內(nèi)容[0008]本公開提供包含硫酸麻黃堿的制劑。[0009]在一些實(shí)施方案中，本公開提供包含在水中的硫酸麻黃堿的組合物，其中硫酸麻[0010]在其他實(shí)施方案中，本公開提供了一種無菌預(yù)稀釋藥劑，其包含約3.8mg/mL的麻[0011]在其他實(shí)施方案中，本公開提供了一種包裝的藥物產(chǎn)品，包括小瓶；和容納在小瓶4[0012]在其他實(shí)施方案中，本公開提供了一種向有需要的受試者施用硫酸麻黃堿的方法，該方法包括將包含硫酸麻黃堿的組合物從無菌預(yù)混藥物產(chǎn)品吸入注射器；并且使用該注射器將組合物注射到受試者中，其中硫酸麻黃堿以約5mg/mL的量存在于組合物中。[0013]在其他實(shí)施方案中，本公開提供了一種制備包含麻黃堿或麻黃堿鹽的即用型藥物組合物的方法，該方法包括將麻黃堿或麻黃堿鹽、氯化鈉和水組合以提供包含約3.8mg/mL麻黃堿或等摩爾量的麻黃堿鹽、和約9mg/mL氯化鈉的溶液；然后對(duì)該溶液進(jìn)行滅菌以提供一種包含麻黃堿或麻黃堿鹽的即用型藥物組合物。[0014]這些和其他實(shí)施方案在下文中更詳細(xì)地描述。[0015]此處提供的詳細(xì)描述和實(shí)例僅出于說明的目的描繪了本公開的各種實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員將從以下討論中容易地認(rèn)識(shí)到，在不脫離本文描述的實(shí)施方案的原理的情況下，可以采用本文中所示的結(jié)構(gòu)和方法的替代實(shí)施方案。具體實(shí)施方式[0016]本公開提供了在臨床環(huán)境中即刻使用的包含麻黃堿或麻黃堿鹽的組合物(例如，即用型預(yù)混藥物組合物)。[0017]本公開部分基于發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，即在預(yù)混(例如，即用型)制劑中的與本文中公開的那些一致并包含麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)的藥物組合物，在施用于受試者之前不需要重構(gòu)或稀釋，在長期儲(chǔ)存后保持穩(wěn)定和活性。[0018]麻黃堿和麻黃堿鹽[0019]本公開的組合物包含麻黃堿或其生物活性鹽。[0020]麻黃堿的經(jīng)驗(yàn)式為C??H?NO,分子質(zhì)量為165.2g/mol,且結(jié)構(gòu)式為其具臨床意義的[0022]硫酸麻黃堿的經(jīng)驗(yàn)式為C?0H??N?O?S,分子質(zhì)量為428.5g/mol,且結(jié)構(gòu)式為其具臨床[0024]鹽酸麻黃堿的經(jīng)驗(yàn)式為C??H1?NOC1,分子質(zhì)量為201.7g/mol,且結(jié)構(gòu)式為其具臨床5的組合物在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，該組合物包含不大于約30w如，不大于約30wt%、不大于約29wt%、不大于約28wt%、不大于約27wt%、不大于約26wt%、不大于約25wt%、不大于約24wt%、不大于約23wt%、不大于約22wt%、不大于約21wt%、不大于約20wt%、不大于約19wt%、不大于約18wt%、不大于約17wt%、不大于約11wt%、不大于約10wt%、不大于約9wt%、不大于約8wt%、不大于約7wt%、不大于約的組合物在約20℃下儲(chǔ)存至少24個(gè)月后，該組合物包含不大于約30w如，不大于約30wt%、不大于約29wt%、不大于約28wt%、不大于約27wt%、不大于約26wt%、不大于約25wt%、不大于約24wt%、不大于約23wt%、不大于約22wt%、不大于約16wt%、不大于約15wt%、不大于約14wt%、不大于約13wt%、不大于約12wt%、不大于約11wt%、不大于約10wt%、不大于約9wt%、不大于約8wt%、不大于約7wt%、不大于約6wt%、不大于約5wt%、不大于約4wt%、不大于約3wt%、不大于約2wt%、不大于約1wt%的黃堿是對(duì)映體純的(-)-硫酸麻黃堿或基本約11wt%、不大于約10wt%、不大于約9wt%、不大于約8wt%、不大于約7wt%、不大于約6酸麻黃堿的組合物在約20℃下儲(chǔ)存至少24個(gè)月后，該組合物包含不大于約30wt%的(+)-麻黃堿或其鹽，例如，不大于約30wt%、不大于約29wt%、不大于約28wt%、不大于約27wt%、不大于約26wt%、不大于約25wt%、不大于約24wt%、不大于約23wt%、不大于約22wt%、不大于約21wt%、不大于約20wt%、不大于約19wt%、不大于約18wt%、不大于約17wt%、不大于約16wt%、不大于約15wt%、不大于約14wt%、不大于約13wt%、不大于約12wt%、不大于約11wt%、不大于約10wt%、不大于約9wt%、不大于約8wt%、不大于約7wt%、不大于約6wt%、不大于約5wt%、不大于約4wt%、不大于約3wt%、不大于約2wt%、不大于約1wt%的(+)-麻黃堿或其鹽。[0033]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包含鹽酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，鹽酸麻黃堿是對(duì)映體純的(-)-鹽酸麻黃堿或基本上對(duì)映體純的(-)-鹽酸麻黃堿鹽。[0034]在一些實(shí)施方案中，包含對(duì)映體純的(-)-鹽酸麻黃堿或基本上對(duì)映體純的(-)-鹽酸麻黃堿的組合物在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，該組合物包含不大于約30wt%的(+)-麻黃堿或其鹽，例如，不大于約30wt%、不大于約29wt%、不大于約28wt%、不大于約27wt%、不大于約26wt%、不大于約25wt%、不大于約24wt%、不大于約23wt%、不大于約22wt%、不大于約21wt%、不大于約20wt%、不大于約19wt%、不大于約18wt%、不大于約17wt%、不大于約16wt%、不大于約15wt%、不大于約14wt%、不大于約13wt%、不大于約12wt%、不大于約11wt%、不大于約10wt%、不大于約9wt%、不大于約8wt%、不大于約7wt%、不大于約6wt%、不大于約5wt%、不大于約4wt%、不大于約3wt%、不大于約2wt%、不大于約1wt%的(+)-麻黃堿或其鹽。[0035]在一些實(shí)施方案中，包含對(duì)映體純的(-)-鹽酸麻黃堿或基本上對(duì)映體純的(-)-鹽酸麻黃堿的組合物在約20℃下儲(chǔ)存至少24個(gè)月后，該組合物包含不大于約30wt%的(+)-麻黃堿或其鹽，例如，不大于約30wt%、不大于約29wt%、不大于約28wt%、不大于約27wt%、不大于約26wt%、不大于約25wt%、不大于約24wt%、不大于約23wt%、不大于約22wt%、不大于約21wt%、不大于約20wt%、不大于約19wt%、不大于約18wt%、不大于約17wt%、不大于約16wt%、不大于約15wt%、不大于約14wt%、不大于約13wt%、不大于約12wt%、不大于約11wt%、不大于約10wt%、不大于約9wt%、不大于約8wt%、不大于約7wt%、不大于約6wt%、不大于約5wt%、不大于約4wt%、不大于約3wt%、不大于約2wt%、不大于約1wt%的(+)-麻黃堿或其鹽。[0036]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約70%的(-)-麻黃堿。[0037]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約80%的(-)-麻黃堿。[0038]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少7月后，本公開的組合物包含初始量的至少約90%的(-)-麻黃堿。[0039]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約95%的(-)-麻黃堿。[0040]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約70%的(-)-硫酸麻黃堿。[0041]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約80%的(-)-硫酸麻黃堿。[0042]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約90%的(-)-硫酸麻黃堿。[0043]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約95%的(-)-硫酸麻黃堿。[0044]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約70%的(-)-鹽酸麻黃堿。[0045]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約80%的(-)-鹽酸麻黃堿。8[0046]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約90%的(-)-鹽酸麻黃堿。[0047]在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)月、至少月后，本公開的組合物包含初始量的至少約95%的(-)-鹽酸麻黃堿。[0048]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約70%的(-)-麻黃堿。[0049]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約80%的(-)-麻黃堿。[0050]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約90%的(-)-麻黃堿。[0051]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約95%的(-)-麻黃堿。[0052]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約70%的(-)-硫酸麻黃堿。[0053]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)9少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約80%的(-)-硫酸麻黃堿。[0054]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約90%的(-)-硫酸麻黃堿。[0055]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約95%的(-)-硫酸麻黃堿。[0056]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約70%的(-)-鹽酸麻黃堿。[0057]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約80%的(-)-鹽酸麻黃堿。[0058]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約90%的(-)-鹽酸麻黃堿。[0059]在一些實(shí)施方案中，在約40℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，例如，至少約12個(gè)少約48個(gè)月后，本公開的組合物包含初始量的至少約95%的(-)-鹽酸麻黃堿。[0060]在一些實(shí)施方案中，在約25℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約12個(gè)月后，本公開的組合物包[0061]在一些實(shí)施方案中，在約25℃+/-2℃下儲(chǔ)存至少約24個(gè)月后，本公開的組合物包[0062]即用型麻黃堿制劑[0064]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物不包括防腐劑。防腐劑的非限制性實(shí)例包括[0065]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物不包括螯合劑。螯合劑的非限制性實(shí)例包括[0066]在一些實(shí)施方案中，組合物不包括防腐劑或螯合劑。在一些實(shí)施方案中，組合物不[0067]在一些實(shí)施方案中，麻黃堿或麻黃堿鹽以相當(dāng)于約3.8mg/mL麻黃堿游離堿的量存在。例如但不限于，在麻黃堿或麻黃堿鹽由麻黃堿游離堿組成的實(shí)施方案中，麻黃堿游離堿可以以約3.8mg/mL的量存在。在麻黃堿或麻黃堿鹽由硫酸麻黃堿組成的實(shí)施方案中，硫酸麻黃堿可以以約5mg/mL的量存在。在麻黃堿或麻黃堿鹽由鹽酸麻黃堿組成的實(shí)施方案中，鹽酸麻黃堿可以以約4.6mg/mL的量存在。[0068]在一些實(shí)施方案中，等滲劑是氯化鈉。在其他實(shí)施方案中，等滲劑是右旋糖。在等滲劑是氯化鈉的實(shí)施方案中，氯化鈉可以等滲量存在，諸如約9mg/mL。在等滲劑是右旋糖的實(shí)施方案中，氯化鈉可以等滲量存在，諸如約5%。[0069]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包含麻黃堿(例如，(-)-麻黃堿)、氯化鈉和水(例如，注射用水)。在一些實(shí)施方案中，麻黃堿以約3.8mg/mL的量存在，并且氯化鈉以約9mg/mL的量存在。[0070]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包含硫酸麻黃堿(例如，(-)-硫酸麻黃堿)、氯化鈉和水(例如，注射用水)。在一些實(shí)施方案中，硫酸麻黃堿以約5mg/mL的量存[0071]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包含鹽酸麻黃堿(例如，(-)-鹽酸麻黃堿)、氯化鈉和水(例如，注射用水)。在一些實(shí)施方案中，鹽酸麻黃堿以約4.6氯化鈉以約9mg/mL的量存在。[0072]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包含麻黃堿(例如，(-)-麻黃堿)、右旋糖和水的量存在。[0073]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包含硫酸麻黃堿(例如，(-)-硫酸麻黃堿)、右旋糖以約5%的量存在。[0074]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包含鹽酸麻黃堿(例如，(-)-鹽酸麻黃堿)、右11旋糖和水(例如，注射用水)。在一些實(shí)施方案中，鹽酸麻黃堿以約4.6右旋糖以約5%的量存在。[0075]在本文中公開的任何實(shí)施方案中，組合物可具有足以向受試者提供有效劑量的麻[0076]在本文中公開的任何實(shí)施方案中，組合物可容納在容器內(nèi)，諸如一次性容器。在一些實(shí)施方案中，一次性容器是小瓶，諸如玻璃小瓶。在其他實(shí)施方案中，一次性容器是注射[0077]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了包含約10mL組合物的一次性容器，該組合物包[0078]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了包含約10mL組合物的一次性容器，該組合物包含約50mg硫酸麻黃堿(例如，(-)-硫酸麻黃堿)、約90mg氯化鈉和水(例如，注射用水)。在一[0079]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了包含約10mL組合物的一次性容器，該組合物包含約46mg鹽酸麻黃堿(例如，(-)-鹽酸麻黃堿)、約90mg氯化鈉和水(例如，注射用水)。在一[0080]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種包含麻黃堿或麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)的貯存穩(wěn)定的組合物，其不包括防腐劑，諸如苯甲醇。在一些實(shí)施方合物包含麻黃堿或麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)、等滲劑(例如，氯化鈉)和水，但不包括防腐劑(例如，苯甲醇)。在一些實(shí)施方案中，貯存穩(wěn)定的組合物包含硫酸麻黃[0081]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了包含麻黃堿或麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)的貯存穩(wěn)定的組合物，其不包括螯合劑，諸如EDTA。在一些實(shí)施方案中，貯存穩(wěn)定的組合物包含麻黃堿或麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)、等滲劑(例如，氯化鈉)和水如，EDTA)。在一些實(shí)施方案中，貯存穩(wěn)定的組合物包含硫酸麻黃堿(例如，(-)-硫酸麻黃[0082]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了包含麻黃堿或麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)的案中，貯存穩(wěn)定的組合物包含麻黃堿或麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)、等滲劑(例如，氯化鈉)和水，但不包括防腐劑(例如，苯甲醇)或螯合劑(例如，EDTA)。在一些實(shí)穩(wěn)定的組合物包含硫酸麻黃堿(例如，(-)-硫酸麻黃堿)、氯化鈉和水，但不包括苯甲醇或[0083]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物具有4.5至7.0的pH值。在一些實(shí)施方案中，組合物具有5.5至6.5的pH值。在一些實(shí)施方案中，組合物具有約5.6至6.2的pH值。在一些實(shí)施[0084]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包括每mL不大于10個(gè)菌落形成單位("CFU"),[0085]在一些實(shí)施方案中，本公開的組合物包括的細(xì)菌內(nèi)毒素的量不大于1.7Eu/mg、不[0086]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種包含在水中的硫酸麻黃堿的組合物，其中硫酸麻黃堿以約1mg/mL至約10mg/mL的濃度存在。在一些中，硫酸麻黃堿以約5mg/mL的濃度存在。在一些實(shí)施方案中，組合一些實(shí)施方案中，氯化鈉以約9mg/mL的量存在。在一些實(shí)施方案中少12個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方案中，組合物不包括右旋糖。在一些實(shí)施方案中，組合施方案中，組合物主要由硫酸麻黃堿、氯化鈉和水組成。在一些實(shí)施方案中，組合物由硫酸[0087]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種無菌預(yù)稀釋藥劑，其包含約3.8mg/mL的麻黃堿或等摩爾量的麻黃堿鹽；約9mg/mL氯化鈉；和水。在一些實(shí)一些實(shí)施方案中，藥劑容納在小瓶中。在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存后，藥劑包含至少3mg/mL的麻黃堿或摩爾當(dāng)量的麻黃堿鹽。在一些實(shí)施方案中，麻黃堿或麻黃堿鹽是硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，硫酸麻黃堿是(-)-硫酸麻黃堿。[0088]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種即用型單位劑型，其包含約3.8mg/mL的麻黃堿或等摩爾量的麻黃堿鹽(例如，約5mg/mL的硫酸麻黃堿);約9mg/mL氯化鈉；和水。在一些實(shí)施方案中，即用型單位劑型容納在小瓶中。在一些實(shí)施方案中，即用型單位劑型具有約10mL的總體積。在一些實(shí)施方案中，即用型單位劑型不包括右旋糖。在一些實(shí)施方案中，即用型單位劑型不包括苯甲醇。在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存后，即用型單位劑型包含至少3mg/mL的麻黃堿或等摩爾量的麻黃堿[0089]在一些實(shí)施方案中，本公開提供一種包裝的藥物產(chǎn)品，其包含小瓶；和容納在小瓶℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，該溶液包含濃度為約4mg/mL至約6mg/mL的硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，該溶液包含至少4mg/mL硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，該溶液包含至少4.5mg/mL硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，硫酸麻黃堿是(-)-硫酸麻黃堿。[0090]使用即用型麻黃堿組合物的方法[0091]本公開提供使用包含麻黃堿或麻黃堿鹽的即用型組合物的方法。通常，本文中公開的方法不需要臨床醫(yī)生在向受試者施用該即用型組合物之前稀釋該即用型組合物。在一些實(shí)施方案中，與施用需要濃縮包裝的麻黃堿藥物組合物進(jìn)行稀釋的麻黃堿組合物的受試者(例如，處境相似的受試者)受到微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)相比，當(dāng)施用與本公開一致的即用型麻黃堿組合物時(shí)，微生物污染受試者的風(fēng)險(xiǎn)較低，諸如顯著較低。[0092]在一些實(shí)施方案中，本公開提供一種降低與向有需要的受試者施用麻黃堿或麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)相關(guān)的微生物感染風(fēng)險(xiǎn)的方法。[0093]在一些實(shí)施方案中，向受試者施用與本公開一致的包含麻黃堿或麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)的即用型組合物的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)低于或顯著低于向第二個(gè)受試者施用稀釋(例如，由臨床醫(yī)生稀釋)至5mg/mL濃度的硫酸麻黃堿的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。在一些這樣的實(shí)施方案中，第二受試者接受硫酸麻黃堿，是通過將來自包含50mg/mL硫酸麻黃堿的無菌包裝的藥物產(chǎn)品的濃縮硫酸麻黃堿組合物與稀釋劑，諸如鹽水，混合(例如，稀釋),以形成稀釋的硫酸麻黃堿組合物來制備的。[0094]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種向有需要的受試者施用硫酸麻黃堿的方法，該方法包括將包含硫酸麻黃堿的組合物從無菌預(yù)混藥物產(chǎn)品吸入注射器；并且使用注射器將組合物注射到受試者中，其中硫酸麻黃堿以約5mg/mL的量存在于組合物中。在一些實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包含約9mg/mL的量的氯化鈉。在一些實(shí)施方案中，組合物進(jìn)包含水。在一些實(shí)施方案中，組合物不包括右旋糖。在一些實(shí)施方案中，該方法不包括在使用注射器將組合物注射到受試者中的步驟之前稀釋無菌預(yù)混藥物產(chǎn)品。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月時(shí)，容納在無菌預(yù)混藥物產(chǎn)品的小瓶內(nèi)的組合物是穩(wěn)定量的硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，硫酸麻黃堿是(-)-硫酸麻黃堿。[0095]在一些實(shí)施方案中，本公開提供一種治療有需要的受試者的低血壓的方法，該方法包括將有效量的包含麻黃堿或麻黃堿鹽的包裝的組合物吸入注射器；并且將有效量的包裝的組合物注射到有需要的受試者中。在一些實(shí)施方案中，包裝的組合物包含相當(dāng)于約3.8mg/mL麻黃堿的量的麻黃堿或麻黃堿鹽。在一些實(shí)施方案中，包裝的組合物進(jìn)一步包含約9mg/mL的量的氯化鈉。在一些實(shí)施方案中，包裝的組合物進(jìn)一步包含水。在一些實(shí)施方案中，包裝的組合物不包括右旋糖。在一些實(shí)施方案中，該方法不包括在將有效量的包裝的組合物注射到有需要的受試者中的步驟之前稀釋包裝的組合物。在一些實(shí)施方案中，包裝的組合物在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，包裝的組合物包含約4mg/mL至約6mg/mL的量的硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，麻黃堿或麻黃堿鹽是(-)-硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括在將有效量的包含麻黃堿或麻黃堿鹽的包裝的組合物吸入注射器的步驟之前確定受試者的低血壓讀數(shù)。在一些實(shí)施方案中，低血壓是臨床意義的低血壓。在一些實(shí)施方案中，臨床意義的低血壓是麻醉環(huán)境中的臨床意義的低血壓。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括在將有效量的包裝的組合物注射到受試者中之前檢測與受試者相關(guān)的低血壓狀態(tài)(例如，臨床意義的低血壓狀態(tài))。[0096]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種增加有需要的受試者的血壓的方法，該方法包括確定與受試者相關(guān)的低血壓讀數(shù)；將約1mL至約10mL的包含約5.0mg/mL硫酸麻黃堿的包裝的組合物吸入注射器中；將約1mL至約10mL的包裝的組合物注射到有需要的受試者中，其中在將包裝的組合物注射到有需要的受試者中的步驟之后與受試者相關(guān)的血壓讀數(shù)增加，并且其中該方法不包括在將包裝的組合物注射到有需要的受試者中的步驟之前稀釋該包裝的組合物。在一些實(shí)施方案中，包裝的組合物進(jìn)一步包含約9mg一些實(shí)施方案中，包裝的組合物進(jìn)一步包含水。在一些實(shí)施方案中，包裝的組合物不包括右旋糖。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括在將包裝的組合物注射到受試者中的步驟之后確定與受試者相關(guān)的第二血壓讀數(shù)，其中第二血壓讀數(shù)是低血壓的。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括在確定與受試者相關(guān)的第二低血壓的血壓讀數(shù)的步驟之后將約1mL至約10mL的包裝的組合物注射到受試者中。在一些實(shí)施方案中，包裝的組合物在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，包裝的組合物裝的組合物包含至少約4.5mg/mL量的硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，硫酸麻黃堿是(-)-硫酸麻黃堿。[0097]制備即用型麻黃堿組合物的方法[0098]本公開進(jìn)一步提供制備包含麻黃堿或麻黃堿鹽的即用型組合物的方法。[0099]一般而言，麻黃堿或麻黃堿鹽(例如，硫酸麻黃堿)與氯化鈉或右旋糖在注射用水中組合并混合形成澄清、無色的溶液。在一些實(shí)施方案中，使用酸(例如，冰乙酸)或堿(例如，氫氧化鈉)將溶液的pH值調(diào)節(jié)至4.5至7.0。任選pH調(diào)節(jié)溶液中麻黃堿或麻黃堿鹽的最終濃度相當(dāng)于約3.8mg/mL的麻黃堿游離堿。因此，在麻黃堿或麻黃堿鹽是硫酸麻黃堿的實(shí)施方案中，任選pH調(diào)節(jié)溶液中硫酸麻黃堿的最終濃度為約5.0mg/mL。在麻黃堿或麻黃堿鹽是鹽酸麻黃堿的實(shí)施方案中，任選pH調(diào)節(jié)溶液中鹽酸麻黃堿的終濃度為約4.6mg/mL。任選pH調(diào)節(jié)溶液中氯化鈉或右旋糖的濃度應(yīng)與人血清等滲(例如，約9mg/mL氯化鈉或約5%右旋糖)。[0100]麻黃堿或麻黃堿鹽溶液在由臨床醫(yī)生使用前必須滅菌。在一些實(shí)施方案中，將麻黃堿或麻黃堿鹽溶液置于小瓶(例如，玻璃或塑料一次性小瓶)中，且隨后通過本領(lǐng)域已知的任何合適的方法滅菌。[0101]在一些實(shí)施方案中，本公開提供了一種制備包含麻黃堿或麻黃堿鹽的即用型藥物組合物的方法，該方法包括將麻黃堿或麻黃堿鹽、氯化鈉和水組合以提供包含約3.8mg/mL麻黃堿或等摩爾量的麻黃堿鹽、和約9mg/mL氯化鈉的溶液；且隨后對(duì)該溶液進(jìn)行滅菌以提供包含麻黃堿或麻黃堿鹽的即用型藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括在滅菌步驟之前將溶液置于一個(gè)或多個(gè)小瓶中。在一些實(shí)施方案中，溶液不包括右旋糖。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方案中，在約20℃下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，藥物組合物包含的麻黃堿或麻黃堿鹽的量是約3.8mg/mL麻黃堿或等摩爾量的麻黃堿鹽的至少80%。在一些實(shí)施方案中，麻黃堿或麻黃堿鹽是硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，麻黃堿鹽是(-)-硫酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，等摩爾量的麻黃實(shí)施方案中，鹽酸麻黃堿是(-)-鹽酸麻黃堿。在一些實(shí)施方案中，等摩爾量的麻黃堿鹽是約4.6mg/mL的鹽酸麻黃堿。[0103]根據(jù)以下實(shí)施例可以進(jìn)一步理解實(shí)施方案的方面，這些實(shí)施例不應(yīng)被解釋為以任何方式進(jìn)行限制。[0104]實(shí)施例1.即用型硫酸麻黃堿組合物。[0105]硫酸麻黃堿的即用型可注射組合物是以50L規(guī)格通過將硫酸麻黃堿USP/EP粉末18804697,Merck&Co.,Kenilworth,NJ)和注射用水以如下表1中所示的量在200L不銹鋼容器中組合來制備的。組分藥典指定氯化鈉注射用水50mg/mL量的100.2%-102.2%存在。在此階段對(duì)200mL混合溶液進(jìn)行的生物負(fù)載測試也顯示出可接受的生物成分水平(0-0.1CFU/mL)。[0109]混合后，在填充已洗滌和去熱原的10cc透明玻璃I型小瓶(Lot#18500797,Gerresheimer/Bormioli,Düsseldorf,Germany)前，將溶液通過0pticapXL4膠囊微孔膜(Lot#18131597,MerckMillipore,Burlington,MA)過濾。小瓶用氯丁基氟涂層塞(Lot#18803297,WestPharma,Exton,PA)和翻蓋(flip-offcap)(Lot#18700897,CapsulitS.p.A.,Roncello,Italy)[0110]小瓶中溶液的pH水平的范圍為5.6-6.2,完全在4.5-7.0的可接受范圍內(nèi)。硫酸麻黃堿以期望的50mg/mL濃度的100.8%至102.5%的量存在于小瓶中的溶液中。小瓶中溶液的生物負(fù)載測試顯示為0CFU/mL。[0111]封蓋的小瓶通過在122.1℃下A601A高壓滅菌器中的鋼盒中進(jìn)行過度殺滅程序15分鐘來卷曲和滅菌。[0112]最終滅菌的小瓶的目視檢查顯示無外來物質(zhì)、低產(chǎn)品體積或表面缺陷。滅菌的小瓶通過了符合USP方法<71>的無菌性測試，并通過了USP方法<87>的細(xì)菌內(nèi)毒素測試(≤[0113]對(duì)填充后20個(gè)合并塞的生物負(fù)載測試表明范圍為0-0.5CFU/mL。[0114]通過該方法制備的三批即用型10mL硫酸麻黃堿小瓶的分析結(jié)果如下表2所示：批次1外觀容器中體積同滲重摩(-)-麻黃素標(biāo)簽聲明的101.1%(+)-麻黃素個(gè)體未知雜質(zhì)總雜質(zhì)顆粒物質(zhì)≥10μm:9每容器；≥25μm:2每容器≥10μm:19每容器；≥25μm:5每容器≥10μm:41每容器；≥25μm:11每容器無菌性(USP<71>)細(xì)菌內(nèi)毒素(USP<87>)[0118]**L0Q=量化水平。[0119]實(shí)施例2.即用型硫酸麻黃堿組合物的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性。[0120]在采用與實(shí)施例1中公開的方法均一致的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)設(shè)備、工藝、人員和程序的生產(chǎn)設(shè)施中，在510個(gè)10-mL的I型火石玻璃小瓶(Gerresheimer/Bormioli)中的每一個(gè)中制備5mg/mL的10-mL硫酸麻黃堿注射劑批次，用20mm氯丁基氟涂層塞(West)封閉并用20mm翻轉(zhuǎn)鋁卷邊密封件(Capsult)密封。硫酸麻黃堿API來自SiegfriedPharmaChemikalienMindenGmbH(德國)。[0121]將小瓶在25+/-2℃和60+/-5%的相對(duì)濕度(RH)下在受控通道、安全柜或安全室中儲(chǔ)存24個(gè)月并且僅取出用于測試。一些小瓶直立儲(chǔ)存，而其他小瓶倒置儲(chǔ)存(例如，液體與小瓶封閉件接觸)。鑒定樣品并將記錄保存在穩(wěn)定性研究日志中。[0122]根據(jù)如下表3中所示的參數(shù)、在表4中所示的時(shí)間點(diǎn)、并通過表5中所示的直立/倒置小瓶指定對(duì)小瓶進(jìn)行測試：目視檢查：C)顆粒物質(zhì)小瓶2顆粒物質(zhì)(HIAC)同滲重摩2硫酸麻黃素測定(5mg/mL)3對(duì)映體純度(手性HPLC)2相關(guān)物質(zhì)≤0.2%未知個(gè)體雜質(zhì)；≤0.75%總雜質(zhì)無菌3表4.CN113825500A說明書15/34頁數(shù)據(jù)點(diǎn)時(shí)機(jī)時(shí)間零點(diǎn)樣品放入穩(wěn)定室中的日期3個(gè)月發(fā)生在時(shí)間零點(diǎn)的3個(gè)月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期6個(gè)月發(fā)生在時(shí)間零點(diǎn)的6個(gè)月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期9個(gè)月發(fā)生在時(shí)間零點(diǎn)的9個(gè)月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期12個(gè)月發(fā)生在時(shí)間零點(diǎn)的12個(gè)月周期日的+/-2星期的用于分析的拉取日期18個(gè)月發(fā)生在時(shí)間零點(diǎn)的18個(gè)月周期日的+/-2星期的用于分析的拉取日期24個(gè)月發(fā)生在時(shí)間零點(diǎn)的24個(gè)月周期日的+/-2星期的用于分析的拉取日期表5.時(shí)間點(diǎn)(月)0369目視檢查：C)顆粒物質(zhì)UU顆粒物質(zhì)(HIAC)U同滲重摩U硫酸麻黃素測定(5mg/mL)U對(duì)映體純度(手性HPLC)U相關(guān)物質(zhì)UUIUI元素雜質(zhì)I工容器/封閉完整性測試(CCIT)工[0130]在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)拉取用于測試的小瓶數(shù)量總結(jié)在下表6中：時(shí)間點(diǎn)(月)0369直立[0134]定量分析被繪制為作為時(shí)間函數(shù)的平均值，而定性分析被記錄和總結(jié)，以便可以審查方案變化并得出結(jié)論。[0138]A)用塞和鋁密封件密封的10cc火石玻璃小瓶[0142]表7.物理外觀結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月123[0144]MR=滿足要求[0145]2.同滲重摩(osmolality,滲透壓重量摩爾濃度)[0147]表8.同滲重摩結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月123[0149]NP=未執(zhí)行[0151]規(guī)格：4.5到7.0之間穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月124.硫酸麻黃堿測定(5mg/mL)規(guī)格：標(biāo)簽聲明的95.0%-105.0%表10.硫酸麻黃堿測定結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月1235.對(duì)映體純度表11.對(duì)映體純度結(jié)果 穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn) 初始3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月 [0162]ND=未檢出；LO[0163]6.相關(guān)物質(zhì)：任何未知的個(gè)體雜質(zhì)[0164]規(guī)格：任何未知的個(gè)體雜質(zhì)，由HPLC測得≤0.2%性時(shí)間點(diǎn)性時(shí)間點(diǎn)初始3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月120.1%0.1%[0168]7.相關(guān)物質(zhì)：總雜質(zhì)[0169]規(guī)格：[0170]總雜質(zhì)，由HPLC測得≤0.75%[0171]表12B.相關(guān)物質(zhì)結(jié)果：總雜質(zhì)穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月123[0174]8.顆粒物質(zhì)[0175]規(guī)格：NMT600每容器[0177]表13.顆粒物質(zhì)結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)初始3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月1239.無菌性表14.無菌性結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月123[0183]NP=未執(zhí)行[0184]10.細(xì)菌內(nèi)毒素[0186]表15.細(xì)菌內(nèi)毒素結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月123[0188]MR=滿足要求；NP=未執(zhí)行[0189]11.元素雜質(zhì)[0190]規(guī)格：符合USP<232>的要求[0191]表16.元素雜質(zhì)結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月123MR=滿足要求；NP=未執(zhí)行12.容器/封閉完整性測試(CCIT)表17.CCIT結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月123[0198]MR=滿足要求；NP=未執(zhí)行[0199]實(shí)施例3.即用型硫酸麻黃堿組合物的加速穩(wěn)定性研究。[0200];在采用與實(shí)施例1中公開的方法均一致的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)設(shè)備、工藝、人員和程序的生產(chǎn)設(shè)施中，在510個(gè)10-mL的I型火石玻璃小瓶(Gerresheimer/Bormioli)中的每一個(gè)中制備5mg/mL的10-mL硫酸麻黃堿注射劑批次，用20mm氯丁基氟涂層塞(West)封閉并用20mm翻轉(zhuǎn)鋁卷邊密封件(Capsult)密封。硫酸麻黃堿API來自SiegfriedPharmaChemikalienMindenGmbH(德國)。[0201]將小瓶在40+/-2℃和75+/-5%的相對(duì)濕度(RH)下在受控通道、安全穩(wěn)定室中儲(chǔ)存6個(gè)月并且僅取出用于測試。一些小瓶直立儲(chǔ)存，而其他小瓶倒置儲(chǔ)存(例如，液體與小瓶封閉件接觸)。識(shí)別樣品并將記錄保存在穩(wěn)定性研究日志中。[0202]根據(jù)如下表18中所示的參數(shù)、在表19中所示的時(shí)間點(diǎn)、并通過表20中所示的直立/倒置小瓶指定對(duì)小瓶進(jìn)行測試：[0203]表18.C)顆粒物質(zhì)小瓶小瓶2顆粒物質(zhì)(HIAC)對(duì)于≥10μm的顆粒：NMT6000每容器；同滲重摩2硫酸麻黃素測定(5mg/mL)3對(duì)映體純度(手性HPLC)2相關(guān)物質(zhì)≤0.2%未知個(gè)體雜質(zhì)；≤0.75%總雜質(zhì)小瓶無菌3表19.數(shù)據(jù)點(diǎn)時(shí)機(jī)時(shí)間零點(diǎn)樣品放入穩(wěn)定室中的日期1個(gè)月發(fā)生在時(shí)間零點(diǎn)的1個(gè)月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期3個(gè)月發(fā)生在時(shí)間零點(diǎn)的3個(gè)月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期6個(gè)月發(fā)生在時(shí)間零點(diǎn)的6個(gè)月周期日的+/-1星期的用于分析的拉取日期表20.時(shí)間點(diǎn)(月)0136C)顆粒物質(zhì)顆粒物質(zhì)(HIAC)同滲重摩硫酸麻黃素測定(5mg/mL)對(duì)映體純度(手性HPLC)U相關(guān)物質(zhì)UU:直立方向；I:倒置方向；NP:未執(zhí)行在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)拉取用于測試的小瓶數(shù)量總結(jié)在下表21中：表21.時(shí)間點(diǎn)(月)0136直立NP:未執(zhí)行[0214]定量分析被繪制為作為時(shí)間函數(shù)的平均值，而定性分析被記錄和總結(jié)，以便可以審查方案變化并得出結(jié)論。[0215]加速穩(wěn)定性研究的結(jié)果[0216]1.物理外觀[0217]規(guī)格：[0218]A)用塞和鋁密封件密封的10cc火石玻璃小瓶[0220]C)無可見顆粒[0222]表22.物理外觀結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月123MR=滿足要求2.同滲重摩表23.同滲重摩結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月123[0229]NP=未執(zhí)行[0231]規(guī)格：4.5到7.0之間穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月123[0234]4.硫酸麻黃堿測定(5mg/mL)[0235]規(guī)格：標(biāo)簽聲明的95.0%-105.0%[0236]表25.硫酸麻黃堿測定結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月1235.對(duì)映體純度表26.對(duì)映體純度結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月123ND=未檢出；LOQ=定量限6.相關(guān)物質(zhì)規(guī)格：A)未知的個(gè)體雜質(zhì)，≤0.2%B)總雜質(zhì)，≤0.75%表27.相關(guān)物質(zhì)結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月直立倒置直立倒置直立倒置1237.顆粒物質(zhì)規(guī)格：表28.顆粒物質(zhì)結(jié)果穩(wěn)定性時(shí)間點(diǎn)1個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月123[0256]實(shí)施例4.可提取和可浸出物質(zhì)研究。[0257]硫酸麻黃堿的0.9%氯化鈉注射劑，50mg/10mL,(5mg/mL)被包裝在帶有氟(Flurotec)涂層氯丁基橡膠塞(20mm的4110/40,Grey,B2-40來自West)的10cc的I型玻璃小瓶中。根據(jù)USP<1663>、<1664>中提供的指南設(shè)計(jì)該可提取物和可浸出物(E&L)研究。[0258]在提供比與本公開一致的即用型麻黃堿組合物更大的提取能力的提取溶劑中，將整個(gè)塞浸沒并回流(也接觸未涂覆的表面)過夜至少12小時(shí)在三種溶劑中：水pH3.4,水例2的即用型硫酸麻黃堿組合物樣品進(jìn)行可浸出物分析，這些樣品在25℃±2℃和60%±5%的相對(duì)濕度(RH)下以倒置方向儲(chǔ)存24個(gè)月。為了提取金屬雜質(zhì)，使用2%HNO?對(duì)塞和小瓶進(jìn)行可提取物研究并使用ICP-MS分析篩選提取物。此外，在25℃±2℃和60%±5%RH下倒置位儲(chǔ)存24個(gè)月的三個(gè)展示批次的實(shí)施例2的即用型硫酸麻黃堿組合物樣品進(jìn)行1類和2A類元素分析。[0260]來自塞上進(jìn)行的可提取物研究的提取物通過GC-MS分析揮發(fā)性和半揮發(fā)性化合物并通過LC-MS分析非揮發(fā)性化合物。對(duì)照樣品還與所有接觸的可提取物樣品和藥品產(chǎn)品穩(wěn)定性樣品一起制備和分析。MS研究由獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，使用LC-MS和GC-MS來識(shí)別和相對(duì)量化提取物中或即用型硫酸麻黃堿組合物中的可提取物和可浸出物。隨后，還通過基于高壓液相色譜(HPLC)的驗(yàn)證方法(EPH-006)進(jìn)行可浸出物研究。[0261]大多數(shù)識(shí)別的可提取物看來來自塞的未涂覆表面。可提取物包括硅氧烷低聚物、非離子表面活性劑(月桂醇聚醚-9(Laureth-9)及相關(guān)物)、硫化合物、丁基化羥基甲苯(BHT)和脂肪酸(礦物填料),普遍用于生產(chǎn)彈性體組件。在LC-MS分析中發(fā)現(xiàn)的另一種可提取物是三甘醇，是乙烯基聚合物生產(chǎn)中常用的塑化劑。在可浸出物分析期間，通過QTOF-GCMS在即用型硫酸麻黃堿組合物樣品中檢測到濃度為0.15μg/mL或更低的與間苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯一致的化合物。通過QTOF-LCMS-UV-CAD在即用型硫酸麻黃堿組合物樣品中還檢測到1.4μg/mL或更低水平的另一種與二氯苯甲酸(DCBA)一致的化合物。在使用測試方法EPH-006的HPLC分析期間也檢測到濃度為0.7μg/mL或更低的二氯苯甲酸。需要注意的是，此前在即用型硫酸麻黃堿組合物的18個(gè)月樣品的可浸出物分析期間，通過MS研究和HPLC分析也均檢測到DCBA。[0262]基于MS研究和HPLC分析，在一個(gè)以倒置位儲(chǔ)存24個(gè)月的即用型硫酸麻黃堿組合物樣品中，發(fā)現(xiàn)的二氯苯甲酸(DCBA)的最大量為約1.4ppm(相對(duì)于硫酸麻黃堿約0.02%)。根據(jù)ICH指南(ImpuritiesinNewdrugproductsQ3BR2),硫酸麻黃堿中可存在的任何雜質(zhì)的識(shí)別閾值為0.2%且質(zhì)控閾值為0.5%。在該倒置儲(chǔ)存的樣品中發(fā)現(xiàn)的DCBA的量低于定量限(L0Q),即<0.1ppm。[0263]為了評(píng)估元素雜質(zhì)，通過ICP-MS分析來自塞和小瓶的提取物。從提取溶液的ICPMS±2℃和60%±5%RH下倒置位儲(chǔ)存24個(gè)月的三個(gè)展示批次的實(shí)施例2的即用型硫酸麻黃堿組合物的1類和2A類元素。發(fā)現(xiàn)所有測試的元素雜質(zhì)都顯著低于其設(shè)立的每日允許接觸(PDE)值。因此，基于來自該可提取物和可浸出物研究的數(shù)據(jù)，與本公開一致的即用型硫酸麻黃堿組合物中的可浸出物或金屬雜質(zhì)相關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)看來很低。[0264]可提取物研究到三個(gè)獨(dú)立的250mL圓底燒瓶中。將pH3.4的水溶液、pH9.4的水溶液和IPA/水(50:50v/v)混合物的各100mL轉(zhuǎn)移到三個(gè)單獨(dú)的上述圓底燒瓶中。每種含有10個(gè)塞的溶劑回流至沸騰過夜(最少12小時(shí))。IPA/水混合物和pH3.4溶液各回流12小時(shí)，p用QTOFLC-MS和GC-MS分析來自每種回流溶劑的所得溶液的可提取物。[0266]旨在提取金屬的可提取物研究是在橡膠塞和玻璃瓶上進(jìn)行。稱重10個(gè)塞(重量約17g)并轉(zhuǎn)移到1升塑料容器中。將大約200mL(合適的體積以浸沒塞)2%HNO?溶液轉(zhuǎn)移到具有塞的容器中，并放置在保持在60℃的烘箱中約24小時(shí)。類似地，將5個(gè)小瓶(每個(gè)重量約20g)轉(zhuǎn)移到1升塑料容器中。將大約300mL(合適的體積以浸沒小瓶)2%HNO?溶液轉(zhuǎn)移到具有小瓶的容器中，并放置在保持在60℃的烘箱中約24小時(shí)。此外，還分析了回流的水溶液(來自以上描述的可提取物研究的pH3.4)的金屬雜質(zhì)，因?yàn)榻饘賰A向于從酸性更強(qiáng)的溶液中提取。檢查10種元素(1、2A和3類)。基于USP<233>并遵循ICHQ3D每日允許接觸(PDE[0267]使用QTOFLC-MS和GC-MS分析來自每種回流溶劑的提取物的可提取物?？商崛∥锇ü柩跬榈途畚?、非離子表面活性劑(月桂醇聚醚-9及相關(guān)物)、硫化合物、丁基化羥基甲苯(BHT)和脂肪酸(礦物填料),普遍用于生產(chǎn)彈性體組件。在LC-MS分析中發(fā)現(xiàn)的另一種可提取物是三甘醇，是乙烯基聚合物中常用的塑化劑。在提取物中檢測到的可提取化合物以及相對(duì)定量提供在表29-32中。據(jù)制造商稱，胺、鄰苯二甲酸鹽和聚氯乙烯(PVC)并非有意添加到塞?？赡艿淖R(shí)別ID源硅氧烷相關(guān)(m/z75,硅氧烷相關(guān)(m/z75,[0270]*基于校準(zhǔn)方程從重復(fù)進(jìn)樣的平均值計(jì)算：[0272]D5,y=16,686,845.9104x+6[0273]BHT,y=20,301,408.1745x-86,101.[0275]鄰苯二甲酸二異丁酯，y=14,576,196.4016x-242,019.4874,R2=0.9959;[0277]**該化合物在5倍稀釋的樣品提取物中進(jìn)行定量。[0279]RT(min)正m/z負(fù)m/z質(zhì)量最佳匹配可能的識(shí)別估算濃度(μg/mL)*定量標(biāo)準(zhǔn) 1.321166.1232165.1158C??H??NO麻黃素**0.14光起始劑184[0280]*基于校準(zhǔn)方程從重復(fù)進(jìn)樣的平均值計(jì)算：[0281]光起始劑184(UV),y=133.41x+23.048,R2=0.9917;[0282]12-HDA(12-羥基十二烷酸)(CAD),y=0.019x2-0.0032x+0.0866,R2=1.0000[0283]**該化合物被認(rèn)為是藥品相關(guān)化合物，與pH3.4對(duì)照相比，它在pH3.4的提取物中是獨(dú)特的。正m/z負(fù)m/z可能的識(shí)別1-羥基-1-苯基-2-戊酮[0286]*基于校準(zhǔn)方程從重復(fù)進(jìn)樣的平均值計(jì)算：[0287]光起始劑184(UV),y=133.41x+23.048,R2=0.9917;[0288]12-HDA(12-羥基十二烷酸)(CAD),y=0.019x2-0.0032x+0.0866,R2=1.0000;[0290]表32.HPLC-UV-CAD可提取物結(jié)果：50/50IPA/水的提取物可能的識(shí)別乙酸丁二醇酯可能的識(shí)別甲磺酸十二烷基酯1-羥基-1-苯基-2-戊酮甲基乙基)-4-甲基苯酚]肉豆蔻酸月桂醇聚醚-2硫酸酯*基于校準(zhǔn)方程從重復(fù)進(jìn)樣的平均值計(jì)算：光起始劑184(UV),y=135.71x+22.797,R2=0.9913;12-HDA(12-羥基十二烷酸)(CAD),y=0.0219x2-0.0041x+0.1085,R2=1.0000;油酰胺(CAD),y=0.0944x2-0.526x+0.5834,R2=1.0000[0296]為了評(píng)估金屬雜質(zhì)，根據(jù)基于USP<233>的ICP-MS分析篩選了2%硝酸的塞提取物和pH3.4回流的提取物，并將結(jié)果與各個(gè)元素的設(shè)立的PDE進(jìn)行比較。選擇了10個(gè)元素(1、2A和3類)。從提取溶液的ICPMS分析獲得的結(jié)果表明，發(fā)現(xiàn)[0297]表33.可提取物研究的ICP-MS結(jié)果類別注射量計(jì)算的PDE限ICP-MS結(jié)果(ppb)玻璃小瓶ICP-MS結(jié)果(ppb)塞ICP-MS結(jié)果(ppb)塞鎘12鉛15砷1汞13鈷5釩鎳鋰3銻3銅3[0300]*以ppb計(jì)的PDE值=腸胃外PDE值(μg/天)÷每日最大體積(mL/天),即，10mL/天*[0301]**2.5ppb對(duì)應(yīng)于校準(zhǔn)曲線中相應(yīng)元素的最低濃度。[0302]可浸出物研究[0303]通過QTOFGC-MS和LC-MS對(duì)在25℃±2℃和60%±5%RH下倒置位儲(chǔ)存24個(gè)月的三個(gè)展示批次的實(shí)施例2的即用型硫酸麻黃堿組合物進(jìn)行可浸出物研究。還在容量瓶中通過將5g硫酸麻黃堿API和9gNaCl溶解在1L純凈水中制備對(duì)照樣品。所得溶液的pH值為約5.6?，F(xiàn)的。分析評(píng)估閾值(AET)基于建議的藥品產(chǎn)品的最大日劑量計(jì)算為0.15μg/mL,并且在GC-MS分析中設(shè)置為0.2μg/mL,在LC-MS分析中設(shè)置為0.1μg/mL。來自實(shí)施例2中描述的三個(gè)批次的藥品產(chǎn)品樣品按原樣在較低和較高的pH下提取以制備用于GC-MS分析的提取物。藥品產(chǎn)品樣品通過LCMS分析進(jìn)行分析，無需進(jìn)一步制備。硫酸麻黃堿注射劑樣品的可浸出物數(shù)據(jù)總結(jié)提供在下表34中。在MS研究中采用了不同結(jié)構(gòu)和發(fā)色團(tuán)的參考標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)密切匹配的參考標(biāo)準(zhǔn)的校準(zhǔn)曲線對(duì)可提取物和可浸出物進(jìn)行定量。[0305]還根據(jù)需要進(jìn)行MS/MS研究，以幫助從碎片模式中進(jìn)行識(shí)別。需要注意的是，用相同的測試方法(GC-MS和LC-MS)用于對(duì)塞提取物中的可提取物進(jìn)行識(shí)別和定量。通過這些方法檢測到的各種結(jié)構(gòu)的可提取物的廣泛列表證明了這些方法的多功能性。從MS數(shù)據(jù)中可以明顯看出，由于可提取物研究中采用的嚴(yán)格條件，檢測到了大量可提取物，但在可浸出物分析期間檢測到的化合物僅為二氯苯甲酸(1.4μg/mL或更低)和痕量間苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯(0.15μg/mL或更低)?？山鑫镒R(shí)別結(jié)果和相對(duì)定量值總結(jié)在下表34中。[0306]表34.可浸出物識(shí)別和相對(duì)定量可能的識(shí)別樣品中的估算濃度(μg/mL)批次1批次2間苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯[0308]*僅示出幾種可能的異構(gòu)體中的一種。[0309]還通過經(jīng)驗(yàn)證的HPLC方法EPH-006分析了上述藥品產(chǎn)品樣品的可浸出物。EPH-006之前使用二氯苯甲酸、鄰苯二甲酸二乙酯(與間苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯相同的功能類試方法EPH-006的HPLC分析期間也檢測到二氯苯甲酸，且結(jié)果總結(jié)在表35中。通過EPH-006的DCBA量(μg/mL或ppm)1(倒置)2(倒置)3(倒置)[0313]該方法的LOQ被確定為0.1ppm,低于AET,即0.15ppm。在藥品產(chǎn)品樣品中檢測到的高于LOQ水平的唯一化合物是2,4-二氯苯甲酸或其可能的異構(gòu)體，這與LC-MS數(shù)據(jù)一致。需要注意的是，通過MS研究和HPLC分析檢測到的二氯苯甲酸之前也在18M樣品的可浸出物分析期間檢測到。DCBA的形成可能是歸因于苯甲酸與藥品產(chǎn)品制劑中氯離子的可能的相互作于批次3(使用不同的APISiegfriedLot#16152017制造)。這些結(jié)果與之前的結(jié)果一致，并進(jìn)一步支持我們的假設(shè)，即DCBA的形成可能歸因于在與本公開一致的即用型硫酸麻黃堿組合物的配制期間苯甲酸與氯離子的相互作用。[0314]為評(píng)估元素雜質(zhì)，分析在25℃±2℃和60%±5%RH下以倒置位儲(chǔ)存24M的實(shí)施例2的批次1-3的三個(gè)展示批次的1類和2A類元素。ICP-MS數(shù)據(jù)總結(jié)在下表36中。[0315]表36.即用型硫酸麻黃堿組合物樣品的ICP-MS結(jié)果類別ICP-MS結(jié)果(ppb):批次1ICP-MS結(jié)果(ppb):ICP-MS結(jié)果(ppb):鎘12鉛15砷1汞13鈷5釩鎳[0317]*ppb計(jì)的PDE值=腸胃外PDE值(μg/天)÷每日最大體積(mL/天),即，10mL/天*數(shù)識(shí)別的可提取物似乎來自彈性體成分或添加劑。采用相同的測試方法用于可提取物和可浸出物的識(shí)別和相對(duì)定量，儀器分析評(píng)估閾值(AET)對(duì)于LC-MS分析設(shè)置在0.1μg/mL,對(duì)于品中檢測到濃度為0.15μg/mL或更低的與間苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯一致的化合物。通苯甲酸一致的化合物。通過EPH-006的HPLC分析中也發(fā)現(xiàn)二氯苯甲酸的含量為0.7μg/mL或更低。DCBA的形成可歸因于API中存在的苯甲酸與藥品產(chǎn)品制劑中的氯離子可能的相互作用。因此，基于來自該可提取物和可浸出物研究的數(shù)據(jù)，與本公開一致的即用型麻黃堿組合物中的可浸出物或元素雜質(zhì)相關(guān)的安全風(fēng)險(xiǎn)看來很低。[0320]更多實(shí)施例[0321]進(jìn)一步實(shí)施例1.一種包含在水中的硫酸麻黃堿的組合物，其中硫酸麻黃堿以約[0322]進(jìn)一步實(shí)施例2.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例1所述的組合物，其中硫酸麻黃堿以約2mg/mL[0323]進(jìn)一步實(shí)施例3.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例1所述的組合物，其中硫酸麻黃堿以約3mg/mL[0324]進(jìn)一步實(shí)施例4.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例1所述的組合物，其中硫酸麻黃堿以約4mg/mL[0325]進(jìn)一步實(shí)施例5.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例1所述的組合物，其中硫酸麻黃堿以約5mg/mL的濃度存在。[0326]進(jìn)一步實(shí)施例6.根據(jù)前述任一進(jìn)一步實(shí)施例所述的組合物進(jìn)一步包含氯化鈉。[0327]進(jìn)一步實(shí)施例7.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例6所述的組合物，其中氯化鈉以約9mg/mL的量存在。[0328]進(jìn)一步實(shí)施例8.根據(jù)前述任一進(jìn)一步實(shí)施例所述的組合物，其中組合物在20℃光照下儲(chǔ)存至少12個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。[0329]進(jìn)一步實(shí)施例9.根據(jù)前述任一進(jìn)一步實(shí)施例所述的組合物，其中組合物不包括右旋糖。[0330]進(jìn)一步實(shí)施例10.根據(jù)前述任一進(jìn)一步實(shí)施例所述的組合物，其中組合物不包括苯甲醇。[0331]進(jìn)一步實(shí)施例11.根據(jù)前述任一進(jìn)一步實(shí)施例所述的組合物，其中組合物主要由[0332]進(jìn)一步實(shí)施例12.根據(jù)前述任一進(jìn)一步實(shí)施例所述的組合物，其中組合物由硫酸[0333]進(jìn)一步實(shí)施例13.根據(jù)前述任一進(jìn)一步實(shí)施例所述的組合物，其中硫酸麻黃堿是(-)-硫酸麻黃堿。[0335]約3.8mg/mL麻黃堿或等摩爾量的麻黃堿鹽；[0338]進(jìn)一步實(shí)施例15.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例14所述的無菌預(yù)稀釋藥劑，其中藥劑不包括右旋糖。[0339]進(jìn)一步實(shí)施例16.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例14或進(jìn)一步實(shí)施例15所述的無菌預(yù)稀釋藥[0340]進(jìn)一步實(shí)施例17.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例14至16中任一項(xiàng)所述的無菌預(yù)稀釋藥劑，其中藥劑的總體積為約10mL。[0341]進(jìn)一步實(shí)施例18.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例14至17中任一項(xiàng)所述的無菌預(yù)稀釋藥劑，其中藥劑容納在小瓶中。[0342]進(jìn)一步實(shí)施例19.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例14至18中任一項(xiàng)所述的無菌預(yù)稀釋藥劑，其中在約20℃光照下儲(chǔ)存后，藥劑包含至少3mg/mL的麻黃堿或摩爾當(dāng)量的麻黃堿鹽。[0343]進(jìn)一步實(shí)施例20.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例14至19中任一項(xiàng)所述的無菌預(yù)稀釋藥劑，其中麻黃堿或麻黃堿鹽是硫酸麻黃堿。[0344]進(jìn)一步實(shí)施例21.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例20所述的無菌預(yù)稀釋藥劑，其中硫酸麻黃堿是(-)-硫酸麻黃堿。[0345]進(jìn)一步實(shí)施例22.一種即用型單位劑型，包含：[0349]進(jìn)一步實(shí)施例23.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例22所述的即用型單位劑型，其中即用型單位劑型容納在小瓶中。[0350]進(jìn)一步實(shí)施例24.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例22或進(jìn)一步實(shí)施例23所述的即用型單位劑型，其中即用型單位劑型具有約10mL的總體積。[0351]進(jìn)一步實(shí)施例25.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例22至24中任一項(xiàng)所述的即用型單位劑型，其中即用型單位劑型不包括右旋糖。[0352]進(jìn)一步實(shí)施例26.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例22至25中任一項(xiàng)所述的即用型單位劑型，其中即用型單位劑型不包括苯甲醇。[0353]進(jìn)一步實(shí)施例27.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例22至26中任一項(xiàng)所述的即用型單位劑型，其中在約20℃光照下儲(chǔ)存后，即用型單位劑型包含至少4mg/mL的硫酸麻黃堿。[0356]容納在小瓶內(nèi)的溶液，[0361]進(jìn)一步實(shí)施例29.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例28所述的包裝的藥物產(chǎn)品，其中溶液具有約[0362]進(jìn)一步實(shí)施例30.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例28或進(jìn)一步實(shí)施例29所述的包裝的藥物產(chǎn)品，其中溶液不包括右旋糖。[0363]進(jìn)一步實(shí)施例31.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例28至30中任一項(xiàng)所述的包裝的藥物產(chǎn)品，其中小瓶包含玻璃、主要由玻璃組成或由玻璃組成。[0364]進(jìn)一步實(shí)施例32.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例28至31中任一項(xiàng)所述的包裝的藥物產(chǎn)品，其中小瓶包含聚丙烯、主要由聚丙烯組成、或由[0365]進(jìn)一步實(shí)施例33.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例28至32中任一項(xiàng)所述的包裝的藥物產(chǎn)品，其中溶液在約20℃光照下儲(chǔ)存至少12個(gè)月時(shí)是穩(wěn)定的。[0366]進(jìn)一步實(shí)施例34.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例33所述的包裝的藥物產(chǎn)品，其中在約20℃光照下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，溶液包含濃度為約4mg/mL至約6mg/mL的硫酸麻黃堿。[0367]進(jìn)一步實(shí)施例35.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例33所述的包裝的藥物產(chǎn)品，其中在約20℃光照下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，溶液包含至少4mg/mL的硫酸麻黃堿。[0368]進(jìn)一步實(shí)施例36.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例33所述的包裝的藥物產(chǎn)品，其中在約20℃光照下儲(chǔ)存至少12個(gè)月后，溶液包含至少4.5mg/mL的硫酸麻黃堿。[0369]進(jìn)一步實(shí)施例37.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例28至36中任一項(xiàng)所述的包裝的藥物產(chǎn)品，其中硫酸麻黃堿是(-)-硫酸麻黃堿。[0370]進(jìn)一步實(shí)施例38.一種向有需要的受試者施用硫酸麻黃堿的方法，該方法包括：[0371]將包含硫酸麻黃堿的組合物從無菌預(yù)混藥物產(chǎn)品吸入注射器；和[0372]使用注射器將組合物注射到受試者中，[0373]其中硫酸麻黃堿以約5mg/mL的量存在于組合物中。[0374]進(jìn)一步實(shí)施例39.根據(jù)進(jìn)一步實(shí)施例38所述的方法，其中組合物進(jìn)一步包含約9mg/mL的量的氯化鈉。[0375]進(jìn)一步實(shí)