2025年大學(xué)《生物信息學(xué)》專業(yè)題庫——生物信息學(xué)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中的作用考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分）1.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的哪一級別主要描述了氨基酸殘基側(cè)鏈的相對空間排布？A.一級結(jié)構(gòu)B.二級結(jié)構(gòu)C.三級結(jié)構(gòu)D.四級結(jié)構(gòu)2.以下哪種生物信息學(xué)方法主要依賴于尋找與目標(biāo)蛋白質(zhì)序列相似的已知結(jié)構(gòu)模板？A.分子動力學(xué)模擬B.基于物理的能量最小化C.同源建模D.基于深度學(xué)習(xí)的模板無關(guān)建模3.AlphaFold2在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時，特別關(guān)注并利用了哪種關(guān)鍵的接觸信息？A.氨基酸序列本身B.蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)信息C.蛋白質(zhì)鏈內(nèi)氨基酸殘基之間的接觸概率圖D.蛋白質(zhì)與其他分子的相互作用界面4.與X射線晶體學(xué)或NMR等實驗方法相比，計算方法進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的主要優(yōu)勢在于？A.可以提供更高分辨率的原子坐標(biāo)B.無需expensive的實驗設(shè)備C.可以直接測定蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)D.不受實驗條件限制，可預(yù)測任何蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)5.能夠同時預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域和整體結(jié)構(gòu)的生物信息學(xué)方法通常屬于？A.基于單一已知結(jié)構(gòu)模板的同源建模B.基于物理能量的粗粒度模型C.基于深度學(xué)習(xí)的模板無關(guān)建模D.僅適用于小分子藥物設(shè)計的結(jié)構(gòu)模擬方法6.在生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫中，UniProt數(shù)據(jù)庫主要提供什么類型的信息？A.蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)坐標(biāo)B.蛋白質(zhì)序列及其功能注釋C.蛋白質(zhì)高級結(jié)構(gòu)分類D.蛋白質(zhì)相互作用的網(wǎng)絡(luò)圖譜7.以下哪項不是AlphaFold2等現(xiàn)代結(jié)構(gòu)預(yù)測方法取得突破性進(jìn)展的關(guān)鍵技術(shù)之一？A.大規(guī)模并行計算B.深度學(xué)習(xí)模型（特別是Transformer架構(gòu)）C.高通量的實驗結(jié)構(gòu)解析技術(shù)D.先進(jìn)的能量函數(shù)設(shè)計8.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測在藥物設(shè)計中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在？A.預(yù)測蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)以設(shè)計特定構(gòu)象的抑制劑B.預(yù)測藥物小分子與蛋白質(zhì)結(jié)合口袋的相互作用模式C.測定藥物分子在溶液中的構(gòu)象D.直接篩選出具有特定生物活性的候選藥物分子9.基于物理的能量最小化方法在預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時，主要考慮的是？A.蛋白質(zhì)序列的進(jìn)化關(guān)系B.蛋白質(zhì)原子間的靜電相互作用和范德華力C.蛋白質(zhì)與其他分子的序列相似性D.蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平10.模板無關(guān)建模（Template-FreeModeling）主要適用于哪種情況？A.目標(biāo)蛋白質(zhì)序列與已知結(jié)構(gòu)模板具有高度相似性B.目標(biāo)蛋白質(zhì)序列新穎，缺乏相似的已知結(jié)構(gòu)模板C.僅能預(yù)測蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)D.需要精確預(yù)測蛋白質(zhì)的N端和C端位置二、填空題（每空1分，共15分）1.蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)是指其氨基酸的__________序列。2.利用已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)作為模板來預(yù)測未知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的策略稱為__________。3.AlphaFold2模型主要基于深度學(xué)習(xí)中的__________網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)來預(yù)測蛋白質(zhì)接觸圖。4.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中，接觸圖是一種表示蛋白質(zhì)鏈內(nèi)殘基之間__________概率的矩陣。5.生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫PDB的主要功能是存儲和管理__________的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。6.除了同源建模和模板無關(guān)建模，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測還可以利用__________方法。7.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測在疾病研究中的應(yīng)用，例如通過分析致病突變對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的__________影響來判斷其功能后果。8.分子動力學(xué)模擬通過求解牛頓運(yùn)動方程來模擬蛋白質(zhì)在__________條件下的行為。9.UniProt數(shù)據(jù)庫中，每個蛋白質(zhì)條目通常包含其序列、功能描述以及來自PDB等數(shù)據(jù)庫的__________信息。10.近年來，深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展極大地推動了__________的準(zhǔn)確性和效率。三、簡答題（每題5分，共20分）1.簡述同源建模的基本原理及其主要步驟。2.比較基于物理的能量最小化方法和基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的主要區(qū)別。3.簡要說明蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測對于理解蛋白質(zhì)功能的重要性。4.描述AlphaFold2成功的關(guān)鍵因素之一：利用接觸圖作為輸入。四、論述題（每題10分，共30分）1.論述深度學(xué)習(xí)技術(shù)（特別是AlphaFold2的例子）如何改變了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域。2.結(jié)合具體應(yīng)用場景，論述蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測在藥物研發(fā)中的價值。3.討論當(dāng)前蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測（尤其是基于AI的方法）面臨的主要挑戰(zhàn)以及可能的未來發(fā)展方向。試卷答案一、選擇題1.C2.C3.C4.B5.C6.B7.C8.B9.B10.B二、填空題1.氨基酸2.同源建模3.Transformer4.接觸5.已知的蛋白質(zhì)6.基于物理的能量最小化7.穩(wěn)定性或構(gòu)象8.熱力學(xué)9.結(jié)構(gòu)10.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測三、簡答題1.同源建模的基本原理及其主要步驟：*原理：基于生物進(jìn)化中蛋白質(zhì)序列相似性蘊(yùn)含結(jié)構(gòu)相似性的原理。具有高度相似序列的蛋白質(zhì)很可能具有相似的三維結(jié)構(gòu)。*步驟：1.對目標(biāo)蛋白質(zhì)序列（querysequence）與已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（如PDB）進(jìn)行序列比對，尋找最相似的模板序列（templatesequence）。2.選擇一個或多個最優(yōu)的模板結(jié)構(gòu)。3.利用序列比對信息，將目標(biāo)序列的結(jié)構(gòu)信息“映射”或“轉(zhuǎn)移”到模板結(jié)構(gòu)上，構(gòu)建一個初始的模型結(jié)構(gòu)。4.對生成的初始模型進(jìn)行能量優(yōu)化（如能量最小化或分子動力學(xué)模擬），以消除不合理的構(gòu)象，提高模型質(zhì)量。2.比較基于物理的能量最小化方法和基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法的主要區(qū)別：*物理方法：*原理：基于物理學(xué)原理（如能量最低原理），計算并最小化蛋白質(zhì)分子內(nèi)的各種相互作用能（如范德華力、靜電相互作用、氫鍵等）。*輸入：通常需要蛋白質(zhì)的氨基酸序列，有時也需要二級結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)果或距離約束。*限制：依賴于精確的能量函數(shù)參數(shù)化，難以完全描述復(fù)雜的分子間相互作用和長程效應(yīng)；計算成本高，尤其對于大蛋白質(zhì)。*機(jī)器學(xué)習(xí)方法（以AlphaFold2為例）：*原理：利用大量已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及其序列、接觸圖等數(shù)據(jù)，訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型（如Transformer）來學(xué)習(xí)序列到結(jié)構(gòu)的映射關(guān)系。*輸入：主要是蛋白質(zhì)序列，有時也結(jié)合接觸圖、物理約束等輔助信息。*優(yōu)勢：不依賴復(fù)雜的物理模型，能捕捉到序列和結(jié)構(gòu)中的復(fù)雜模式和非物理約束；預(yù)測速度快；近年來準(zhǔn)確度極高。*限制：模型是“黑箱”，可解釋性較差；對訓(xùn)練數(shù)據(jù)的依賴性強(qiáng)；可能存在過擬合或泛化能力不足的問題。3.簡要說明蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測對于理解蛋白質(zhì)功能的重要性：*蛋白質(zhì)的功能通常與其特定的三維結(jié)構(gòu)緊密相關(guān)。結(jié)構(gòu)決定了蛋白質(zhì)如何與其他分子（如底物、其他蛋白質(zhì)、核酸）結(jié)合和相互作用。*通過預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，我們可以更直觀地了解其活性位點、結(jié)合界面、構(gòu)象變化等關(guān)鍵特征。*這有助于從分子水平上解釋蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能，如酶的催化機(jī)制、受體與配體的結(jié)合方式、蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的信號傳遞等。*因此，結(jié)構(gòu)預(yù)測是理解生命現(xiàn)象、發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)新功能的重要工具。4.描述AlphaFold2成功的關(guān)鍵因素之一：利用接觸圖作為輸入。*蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中，近距離的氨基酸殘基更有可能相互接觸形成氫鍵或其他相互作用。接觸圖正是量化這種殘基間接觸可能性的重要數(shù)據(jù)。*AlphaFold2的預(yù)測流程中，接觸圖是輸入到Transformer模型的關(guān)鍵部分之一。*通過學(xué)習(xí)序列和已知的接觸圖數(shù)據(jù)，AlphaFold2的模型能夠有效地預(yù)測出未知蛋白質(zhì)中殘基對之間的接觸概率，從而指導(dǎo)后續(xù)的結(jié)構(gòu)構(gòu)建。*相比僅使用序列信息，接觸圖提供了關(guān)于蛋白質(zhì)局部二級結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)排布的先驗知識，極大地提高了模型預(yù)測的準(zhǔn)確性和收斂速度，使其能夠預(yù)測出長程依賴關(guān)系和更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)特征。四、論述題1.論述深度學(xué)習(xí)技術(shù)（特別是AlphaFold2的例子）如何改變了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域：*革命性提升預(yù)測準(zhǔn)確度：AlphaFold2及其后續(xù)版本在大量無模板蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測挑戰(zhàn)賽（如Rosettafold）中取得了前所未有的性能，達(dá)到了甚至超越了實驗解析的精度，尤其是在預(yù)測蛋白質(zhì)的α-螺旋和β-折疊含量以及整體折疊拓?fù)浞矫?，極大地提升了模板無關(guān)建模的可靠性。*實現(xiàn)大規(guī)模自動化預(yù)測：基于AI的預(yù)測方法速度快，使得對整個蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（如Pfam）進(jìn)行大規(guī)模自動化結(jié)構(gòu)預(yù)測成為可能，極大地加速了生物醫(yī)學(xué)研究中的結(jié)構(gòu)獲取過程。*推動結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究范式轉(zhuǎn)變：AI預(yù)測結(jié)果的可靠性降低了新藥研發(fā)和基礎(chǔ)研究中依賴實驗結(jié)構(gòu)解析的門檻，使得研究人員可以更快地基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行功能假設(shè)和驗證，甚至可以在實驗驗證之前進(jìn)行大量的結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的計算分析。*促進(jìn)新算法和工具發(fā)展：AlphaFold2的成功激發(fā)了全球范圍內(nèi)對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測算法的深入研究，催生了如RoseTTAFold,RaptorX,FOLD-X等一系列性能優(yōu)異的新型AI預(yù)測工具，豐富了結(jié)構(gòu)預(yù)測的技術(shù)手段。*揭示序列-結(jié)構(gòu)關(guān)系：深度學(xué)習(xí)模型為理解復(fù)雜的序列到結(jié)構(gòu)的映射關(guān)系提供了新的視角，其內(nèi)部參數(shù)在一定程度上反映了蛋白質(zhì)折疊的物理和生物化學(xué)規(guī)律。2.結(jié)合具體應(yīng)用場景，論述蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測在藥物研發(fā)中的價值：*靶點識別與驗證：通過結(jié)構(gòu)預(yù)測，可以快速評估潛在藥物靶點（如蛋白質(zhì)激酶、受體）的可及性、結(jié)合口袋特征，輔助選擇合適的藥物靶點。*虛擬篩選與先導(dǎo)化合物設(shè)計：將藥物小分子的結(jié)構(gòu)輸入到結(jié)合口袋模型中，通過分子對接（雖然題目未明確提及對接，但常與結(jié)構(gòu)預(yù)測結(jié)合）進(jìn)行虛擬篩選，找到與靶點結(jié)合能力強(qiáng)的候選藥物。結(jié)構(gòu)預(yù)測也可以為基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）提供精確的靶點構(gòu)象，指導(dǎo)先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)優(yōu)化。*理解藥物作用機(jī)制：預(yù)測藥物與靶點結(jié)合的結(jié)構(gòu)，有助于深入理解藥物如何發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，解釋藥物的作用機(jī)制，預(yù)測藥物的副作用或耐藥性。*優(yōu)化藥物分子設(shè)計：基于預(yù)測的結(jié)構(gòu)，可以設(shè)計具有更高親和力、更好選擇性、更優(yōu)藥代動力學(xué)特性的藥物分子，例如通過預(yù)測結(jié)合口袋的形狀和氨基酸類型來優(yōu)化配體分子。*實例：例如，在抗擊COVID-19疫情中，利用AlphaFold等工具快速預(yù)測病毒主蛋白酶（Mpro）的結(jié)構(gòu)，極大地加速了抑制劑的設(shè)計和篩選過程，為開發(fā)有效的抗病毒藥物贏得了寶貴時間。3.討論當(dāng)前蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測（尤其是基于AI的方法）面臨的主要挑戰(zhàn)以及可能的未來發(fā)展方向：*主要挑戰(zhàn)：*長程依賴預(yù)測：如何準(zhǔn)確地預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中相距較遠(yuǎn)的氨基酸殘基之間的相互作用和相對位置，仍然是AI模型面臨的挑戰(zhàn)，尤其是在預(yù)測結(jié)構(gòu)域連接處或結(jié)構(gòu)邊緣時。*模型泛化能力：AI模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)上表現(xiàn)優(yōu)異，但在預(yù)測與訓(xùn)練數(shù)據(jù)差異較大的蛋白質(zhì)（如全新折疊類型、異常結(jié)構(gòu)）時，可能存在泛化能力不足的問題，即“災(zāi)難性遺忘”。*可解釋性：深度學(xué)習(xí)模型通常是“黑箱”，難以解釋其預(yù)測結(jié)果的具體依據(jù)，這限制了科學(xué)家對其預(yù)測機(jī)制的深入理解和信任。*計算資源需求：雖然速度已大幅提升，但訓(xùn)練和運(yùn)行大型AI模型仍需要巨大的計算資源。*實驗數(shù)據(jù)的持續(xù)需求：AI模型依賴已知的實驗結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，因此實驗結(jié)構(gòu)解析的步伐仍然需要加快，以提供更多樣化的數(shù)據(jù)來訓(xùn)練更強(qiáng)大的模型。*整合多模態(tài)數(shù)據(jù)：如何有效地將序列、結(jié)構(gòu)、功能、進(jìn)化信息甚至單點突變數(shù)據(jù)等多模態(tài)信息整合到統(tǒng)一的預(yù)測框架中，以進(jìn)一步提高預(yù)測精度。*未來發(fā)展方向：*發(fā)展更強(qiáng)大的模型架構(gòu)：研究新的深度學(xué)習(xí)架構(gòu)，或者將深度學(xué)習(xí)與其他方法（如物理模型）更緊密地結(jié)合，以克服長程依賴和提升泛化能力。*提升模型可解釋性：開發(fā)能夠解釋AI模型預(yù)測決策的方法，增強(qiáng)用戶對預(yù)測結(jié)果的信任度。*優(yōu)化計算效率：設(shè)計更輕量級的模型或開發(fā)更高效的計算方法，降