2025年大學(xué)《生物信息學(xué)》專業(yè)題庫——生物信息學(xué)在遺傳病患者治療方案設(shè)計(jì)中的應(yīng)用考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡述利用生物信息學(xué)方法檢索特定遺傳病相關(guān)信息（如基因列表、突變類型、相關(guān)文獻(xiàn)）的主要數(shù)據(jù)庫及其各自特點(diǎn)。二、假設(shè)通過全外顯子組測(cè)序（WES）在一名疑似遺傳病患者樣本中鑒定到一個(gè)新的、位于外顯子區(qū)的單核苷酸變異（SNV）。請(qǐng)列出并簡要說明至少三種生物信息學(xué)工具或數(shù)據(jù)庫，可用于初步判斷該變異的致病性，并說明你將如何綜合這些工具的預(yù)測(cè)結(jié)果來做出初步判斷。三、簡述從鑒定到一個(gè)新的致病基因/變異開始，直至確定其潛在生物學(xué)功能和相關(guān)通路，通常會(huì)涉及哪些主要的生物信息學(xué)分析步驟和方法。四、以囊性纖維化（CysticFibrosis,CF）為例，說明生物信息學(xué)如何在識(shí)別致病基因、理解疾病機(jī)制以及藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)等方面發(fā)揮作用。請(qǐng)具體說明可能使用到的數(shù)據(jù)庫或分析工具類型。五、個(gè)體化醫(yī)療強(qiáng)調(diào)根據(jù)患者的遺傳信息制定治療方案。請(qǐng)結(jié)合生物信息學(xué)分析結(jié)果，闡述為一名攜帶特定激酶突變（例如，假設(shè)的B-RafV600E突變）的癌癥患者設(shè)計(jì)小分子靶向藥物治療方案時(shí)，生物信息學(xué)可能提供哪些關(guān)鍵信息和支持。六、在利用生物信息學(xué)進(jìn)行遺傳病關(guān)聯(lián)研究或藥物靶點(diǎn)篩選時(shí)，假陽性和假陰性結(jié)果都是可能出現(xiàn)的。請(qǐng)分別說明可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果的一種情況，以及可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果的一種情況，并簡要提出相應(yīng)的生物信息學(xué)策略來嘗試減少這些錯(cuò)誤。試卷答案一、答案：常用的數(shù)據(jù)庫包括OMIM（在線孟德爾遺傳病數(shù)據(jù)庫）、GeneCards（基因卡片數(shù)據(jù)庫）、ClinVar（變異解讀數(shù)據(jù)庫）、PubMed（生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫）等。*OMIM：提供遺傳疾病的全面信息，包括遺傳模式、臨床特征、相關(guān)基因和突變、參考文獻(xiàn)等，按疾病名稱或孟德爾號(hào)分類。*GeneCards：集成了關(guān)于基因、基因產(chǎn)品及相關(guān)疾病的信息，提供數(shù)據(jù)庫鏈接、文獻(xiàn)、突變信息、表達(dá)譜等，可通過基因名稱或疾病名稱搜索。*ClinVar：收集和整理了由臨床實(shí)驗(yàn)室提交的基因變異與其臨床意義（致病性、良性等）的關(guān)聯(lián)信息，是評(píng)估變異致病性的重要資源。*PubMed：通過關(guān)鍵詞搜索，可以找到與特定遺傳病相關(guān)的最新研究論文和綜述，是獲取深入背景知識(shí)和研究進(jìn)展的主要文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。解析思路：本題考查對(duì)遺傳病相關(guān)信息數(shù)據(jù)庫的掌握。需要列舉出幾個(gè)核心且常用的數(shù)據(jù)庫，并簡要說明其功能特點(diǎn)。OMIM是遺傳病信息的權(quán)威來源之一；GeneCards提供基因與疾病關(guān)聯(lián)的集成信息；ClinVar是變異致病性注釋的關(guān)鍵數(shù)據(jù)庫；PubMed是獲取相關(guān)科研文獻(xiàn)的基礎(chǔ)工具?；卮饝?yīng)涵蓋數(shù)據(jù)庫名稱和主要用途。二、答案：可用的工具/數(shù)據(jù)庫包括：1.SIFT(SortingIntolerantFromTolerant)：評(píng)估錯(cuò)義突變對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響，預(yù)測(cè)其對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響。高分（通常是<=0.05）提示可能是致病變異。2.PolyPhen-2(PolymorphismPhenotypingv2)：預(yù)測(cè)新發(fā)現(xiàn)或罕見變異對(duì)蛋白質(zhì)功能的影響風(fēng)險(xiǎn)。輸出分?jǐn)?shù)（0-1），分?jǐn)?shù)越高風(fēng)險(xiǎn)越大。高分（通常是>0.5）提示可能是致病變異。3.CADD(CombinedAnnotation-DependentDeleteriousnessScore)：結(jié)合多種數(shù)據(jù)源和預(yù)測(cè)方法計(jì)算變異的致病性得分。分?jǐn)?shù)越高，變異被判定為有害的可能性越大。4.ClinVar：查詢?cè)撟儺愂欠褚驯黄渌R床實(shí)驗(yàn)室報(bào)道，以及已報(bào)道的變異解讀（致病、良性、未知等）。初步判斷方法：綜合上述工具的預(yù)測(cè)結(jié)果。通常，多個(gè)工具預(yù)測(cè)為“有害”或“致病性高”會(huì)增加該變異是致病變異的信心。SIFT和PolyPhen-2輸出相對(duì)直觀（分?jǐn)?shù)或等級(jí)），CADD提供一個(gè)量化評(píng)分。同時(shí)，參考ClinVar中的群體頻率和已有注釋，如果變異頻率極低且多數(shù)解讀為致病，則支持致病性判斷。如果多個(gè)工具預(yù)測(cè)為“良性”或“保守”，則可能是中性變異。最終判斷需謹(jǐn)慎，特別是對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)果存在分歧或變異位于非關(guān)鍵區(qū)域的情況，可能需要更多實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。解析思路：本題考查致病性預(yù)測(cè)工具的應(yīng)用。首先需要列舉出至少三種主流的預(yù)測(cè)工具（SIFT,PolyPhen-2,CADD是最常用的），并簡述其基本原理和預(yù)測(cè)傾向。然后，需要闡述如何綜合這些工具的結(jié)果進(jìn)行判斷，強(qiáng)調(diào)多工具交叉驗(yàn)證的重要性，并提及參考ClinVar數(shù)據(jù)。解答應(yīng)包含工具列舉、原理簡述、綜合判斷方法。三、答案：主要步驟和方法包括：1.變異確認(rèn)與注釋：使用工具（如GATK,FreeBayes）進(jìn)行變異檢測(cè)，并用數(shù)據(jù)庫（如ANNOVAR,VEP-VariantEffectPredictor）對(duì)檢測(cè)到的變異進(jìn)行注釋，確定其位置（基因、外顯子、密碼子）、類型（SNV,InDel,CNV）、可能影響的蛋白質(zhì)（錯(cuò)義、無義、移碼、剪接位點(diǎn)突變等）。2.致病性預(yù)測(cè)：利用上述提到的SIFT,PolyPhen-2,CADD等工具預(yù)測(cè)變異的潛在致病性。3.功能域和關(guān)鍵位點(diǎn)分析：使用數(shù)據(jù)庫（如UniProt,Pfam）檢查變異是否發(fā)生在蛋白質(zhì)的功能域、活性位點(diǎn)或重要的結(jié)構(gòu)域。可使用工具（如Mutalyzer）評(píng)估錯(cuò)義突變對(duì)關(guān)鍵氨基酸理化性質(zhì)的影響。4.蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析（可選）：可使用工具（如I-TASSER,AlphaFold2）預(yù)測(cè)變異對(duì)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的影響，或查看結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（PDB）中的同源結(jié)構(gòu)，直觀判斷突變的影響。5.通路和功能注釋分析：將受影響的基因輸入數(shù)據(jù)庫（如DAVID,Metascape,KEGG,Reactome），進(jìn)行通路富集分析（PathwayEnrichmentAnalysis），識(shí)別變異可能涉及的生物學(xué)通路和生物學(xué)過程，理解其生物學(xué)意義。6.文獻(xiàn)調(diào)研：查找已發(fā)表的文獻(xiàn)，了解該基因/變異在其他疾病或模型中的功能研究。解析思路：本題考查從變異到功能分析的流程。需要按邏輯順序列出關(guān)鍵步驟，每個(gè)步驟對(duì)應(yīng)具體的方法或工具類型。應(yīng)涵蓋變異檢測(cè)注釋、致病性預(yù)測(cè)、蛋白質(zhì)水平分析（功能域、結(jié)構(gòu)）、通路水平分析以及文獻(xiàn)調(diào)研。回答應(yīng)系統(tǒng)、全面，體現(xiàn)生物信息學(xué)分析的多維度特點(diǎn)。四、答案：生物信息學(xué)在囊性纖維化（CF）研究中的作用體現(xiàn)在：1.致病基因識(shí)別：通過全基因組/外顯子組測(cè)序和序列分析，鑒定了CFTR基因作為CF的主要致病基因。2.疾病機(jī)制研究：利用基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析CFTR蛋白在不同組織和疾病狀態(tài)下的表達(dá)模式；通過蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和建模，研究CFTR跨膜結(jié)構(gòu)域突變?nèi)绾斡绊懫渎入x子通道活性和trafficking；利用通路分析（如KEGG,Reactome）研究CFTR信號(hào)通路及其下游效應(yīng)。3.藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：*通過分析CFTR突變數(shù)據(jù)庫（如ClinVar,CysticFibrosisT數(shù)據(jù)庫分析），識(shí)別最常見的致病突變，這些突變本身或其所在的通路可作為藥物靶點(diǎn)。*利用藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫（如DrugBank,STITCH）和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，探索影響CFTR功能或相關(guān)通路的藥物分子。*通過計(jì)算化學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)，篩選能與CFTR蛋白或其突變體結(jié)合的小分子化合物。4.個(gè)體化治療支持：分析不同CFTR突變類型對(duì)藥物反應(yīng)性的影響，為選擇合適的CF藥物（如CFTR修正劑）提供信息。例如，特定類型的F508del突變對(duì)特定藥物反應(yīng)較好?？赡苁褂玫臄?shù)據(jù)庫/工具類型：*測(cè)序數(shù)據(jù)分析和比對(duì)工具：GATK,BWA,Samtools.*變異注釋和數(shù)據(jù)庫：ANNOVAR,VEP,ClinVar,CysticFibrosisT.*蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫和預(yù)測(cè)工具：PDB,UniProt,I-TASSER,AlphaFold2.*通路分析數(shù)據(jù)庫和工具：KEGG,Reactome,DAVID,Metascape.*藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫：DrugBank,STITCH.*計(jì)算化學(xué)/分子對(duì)接軟件（如涉及）：AutoDock,Glide.解析思路：本題要求結(jié)合具體疾病（CF）闡述生物信息學(xué)的應(yīng)用。需要首先明確CF的致病基因（CFTR），然后圍繞基因本身和其功能，說明生物信息學(xué)在揭示機(jī)制、發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)方面的作用。具體應(yīng)包括：變異分析鑒定基因->表達(dá)、結(jié)構(gòu)分析研究機(jī)制->數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)絡(luò)分析尋找靶點(diǎn)->個(gè)體化治療決策支持。同時(shí)要提及可能涉及的具體數(shù)據(jù)庫類型和分析工具，使答案更具專業(yè)性。五、答案：為攜帶特定激酶突變（假設(shè)的B-RafV600E）的癌癥患者設(shè)計(jì)小分子靶向藥物治療方案時(shí)，生物信息學(xué)可提供以下關(guān)鍵信息和支持：1.突變確認(rèn)與驗(yàn)證：確認(rèn)患者腫瘤組織中B-RafV600E突變的存在及其頻率，可能涉及腫瘤組織與血液樣本的比對(duì)（ctDNA分析）以評(píng)估腫瘤特異性。2.突變致癌作用機(jī)制分析：利用數(shù)據(jù)庫（如UniProt,Pfam）和文獻(xiàn)挖掘，確認(rèn)V600E突變使B-Raf激酶處于持續(xù)激活狀態(tài)，導(dǎo)致下游MAPK信號(hào)通路持續(xù)磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活和侵襲。通路分析工具（如KEGG,Reactome）可可視化此通路。3.靶點(diǎn)驗(yàn)證與藥物敏感性預(yù)測(cè)：查找已知的針對(duì)B-Raf或MAPK通路的小分子抑制劑（如達(dá)拉非尼Dabrafenib,曲美替尼Trametinib,維甲酸類藥物）。利用數(shù)據(jù)庫（如DrugBank,BindingDB）和計(jì)算方法（如分子對(duì)接）評(píng)估這些藥物與B-RafV600E突變體及野生型蛋白的結(jié)合親和力。分析臨床前和臨床數(shù)據(jù)，了解這些藥物對(duì)V600E陽性腫瘤的療效和安全性。4.患者隊(duì)列分析與預(yù)后預(yù)測(cè)：查閱文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)庫（如GliomaGenomeAtlas,TheCancerGenomeAtlas）中關(guān)于B-RafV600E突變?cè)诓煌┌Y類型中的分布、與其他基因突變共現(xiàn)情況，以及靶向治療后的療效和耐藥性模式。分析這些信息可能有助于預(yù)測(cè)該患者的潛在療效和需要關(guān)注的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。5.耐藥機(jī)制分析：利用生物信息學(xué)方法（如文獻(xiàn)分析、數(shù)據(jù)庫查詢、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)）研究B-RafV600E陽性腫瘤常見的耐藥機(jī)制，如B-RafV600E再突變（如L599S,G609D）、MEK或其他信號(hào)通路繼發(fā)性激活等，為后續(xù)治療選擇或聯(lián)合用藥提供參考。解析思路：本題考查將生物信息學(xué)應(yīng)用于個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)的能力。需要圍繞“激酶突變+靶向藥”這一核心，按治療設(shè)計(jì)的邏輯順序展開。應(yīng)包括：確認(rèn)突變->分析作用機(jī)制（通路）->靶點(diǎn)選擇與藥物篩選（結(jié)合力、臨床數(shù)據(jù)）->患者群體參考（療效、耐藥）->耐藥機(jī)制預(yù)測(cè)。涉及的數(shù)據(jù)庫和工具應(yīng)與藥物研發(fā)、信號(hào)通路分析相關(guān)。六、答案：可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果的一種情況：*情況：某個(gè)生物信息學(xué)預(yù)測(cè)工具或算法可能由于訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的偏差、算法本身的局限性或?qū)π伦儺?新現(xiàn)象的適應(yīng)性不足，將一個(gè)實(shí)際無功能影響（中性）的變異預(yù)測(cè)為有害。*減少策略：*多工具交叉驗(yàn)證：不依賴單一工具的預(yù)測(cè)結(jié)果，而是使用多種原理不同、基于不同數(shù)據(jù)集或算法的預(yù)測(cè)工具進(jìn)行綜合評(píng)估。如果一個(gè)變異被多個(gè)預(yù)測(cè)工具一致判定為有害，其假陽性的可能性相對(duì)較低。*結(jié)合實(shí)驗(yàn)證據(jù)：對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)果存在爭議或高度可疑的變異，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)（如功能缺失實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞表型實(shí)驗(yàn)）進(jìn)行驗(yàn)證，這是最終的確認(rèn)手段。*評(píng)估預(yù)測(cè)置信度/分?jǐn)?shù)：關(guān)注工具輸出的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)或置信度，分?jǐn)?shù)極低或預(yù)測(cè)不確定的變異應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。*群體頻率數(shù)據(jù)：參考大規(guī)模人群測(cè)序數(shù)據(jù)（如gnomAD）中的變異頻率。如果變異在健康人群中頻率很高，且沒有關(guān)聯(lián)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，則更可能是中性變異。可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果的一種情況：*情況：一個(gè)實(shí)際具有功能影響（甚至是致病性）的變異，可能由于突變本身比較隱匿（如發(fā)生在非編碼區(qū)且影響剪接、發(fā)生在蛋白質(zhì)功能域邊緣、引入的氨基酸改變對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)影響微小但導(dǎo)致功能喪失等），未能被現(xiàn)有的生物信息學(xué)工具有效識(shí)別或預(yù)測(cè)。*減少策略：*使用更全面的注釋工具：采用功能注釋能力更強(qiáng)的工具（如VEP），它可以結(jié)合多種注釋來源，包括非編碼區(qū)變異、剪接位點(diǎn)變異、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域影響預(yù)測(cè)等。*關(guān)注新興技術(shù)和算法：采用最新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法（如AlphaFold2）來評(píng)估突變對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和功能的潛在影響，這些新方法可能能識(shí)別出傳統(tǒng)方法忽略的影響。*深入通路分析：即使單個(gè)變異影響不大，也可