經(jīng)括約肌間切除術后直腸低位前切除綜合征的診斷與治療策略完整版

近年來，隨著對低位直腸解剖、生理功能及直腸癌腫瘤生物學行為的不斷認識以及新技術的進步和綜合治療手段的應用，兼顧腫瘤學安全和肛門功能的低位直腸癌根治術越來越得到重視。Schiessel于1994年首次提出經(jīng)括約肌間切除術（intersphinctericresection，ISR），在全直腸系膜切除術原則下獲得廣泛的探索和應用［1］。而腹腔鏡乃至機器人手術的應用，進一步提高ISR的微創(chuàng)效果［2］。該極限低位保肛手術可使部分低位直腸癌患者在保證腫瘤學療效的基礎上，免遭切除肛門的痛苦，在不降低生存率的情況下提高生命質(zhì)量［3］。然而，低位保肛術是一把雙刃劍，較大比例的低位保肛術患者在術后會出現(xiàn)一系列的肛門及腸道功能障礙，如排便次數(shù)增多、排便困難、排便失禁、排空障礙等，被稱之為低位前切除綜合征（lowanteriorresectionsyndrome，LARS）［4］。筆者查閱相關文獻，結(jié)合團隊經(jīng)驗，圍繞ISR后LARS相關的臨床表現(xiàn)、診斷及評估、發(fā)病機制及高危因素以及具體治療策略等方面展開闡述。

一、LARS的發(fā)病率、臨床表現(xiàn)、診斷和評估已有研究結(jié)果顯示：>90%的保留括約肌直腸前切除術后患者會出現(xiàn)不同程度的腸道功能障礙［5］。近年來，隨著ISR的廣泛開展，越來越多的研究針對ISR后的患者肛門功能結(jié)果進行報道。1項納入14項研究共1289例患者的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示：施行ISR后，有排便功能數(shù)據(jù)的727例患者中，51.2%患者術后肛門功能良好，平均術后排便次數(shù)為2.7次/d，23.8%的患者無法控制肛門排氣，18.6%的患者主訴便急［3］。日本的研究結(jié)果顯示：990例ISR患者術后出現(xiàn)排便失禁（Kirwan′s分級3~5級）發(fā)生率為37.7%［6］。而與非ISR的LARS相比，ISR后的肛門功能可能更差。已有的研究結(jié)果顯示：ISR后需使用護墊的患者約為行低位直腸腫瘤切除術患者的2倍，甚至更多［7-8］。ISR后肛門功能情況相關文獻見表1［6，8-14］。

目前LARS主要定義為在直腸前切除術后，由于直腸結(jié)構(gòu)改變、神經(jīng)損傷，以及排便反射下降等原因，引起排便紊亂等各種腸道功能障礙以及生命質(zhì)量受損［5］。LARS臨床癥狀復雜多樣，包括便急、便頻、排便失禁、排便困難等。目前可將LARS分為兩大類型：（1）急迫失禁型。主要表現(xiàn)為排便次數(shù)增多，控便能力下降，甚至失禁，伴有排便急迫感。（2）排空障礙型。主要表現(xiàn)為患者排便費力，排空不全，排出糞便少［5，15］。LARS的診斷主要基于患者的主觀描述，缺乏客觀的診斷依據(jù)。臨床上主要通過患者的主觀調(diào)查問卷量表進行評估。目前使用的問卷量表主要包括：LARS評分、Wexner評分、MSKCCBFI、國際生命質(zhì)量（EORTCQLQC30）評分以及國際生命質(zhì)量（EORTCQLQCR38）評分等［5，7，16-17］。其中LARS評分是目前應用最廣泛的評分工具，它需要患者回答便頻、便急、排便密集、氣體失禁、液體失禁等5個問題。根據(jù)評分，將患者分為無、輕度或重度LARS。鑒于其簡潔實用性和易操作性，LARS評分已在國際臨床研究中得到驗證和廣泛應用，目前已翻譯成多國語言并完成信度、效度評價［18］。然而，LARS評分也存在不足，比如可能過于低估排便障礙對患者的實際影響以及難以準確評估排便障礙對患者生命質(zhì)量的影響［4］。2020年，國際LARS協(xié)作組在基于患者深入?yún)⑴c的基礎上制訂了1個新的國際共識和定義。其將LARS定義為患者在行直腸切除術后，出現(xiàn)≥1種臨床癥狀并導致≥1種臨床相關結(jié)果，且癥狀和結(jié)果間存在因果關系［4］。在該評價體系中，8種臨床相關癥狀包括多變且不可預測的腸道功能改變、糞便性狀改變、大便頻次增加、反復發(fā)作的大便疼痛、排空困難、急迫感、大便失禁和遺糞；8種臨床相關結(jié)果包括衛(wèi)生間依賴、過于關注腸道功能、功能不滿意、思考應對策略或妥協(xié)方法、影響心理和情緒健康、影響社交和日?；顒?、影響夫妻關系及性生活、影響個人社會角色及承擔義務責任。

二、LARS的發(fā)病機制及危險因素LARS的發(fā)生是多個因素共同作用的結(jié)果，目前一些潛在的病理生理發(fā)病機制已被提出，包括肛管排便感覺功能減退、直腸肛門抑制反射等神經(jīng)通路受到損傷、直腸結(jié)構(gòu)改變、直腸管壁僵硬和容積減少、腸道協(xié)調(diào)蠕動功能障礙等［5］。此外，ISR后的肛門功能障礙可能與手術本身的操作過程（需不同程度切除內(nèi)括約肌，且在手術過程中長時間牽張肛門等）有關，即ISR自身固有的缺陷勢必導致患者術后肛門功能不佳。具體而言，可能包括以下影響：（1）內(nèi)括約肌主要與外括約肌共同作用維持肛管靜息壓，使肛管保持閉合狀態(tài)。已有的研究結(jié)果顯示：ISR后肛門最大肛管靜息壓和收縮壓均明顯下降［19］。因此，導致ISR后直腸肛管的順應性下降，無意識地漏出直腸內(nèi)容物。（2）內(nèi)括約肌具有神經(jīng)支配，ISR使相關的神經(jīng)及神經(jīng)末梢感受器損傷，導致肛管感覺功能減退［20］。此外，由于ISR導致相關下行神經(jīng)通路被破壞，直腸肛管抑制反射消失，也導致相關的排便功能障礙［21］。（3）直腸下段腸腔膨大形成壺腹，是儲存糞便的部位，也是排便反射的感受器。ISR后由于直腸壺腹的切除，儲便能力下降，排便反射的感受器和效應器損傷，因此，不可避免地發(fā)生LARS。除了上述可能的病因（導致疾病發(fā)生的始動因素），還有一系列的危險因素（受其暴露后患病危險性增加的因素）被認為與LARS的發(fā)生密切相關。這些危險因素包括高齡、低位吻合、術前放療、行預防性造口以及造口關閉的時間、發(fā)生吻合口瘺、術前的肛門功能等［2223］。究其根本，這些因素可能通過影響新直腸結(jié)構(gòu)改變、容積減少、直腸管壁順應性變差、直腸周圍纖維化、神經(jīng)叢及神經(jīng)通路損傷等病理生理改變導致LARS的發(fā)生。此外，還有一些ISR特殊的手術細節(jié)可能與LARS相關，值得展開討論：內(nèi)括約肌切除的程度。Ito等［24］納入96例ISR患者的研究結(jié)果顯示：內(nèi)括約肌切除的多少與術后的肛門功能不相關。然而，日本1項納入228例ISR患者的多中心研究結(jié)果顯示：內(nèi)括約肌全切除術患者的肛門功能明顯要比內(nèi)括約肌部分切除術或次全切除術患者差；且吻合口的高度間接反映內(nèi)括約肌切除的程度［25］。池畔教授的研究結(jié)果顯示：吻合口距肛緣<2cm是ISR后大便失禁的獨立危險因素［26］。吻合方式。為了改善直腸癌術后肛門功能，有學者探索通過結(jié)腸J型儲袋、端側(cè)吻合以及橫向結(jié)腸成形術等新的吻合方式取代傳統(tǒng)直接吻合（端端吻合）［2728］。然而，與初衷相悖，相關臨床試驗結(jié)果顯示這些吻合方式并不能帶來肛門功能的顯著改善［2728］。這提示在ISR中行J型儲袋、端側(cè)吻合等取代傳統(tǒng)直接吻合可能不是明智的選擇（手術難度及并發(fā)癥可能增加）。筆者認為：上述新吻合方式的臨床效果仍需相關研究進一步探索與驗證。此外，ISR后存在手工吻合與吻合器結(jié)腸肛管吻合兩種方式，目前已有的研究結(jié)果顯示：兩者在術后并發(fā)癥以及功能方面均無明顯差別［29］。高位結(jié)扎對比低位結(jié)扎腸系膜下動脈［30?31］。關于腸系膜下動脈是否需要高位結(jié)扎（是否保留左結(jié)腸動脈）的爭論由來已久，目前爭議點主要集中于其對腫瘤的根治性以及吻合口漏發(fā)生造成的影響程度。也有研究注意到其對術后排便功能可能也有重要影響［30，32］。低位結(jié)扎可以減少腸系膜下動脈根部不必要的操作，減少對上腹下神經(jīng)及腹主動脈周圍神經(jīng)的損傷。已有相關研究證實其術后具有更好的功能保護，排便障礙發(fā)生率更低［3032］。因此，筆者認為：關于腸系膜下動脈高位結(jié)扎對比低位結(jié)扎的爭論尚未結(jié)束，如何權(quán)衡功能、吻合口并發(fā)癥以及腫瘤根治性三者之間的平衡，是結(jié)直腸肛門外科醫(yī)師面臨的難題，未來仍需要更多的臨床試驗加以證實。

三、LARS的治療大部分LARS患者的腸道功能會在術后1~2年得到改善，但也有研究報道少數(shù)重度腸道功能改變患者的不適癥狀可持續(xù)多年［33］。目前尚缺乏針對LARS治療的共識和指南［33］?，F(xiàn)有的治療方法多借鑒既往治療便秘或排便失禁的經(jīng)驗手段，因此，其通?！爸螛穗y治本”。建議根據(jù)癥狀的嚴重程度，采用升階梯（干預的侵入性逐漸增加）的策略進行綜合治療［34］。輕癥患者采用一般治療、藥物、盆底康復治療等非侵入性治療措施，而重癥患者采用經(jīng)肛門灌腸、神經(jīng)刺激療法、順行性灌腸乃至造口等侵入性逐步升級的治療。治療策略參見BOREAL模式［34］。也有研究者對LARS的診斷與治療制訂詳細的流程［35］。一般治療一般治療主要包括飲食方式的調(diào)整，建議添加膳食纖維，多吃富含纖維素的食物，促使大便成形，從而緩解大便失禁、便急的癥狀；避免食用可能導致大便變軟的食物，如辛辣、肥膩、含酒精以及咖啡因的食物。此外，補充必要的水分，適度增加運動等。藥物治療輕微的LARS大部分可以采用藥物治療。對于以排便次數(shù)增多、腹瀉為主的LARS患者，可使用抑制腸道蠕動的藥物如洛哌丁胺。此外，5羥色胺3受體拮抗劑（如雷莫司瓊）具有減慢結(jié)腸傳輸、鈍化胃結(jié)腸反射和降低直腸敏感性的作用，因此，被嘗試用于便頻、排便失禁型LARS的治療。Itagaki等［36］納入25例患者的小樣本研究結(jié)果顯示：腹瀉型腸易激綜合征患者服用5羥色胺3受體拮抗劑1個月后均得到較好的臨床應用效果，可有效緩解便頻癥狀。盆底康復治療盆底康復治療是新興的綜合物理治療方法，包括盆底肌肉訓練、生物反饋和容積球囊訓練等。已有多項研究結(jié)果顯示：盆底康復治療對LARS患者的治療安全、有效。1項納入5項研究共286例患者的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示：盆底康復治療后患者的腸道功能（失禁評分）和生命質(zhì)量均有明顯改善［30］。2022年的多中心RCT結(jié)果顯示：盆底肌肉訓練對直腸癌術后排便功能障礙>6個月的患者有效，因此，其被推薦作為治療LARS的早期一線選擇［37］。Nishigori等［38］納入30例低位直腸癌手術患者（10例ISR患者和20例低位前切除術患者）的研究結(jié)果顯示：30例患者在接受盆底康復治療6個月后其LARS癥狀均有不同程度的改善；與低位前切除術患者比較，ISR患者對盆底康復治療的效果較差（不完全應答），部分指標如Wexner評分以及大便失禁嚴重程度指數(shù)的改善程度亦不如前者明顯。目前，部分醫(yī)師會建議患者術后盡早開始盆底肌肉訓練（家庭凱格爾訓練），然而，更專業(yè)的康復治療如生物反饋的應用目前仍未廣泛開展。關于ISR后使用盆底康復治療LARS的相關研究仍然缺乏，未來值得繼續(xù)探索。（四）經(jīng)肛門灌腸（逆行）以及順行性灌腸經(jīng)肛門灌腸（transanalirrigation，TAI）行結(jié)腸灌洗是比較簡單、廉價并且侵入性低的治療方式?；诩韧鵗AI治療其他腸道功能疾病如頑固性便秘和排便失禁的成功經(jīng)驗，近年來，該技術也被嘗試用于治療LARS。1項使用TAI治療LARS、神經(jīng)源性腸病、肛門失禁以及慢性便秘等腸道功能障礙性疾病的系統(tǒng)綜述中，納入7項針對LARS的TAI研究（其中2項研究在造口還納后立即予以TAI進行預防性干預）。其結(jié)果顯示：TAI可有效緩解LARS腸道功能障礙和改善生命質(zhì)量，治療中斷率為0~23%。主要的不良反應包括腸道痙攣，輕微直腸出血以及插管時惡心、疼痛不適等［39］。這些臨床研究中常用的灌腸方案為500~1500mL溫水，頻率為每周3~4次、持續(xù)>6個月。目前認為TAI主要可能通過液體進入結(jié)腸后清潔結(jié)腸、刺激腸管蠕動、影響腸道的神經(jīng)反射等機制起到緩解癥狀的效果［40］。同樣基于順行性灌腸治療功能性便秘、肛門失禁的經(jīng)驗，也有研究者對順行性灌腸治療LARS進行探索。Didailler等［41］的前瞻性研究中，通過經(jīng)皮內(nèi)鏡盲腸造瘺對25例難治性LARS患者進行順行性灌腸治療，結(jié)果顯示：患者治療后LARS評分、Wexner評分和胃腸道生命質(zhì)量指數(shù)均有顯著改善。這提示其可能是替代腸造口治療難治性LARS的潛在方法。雖然該方法微創(chuàng)，并發(fā)癥發(fā)生率低（與傳統(tǒng)的造瘺方法比較），但順行性灌腸仍然是1項侵入性手術操作，具有風險，因此，需要謹慎選擇適應證，術前與患者充分溝通［41］。無論是TAI還是順行性灌腸治療LARS，目前業(yè)內(nèi)仍欠缺標準和規(guī)范性的治療方法，需要通過更高級別的循證醫(yī)學證據(jù)驗證。（五）神經(jīng)刺激療法采用骶神經(jīng)刺激療法（sacralnervestimulation，SNS）治療排尿、排便失禁的成功經(jīng)驗可能是基于神經(jīng)通路損傷的病理生理機制［42］。目前越來越多的醫(yī)學中心開始嘗試使用SNS治療LARS［4243］。2019年1項納入10項研究合計95例LARS患者的Meta分析結(jié)果顯示：67.0%（35.5%~88.2%）的患者行SNS后可獲得明顯的癥狀改善［44］。目前SNS治療LARS的具體機制尚不明確，推測可能是SNS增加了直腸容量耐受性，在降低結(jié)腸順行性運動同時增加逆行性運動（延長結(jié)腸傳輸時間）［4546］。SNS價格不菲，還存在感染、電極移位、疼痛等并發(fā)癥。因此，也有研究者探索另一種操作更簡單、價格更便宜的治療方法——經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激（percutaneoustibialnervestimulation，PTNS）［4748］。1項多中心RCT將46例LARS患者隨機分為PTNS組和對照組，結(jié)果顯示：PTNS組患者肛門失禁