AbMole小講堂丨Treosulfan（Treosulphan）：高效DNA交聯(lián)劑，及其在腫瘤研究中的應(yīng)用Treosulfan（Treosulphan，NSC39069，AbMole，M13635）是一種烷化劑(alkylator)，可通過(guò)非酶促水解反應(yīng)在生理環(huán)境中轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，并展現(xiàn)出顯著的細(xì)胞增殖抑制效應(yīng)，為多種腫瘤模型和造血干細(xì)胞移植研究提供了重要工具。Treosulfan的化學(xué)結(jié)構(gòu)包含一個(gè)六碳糖醇骨架，其中四個(gè)羥基被甲基化修飾，C2位的羥基被巰基取代，且在C1和C4位分別連接硫酸酯基團(tuán)。這種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)使其在中性pH條件下保持化學(xué)穩(wěn)定性，而在弱酸性環(huán)境中發(fā)生水解：先脫去硫酸酯基團(tuán)生成中間產(chǎn)物單環(huán)氧乙烷衍生物（EBDM），進(jìn)而自發(fā)環(huán)化形成具有親電性的雙環(huán)氧乙烷代謝物（DEB），上述活化過(guò)程無(wú)需酶催化。DEB作為Treosulfan（NSC39069）的最終活性形式，可通過(guò)攻擊DNA分子中的親核位點(diǎn)（主要是鳥嘌呤N7位）形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，這種交聯(lián)可導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)扭曲，阻礙DNA聚合酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶的正常功能，最終引發(fā)S期細(xì)胞周期阻滯和凋亡通路的激活。與傳統(tǒng)氮芥類烷化劑相比，Treosulfan的雙環(huán)氧乙烷結(jié)構(gòu)具有更高的DNA交聯(lián)效率，其IC??值在多種腫瘤細(xì)胞系中達(dá)到微摩爾甚至納摩爾級(jí)別。Treosulfan（Treosulphan，AbMole，M13635）在造血干細(xì)胞移植領(lǐng)域，引起了廣泛的關(guān)注。Treosulfan可有效清除宿主造血細(xì)胞，而對(duì)非造血組織損傷較小。例如Treosulfan（CASNo.：299-75-2）在NOD/SCID小鼠模型中，預(yù)處理（1.5g/kg/天，3天）可顯著提高CD34?細(xì)胞的移植成功率。除了血液瘤研究，Treosulfan（NSC39069）還可用于其它腫瘤在細(xì)胞和動(dòng)物層面上的研究，例如Treosulfan可聯(lián)合Fludarabine協(xié)同殺傷卵巢癌細(xì)胞系SKOV3和OVCAR4ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[1]。Treosulfan在Ewing肉瘤A673細(xì)胞異種移植模型中，腹腔注射（150mg/kg，每周2次）可使腫瘤體積縮小64%，同時(shí)下調(diào)ETS融合基因的表達(dá)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Werner</Author><Year>2008</Year><RecNum>1398</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>1398</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1762851043">1398</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Werner,Sebastian</author><author>Mendoza,Arnulfo</author><author>Hilger,RalfA</author><author>Erlacher,Miriam</author><author>Reichardt,Wilfried</author><author>Lissat,Andrej</author><author>Konanz,Claudia</author><author>Uhl,Marcus</author><author>Niemeyer,CharlotteM</author><author>Khanna,Chand%JCancerchemotherapy</author><author>pharmacology</author></authors></contributors><titles><title>PreclinicalstudiesoftreosulfandemonstratepotentactivityinEwing’ssarcoma</title></titles><pages>19-31</pages><volume>62</volume><number>1</number><dates><year>2008</year></dates><isbn>0344-5704</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。參考文獻(xiàn)及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]I.El-Serafi,I.MicallefNilsson,A.Moter,etal.,ImpactoffludarabineandtreosulfanonovariantumorcellsandmesothelinchimericantigenreceptorTcells,Cancerimmunology,immunotherapy:CII73(9)(2024)163.[2]SebastianWerner,ArnulfoMendoza,Ralf