溶酶體離子通道在阿爾茨海默病中的作用研究進(jìn)展完整版溶酶體是一種由單層膜包裹形成的囊泡狀細(xì)胞器，富含多種水解酶，對于細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)降解和信號傳導(dǎo)至關(guān)重要[1-2]。研究表明，溶酶體膜上存在多種離子通道，這些離子通道在維持溶酶體離子穩(wěn)態(tài)、保持溶酶體內(nèi)部物質(zhì)穩(wěn)定、調(diào)控胞內(nèi)信號通路以及促進(jìn)囊泡融合等生理過程中發(fā)揮重要作用[3]。近年來，越來越多的證據(jù)表明，溶酶體離子通道與包括阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease，AD)在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，但其具體機(jī)制尚未完全闡明[4]。溶酶體功能障礙，特別是離子通道的異常調(diào)節(jié)，可能對AD發(fā)生和發(fā)展起關(guān)鍵作用，因此，調(diào)控溶酶體離子通道功能有望成為AD治療的新靶點(diǎn)[5]。目前，與AD核心病理生理過程[如β-淀粉樣蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)代謝障礙、tau蛋白清除異常、神經(jīng)炎癥加劇及神經(jīng)元死亡等]關(guān)聯(lián)最為密切且研究證據(jù)較為集中的溶酶體離子通道主要包括以下5種：瞬時受體電位通道粘蛋白-1(transientreceptorpotentialchannelmucolipin-1，TRPML1)、雙孔通道(two-porechannel，TPC)、跨膜蛋白175(transmembraneprotein175，TMEM175)、大電導(dǎo)Ca2+激活的鉀通道(bigconductanceCa2+-activatedpotassiumchannel，BK)及嘌呤能受體亞型4通道(purinergicreceptorsubtype4，P2X4)。本文對上述離子通道的基本特性、生理功能以及其在AD的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為AD治療策略開發(fā)提供新的視角和靶點(diǎn)。一、TRPML11.

TRPML1的基本性質(zhì)及生理功能：TRPML1，又稱粘脂蛋白1，是瞬時受體電位(transientreceptorpotential，TRP)超家族中唯一的溶酶體蛋白[6]。由粘蛋白-1(mucolipin1，MCOLN1)基因編碼的蛋白質(zhì)TRPML1是一種非選擇性的六跨膜四聚體陽離子通道，包括6個亞基(S1~S6)，其中4個亞基形成的同源四聚體中心孔道允許Ca2+、Na+、K+、Fe+、Zn+等多種陽離子通過[6-7]。TRPML1通道可以被磷脂酰肌醇3，5-二磷酸激活，是主要的溶酶體Ca2+釋放通道，對溶酶體運(yùn)輸和信號傳導(dǎo)至關(guān)重要[8]。在細(xì)胞內(nèi)外信號刺激下，TRPML1能迅速調(diào)節(jié)Ca2+釋放，以維持溶酶體內(nèi)Ca2+濃度的穩(wěn)定。異常升高的溶酶體腔內(nèi)Ca2+濃度會損害溶酶體的生理功能，導(dǎo)致需降解物質(zhì)堆積[9]。TRPML1激活還能促進(jìn)溶酶體運(yùn)輸：TRPML1在細(xì)胞凋亡過程中釋放Ca2+，促進(jìn)凋亡相關(guān)基因2蛋白與動力蛋白復(fù)合物結(jié)合，引導(dǎo)溶酶體向細(xì)胞核移動[10]。此外，TRPML1還參與轉(zhuǎn)錄因子EB介導(dǎo)的溶酶體生成過程：其通過釋放Ca2+激活轉(zhuǎn)錄因子EB的去磷酸化，促進(jìn)其核轉(zhuǎn)位并誘導(dǎo)溶酶體生成[11]。這些發(fā)現(xiàn)表明，TRPML1在維持溶酶體穩(wěn)態(tài)和調(diào)控細(xì)胞凋亡中扮演核心角色。2.TRPML1與AD：越來越多的研究表明TRPML1在AD發(fā)病機(jī)制中扮演著復(fù)雜的角色[12-14]。盡管其確切的機(jī)制尚在探索中，但在以下幾個關(guān)鍵路徑已經(jīng)凸顯了其重要性。(1)TRPML1影響Aβ產(chǎn)生與清除：淀粉樣前體蛋白(β-amyloidprecursorprotein，APP)裂解產(chǎn)生Aβ，而TRPML1能調(diào)控APP的分解代謝，影響Aβ產(chǎn)生與清除，從而調(diào)節(jié)Aβ水平，影響AD發(fā)生關(guān)鍵的Aβ斑塊積累及其相關(guān)的神經(jīng)元損傷病理過程[15]。（2)TRPML1調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)：細(xì)胞內(nèi)Ca2+失調(diào)是AD常見特征，TRPML1通過調(diào)節(jié)溶酶體Ca2+釋放，影響胞漿Ca2+水平，其功能障礙可導(dǎo)致Ca2+穩(wěn)態(tài)的破壞，進(jìn)而損害自噬-溶酶體通路功能，導(dǎo)致異常蛋白(如Aβ和tau)清除障礙，共同促進(jìn)AD的病理進(jìn)程[16]。(3)TRPML1調(diào)節(jié)線粒體功能：線粒體功能障礙是AD的早期特征之一?；贏D細(xì)胞與動物模型的研究表明，TRPML1缺失或受損可引起溶酶體-線粒體軸功能紊亂，增加神經(jīng)元對氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性損傷的易感性，進(jìn)而導(dǎo)致其脆弱性升高[17]。研究發(fā)現(xiàn)，在AD病理進(jìn)程中，TRPML1的表達(dá)顯著降低，同時微小RNA(miR)-204的表達(dá)水平異常升高，二者通過靶向調(diào)控形成級聯(lián)反應(yīng)——miR-204通過直接結(jié)合TRPML1

mRNA的3'-非編碼區(qū)抑制其翻譯，導(dǎo)致溶酶體功能受損、自噬體-溶酶體融合障礙，進(jìn)而加劇Aβ沉積與神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷，最終誘導(dǎo)AD進(jìn)展；相反，過表達(dá)TRPML1及下調(diào)miR-204表達(dá)能減少Aβ誘導(dǎo)的線粒體損傷、活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)的產(chǎn)生以及線粒體自噬障礙，進(jìn)而抑制AD進(jìn)展[18]。(4)TRPML1對低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein，LDL)誘導(dǎo)Aβ生成的調(diào)節(jié)作用：LDL可引起溶酶體去酸化，使神經(jīng)元內(nèi)外的Aβ水平升高。激活TRPML1能夠促進(jìn)溶酶體酸化，防止LDL誘導(dǎo)的Aβ累積，而抑制TRPML1則會增強(qiáng)LDL誘導(dǎo)的Aβ積累效應(yīng)[19]。(5)TRPML1對軸突有保護(hù)作用：在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠中，TRPML1激活對維持軸突完整性具有重要的保護(hù)作用，其通過增強(qiáng)自噬體與溶酶體的融合效率，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子沿軸突向細(xì)胞核的定向運(yùn)輸，從而有效阻止AD相關(guān)的軸突腫脹、斷裂等營養(yǎng)不良性改變，減少神經(jīng)元損傷[13]。(6)TRPML1調(diào)節(jié)自噬作用：激活TRPML1可以上調(diào)自噬相關(guān)蛋-1和自噬相關(guān)蛋白微管相關(guān)蛋白輕鏈3B的表達(dá)，降低選擇性自噬接頭蛋白水平，抑制半胱氨酸蛋白酶-3的裂解，從而顯著促進(jìn)自噬通量并有效抑制神經(jīng)元凋亡，這些效應(yīng)協(xié)同促進(jìn)AD相關(guān)的異常蛋白聚集體(如Aβ和tau蛋白)的降解、減少神經(jīng)元損傷，最終減緩AD的病理進(jìn)展和認(rèn)知功能惡化[20]。在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，TRPML1的表達(dá)降低激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ/腺苷酸活化蛋白激酶信號通路，同時抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白/核糖體蛋白S6激酶(mTOR/S6K)信號通路，進(jìn)而上調(diào)自噬溶酶體重構(gòu)相關(guān)的表達(dá)。反之，通過提高TRPML1表達(dá)或使用其相關(guān)激動劑可通過減輕Aβ對細(xì)胞活性的抑制、改善自噬-溶酶體功能、減少神經(jīng)元凋亡，最終在APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型中緩解Aβ病理累積并改善認(rèn)知功能障礙[21]。這些研究均表明，TRPML1在調(diào)節(jié)自噬過程中發(fā)揮重要作用，其通過影響相關(guān)信號通路和蛋白質(zhì)表達(dá)調(diào)控，影響AD的病理生理過程，其具有作為AD潛在治療靶點(diǎn)的可能性?；谝陨涎芯堪l(fā)現(xiàn)，目前已有靶向TRPML1的潛在治療策略。例如，TRPML1激動劑粘脂蛋白合成激動劑-1(MLSA-1)，可通過糾正內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-自噬-溶酶體系統(tǒng)的功能紊亂，對AD病理產(chǎn)生積極調(diào)控作用[22]。此外，為克服藥物遞送障礙(如血腦屏障穿透、溶酶體靶向效率及酸性環(huán)境穩(wěn)定性等)，利用納米顆粒將TRPML1特異性調(diào)節(jié)劑(如ML-SA1或基因治療載體）精準(zhǔn)遞送至溶酶體，正成為提升TRPML1靶向治療AD效果的新策略，也為AD治療帶來新的可能[23-24]。然而，上述研究大多仍處于臨床前階段，未來需要更多的臨床試驗來驗證其安全性和有效性。二、TPC1.TPC的基本性質(zhì)及生理功能：TPC是溶酶體上的特殊離子通道，以TPC1和TPC2兩種形式存在，對Na+和Ca2+具有選擇性通透性。二者均為同源二聚體，每個亞基包含12個跨膜區(qū)域(S1~S12)，其中TPC1的S5~S6和S11~S12構(gòu)成孔道狀結(jié)構(gòu)域，S1~S4與S7~S10負(fù)責(zé)電壓敏感性[25]。TPC根據(jù)不同的激活劑改變離子選擇性，在煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸(NAADP)存在時表現(xiàn)為非選擇性通道，而在磷脂酰肌醇3，5二磷酸存在時則表現(xiàn)為選擇性Na+通道[26]。TPC在介導(dǎo)NAADP引起的溶酶體Ca2+釋放中也起著關(guān)鍵作用，具體包括以下幾個方面：介導(dǎo)NAADP誘導(dǎo)的溶酶體Ca2+釋放[27]；通過通透Na+調(diào)節(jié)溶酶體興奮性膜電位，持續(xù)激活促進(jìn)溶酶體再生[28]；通過與mTOR復(fù)合體1相互作用調(diào)控氯離子和氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，維持溶酶體物質(zhì)穩(wěn)態(tài)及自噬水平[29]。綜上所述，TPC在維持溶酶體內(nèi)離子平衡、信號傳導(dǎo)和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。2.TPC與AD：研究表明，AD患者的神經(jīng)元和突觸可能存在Ca2+平衡紊亂，即細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度異常升高或減低，這種失衡會導(dǎo)致突觸功能的異常和神經(jīng)元死亡[30]。TPC在調(diào)節(jié)離子流動，尤其是Ca2+和Na+流動方面發(fā)揮重要作用，其離子選擇性的轉(zhuǎn)換不僅對溶酶體功能有顯著影響，而且在疾病狀態(tài)下可能發(fā)生改變，進(jìn)而通過影響溶酶體功能參與AD的病理進(jìn)程[31]。因此，TPC可能成為未來AD治療策略的潛在藥物靶點(diǎn)。目前，盡管TPC的藥理學(xué)特性尚未完全明確，但已有研究發(fā)現(xiàn)，粉防己堿是一種能夠改善記憶功能并減少tau蛋白聚集的化合物[32]。粉防己堿可通過阻斷TPC2，恢復(fù)自噬-溶酶體功能，促進(jìn)tau蛋白降解，進(jìn)而有效清除tau蛋白病理負(fù)荷，減輕AD相關(guān)的神經(jīng)元功能障礙和認(rèn)知缺陷。在Thy1-htau.P301S轉(zhuǎn)基因小鼠中，粉防己堿不僅能減輕tau蛋白積聚，還能改善小鼠的認(rèn)知障礙[32]。此外，粉防己堿還具有增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞清除tau蛋白纏結(jié)的能力，降低神經(jīng)炎癥，并進(jìn)一步提升認(rèn)知功能[33]。通過恢復(fù)溶酶體中Ca2+穩(wěn)態(tài)，粉防己堿能減少tau蛋白的異常聚集，顯示出其作為AD治療藥物的前景。因此，調(diào)節(jié)TPC(特別是TPC2)以恢復(fù)溶酶體Ca2+穩(wěn)態(tài)，可能是通過恢復(fù)自噬-溶酶體功能、促進(jìn)tau蛋白降解來對抗AD病理進(jìn)程的一種潛在治療策略。上面對粉防己堿的研究為此策略提供了直接證據(jù)。三、TMEM1751.TMEM175的基本性質(zhì)及生理功能：TMEM175通道是溶酶體上獨(dú)特的K+通道，以同源二聚體形式存在，由2個六次跨膜螺旋構(gòu)成通道，對K+、Na+、Ca2+、Cs+等多種陽離子有通透性，對維持溶酶體膜電位和pH穩(wěn)定至關(guān)重要[34-35]。其開放程度受溶酶體pH值的調(diào)控，中性pH時為K+選擇性通道，酸性條件下對K+通透性下降，對H+通透性增強(qiáng)[36]。此外，TMEM175通道可以被花生四烯酸激活，觸發(fā)溶酶體質(zhì)子釋放，還可以與蛋白激酶B結(jié)合，形成由生長因子激活的溶酶體K+通道復(fù)合物[9]。TMEM175的核心功能與神經(jīng)元功能密切相關(guān)，一方面，通過調(diào)節(jié)自噬體與溶酶體的融合效率影響自噬功能，其缺失會導(dǎo)致融合加速但降解受阻，自噬底物清除減慢[37-38]；另一方面，TMEM175還與溶酶體水解酶協(xié)同抑制病理性核蛋白的積累，其缺失會導(dǎo)致α-突觸核蛋白、Aβ在溶酶體中積累、水解酶活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡[39]。這些特性為理解其在AD中的作用奠定了基礎(chǔ)。2.TMEM175與AD：AD的病理特征主要是由異常沉積的病理性蛋白所致，而自噬是這些蛋白的主要降解途徑。然而，通過細(xì)胞模型、轉(zhuǎn)基因動物、患者腦組織及分子機(jī)制研究的多層面驗證發(fā)現(xiàn)，AD中自噬功能呈現(xiàn)顯著障礙[40-41]。TMEM175作為在自噬過程中可能發(fā)揮重要作用的蛋白，其功能異常可能與AD的自噬功能障礙有關(guān)。研究表明，TMEM175與液泡型ATP酶協(xié)同調(diào)節(jié)溶酶體內(nèi)腔的pH值，保持其酸性環(huán)境[42-43]。生物信息學(xué)分析進(jìn)一步揭示，TMEM175活性本身受pH動態(tài)調(diào)控，其結(jié)構(gòu)預(yù)測模型為藥物設(shè)計提供了潛在靶點(diǎn)，這種酸性環(huán)境對于溶酶體內(nèi)包括天冬氨酰蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶和β-葡糖腦苷脂酶等水解酶的活性至關(guān)重要，這些酶對pH值極為敏感，僅在特定的pH范圍內(nèi)發(fā)揮最佳作用，以確保其能夠有效分解自噬過程中吞噬的細(xì)胞器和異常蛋白質(zhì)[44]。在TMEM175缺失狀態(tài)下，溶酶體的內(nèi)部pH值失去平衡，導(dǎo)致水解酶活性顯著下降，自噬功能受損，表現(xiàn)為自噬體與溶酶體融合過程的加速以及自噬底物清除率的降低，從而導(dǎo)致Aβ和tau蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累，進(jìn)一步加劇AD病理發(fā)展[45]。此外，這種自噬功能障礙也導(dǎo)致α-突觸核蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累，促促進(jìn)Aβ和tau蛋白的病理性聚集，進(jìn)一步推動AD的病理進(jìn)程[45]。線粒體功能障礙和氧化損傷可能是AD進(jìn)展中早發(fā)生的事件之一[46]。線粒體通過氧化磷酸化過程在呼吸鏈中產(chǎn)生能量，并清除該過程中產(chǎn)生的ROS[47]。系統(tǒng)生物學(xué)模型揭示TMEM175與線粒體ROS代謝的交互網(wǎng)絡(luò)，提示其可能通過氧化應(yīng)激途徑加劇AD病理進(jìn)程[48]。研究發(fā)現(xiàn)，TMEM175的增強(qiáng)/過表達(dá)會促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體損傷，而ROS增加又能進(jìn)一步激活TMEM175通道，形成一個正反饋循環(huán)，從而增強(qiáng)神經(jīng)元凋亡[47]。此外，累積的Aβ會引起B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤因子-2(B-celllymphoma2，Bcl-2)表達(dá)的降低，而TMEM175的活性受到Bcl-2的抑制[47]。因此，Bcl-2下調(diào)可能會減少對TMEM175的抑制作用，從而加重ROS的影響，推進(jìn)AD的發(fā)病進(jìn)程?？傊琓MEM175在維持自噬平衡和線粒體功能方面可能發(fā)揮重要作用，這對減緩AD進(jìn)展至關(guān)重要。然而，TMEM175與AD之間的確切聯(lián)系仍需進(jìn)一步的研究和探索。四、BK1.BK的基本性質(zhì)及生理功能：BK屬于Ca2+和電壓依賴性K+通道家族，由Slo1基因編碼。它由4個α亞基構(gòu)成孔道，并由β亞基(β1-β4)或γ亞基(γ1-γ4)輔助調(diào)節(jié)功能，形成多聚體結(jié)構(gòu)[49-50]。這些輔助亞基能夠影響B(tài)K對Ca2+的敏感度、對電壓的依賴性以及其門控特性。BK在哺乳動物體內(nèi)眾多組織的細(xì)胞膜上廣泛表達(dá)，它們能夠偶聯(lián)由細(xì)胞膜電位和細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平差異所引發(fā)的信號。目前研究認(rèn)為，溶酶體中的BK對K+擁有高電導(dǎo)性，允許大量K+迅速從溶酶體腔內(nèi)流出，導(dǎo)致溶酶體膜電位急劇增加，形成超極化，這一過程可能有助于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+重新有效地進(jìn)入溶酶體中[51]。BK可能通過影響該過程起到調(diào)節(jié)溶酶體內(nèi)Ca2+濃度的作用，但具體機(jī)制仍有待深入探究。在腦血管平滑肌細(xì)胞中，α和γ1亞基共同組成的BK增強(qiáng)了對電壓和Ca2+的敏感性，有助于減少肌肉張力并促進(jìn)血管的舒張，從而可能對血管調(diào)節(jié)起重要作用[52]。2.BK與AD：在AD患者中，大腦微循環(huán)存在功能障礙，特別是鉀通道活性的降低，可能是導(dǎo)致腦血流減少和認(rèn)知功能下降的重要因素[53]。Yamamoto等[54]的研究表明，在小鼠錐體細(xì)胞內(nèi)注入Aβ會擴(kuò)大神經(jīng)元的尖峰寬度，并通過電壓依賴性的鈣離子通道增加Ca2+的內(nèi)流，這些效應(yīng)可以通過使用BK抑制劑來模擬，并且可以通過BK激動劑來阻斷，即Aβ通過抑制BK來增加Ca2+內(nèi)流；此外，電休克治療可以通過促進(jìn)Homer1a蛋白的表達(dá)來增強(qiáng)BK的開放，從而阻斷Aβ引起的效應(yīng)。細(xì)胞內(nèi)Aβ抑制BK可能是AD早期大腦功能障礙的關(guān)鍵機(jī)制，而Homer1a蛋白的誘導(dǎo)性表達(dá)可能對此具有拮抗作用。由此可見，調(diào)控腦微循環(huán)的鉀通道活動可能是控制AD進(jìn)展的一個潛在治療靶點(diǎn)。Nazari等[55]的研究提示40Hz白光療法能影響AD模型中腦線粒體ATP敏感的BK結(jié)構(gòu)和功能。40Hz白光療法通過增加β2亞基的表達(dá)，能夠改善腦BK的功能。這表明BK可能是白光治療的新靶點(diǎn)?？偟膩碚f，BK在AD中存在潛在作用，通過激活該通道可能對AD治療特別是在減少Aβ積累和改善認(rèn)知功能方面有益。五、P2X41.P2X4的基本性質(zhì)及生理功能：P2X4是一種由ATP激活的陽離子選擇性三聚體離子通道，作為嘌呤能受體P2X家族中的一員，以極高敏感性而著稱[56-57]。每個單體包含2個跨膜結(jié)構(gòu)域和1個較大的糖基化細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，對Ca2+具有高度的通透性，并在中樞與外周神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞以及多種腺體和內(nèi)皮細(xì)胞中廣泛分布[56]。當(dāng)P2X4受到細(xì)胞外ATP的激活時，它可以選擇性地允許離子通過，同時其活性也受到溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境的調(diào)節(jié)[58]。P2X4在生理上扮演著多重角色，包括調(diào)節(jié)溶酶體膜的融合與裂解、神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡，以及作為介導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵受體[58-60]。研究表明，在溶酶體融合過程中，鈣調(diào)蛋白是Ca2+下游的靶標(biāo)之一，其與Ca2+結(jié)合后，可與溶酶體內(nèi)膜上的P2X4受體形成復(fù)合物，通過釋放Ca2+進(jìn)一步激活胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白，進(jìn)而調(diào)控溶酶體膜的融合與裂解，最終影響溶酶體的體積[61]。除溶酶體調(diào)節(jié)功能外，P2X4在神經(jīng)調(diào)控中也發(fā)揮核心作用：一方面，它對維持主要神經(jīng)遞質(zhì)傳遞途徑的穩(wěn)定性至關(guān)重要。在P2X4基因敲除的小鼠中，多巴胺能和GABA能功能受損，導(dǎo)致感覺運(yùn)動門控、社交互動和乙醇攝入行為的缺陷，且多個腦區(qū)的谷氨酸和GABA受體亞基表達(dá)發(fā)生改變，而多巴胺激動劑可顯著改善這些癥狀[61]。另一方面，P2X4在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生中也起著關(guān)鍵作用。神經(jīng)損傷后，同側(cè)脊髓背角反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞中P2X4受體的表達(dá)顯著上調(diào)，其激活會減少由細(xì)胞內(nèi)氯離子濃度上升所致的GABA或甘氨酸受體介導(dǎo)的抑制性電流，這一變化不僅能削弱GABA或甘氨酸的抑制效應(yīng)，甚至可能將其轉(zhuǎn)化為興奮性信號，從而導(dǎo)致脊髓神經(jīng)元的過度敏感和觸覺異常性痛覺[62]。2.P2X4與AD：P2X4表達(dá)上調(diào)可能在AD發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其可通過雙重途徑參與AD的病理進(jìn)程。一方面，P2X4介導(dǎo)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡。Aβ可顯著增加半胱天冬酶-3的活性，后者通過破壞P2X4的穩(wěn)定性，導(dǎo)致胞質(zhì)內(nèi)Ca2+水平維持高濃度，進(jìn)而激活Ca2+依賴性細(xì)胞凋亡途徑[63-64]。這一機(jī)制得到了實驗支持，如有研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元中P2X4過度表達(dá)會增強(qiáng)Aβ的毒性作用，而沉默該受體則減少了Aβ暴露后的細(xì)胞死亡[62]。另一方面，P2X4通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞功能影響Aβ清除：當(dāng)小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2X4受體被激活后，會促進(jìn)溶酶體中載脂蛋白E(ApoE)的降解，而ApoE是協(xié)助小膠質(zhì)細(xì)胞識別、吞噬并清除Aβ的關(guān)鍵分子，其含量減少會直接削弱小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的清除能力，導(dǎo)致A