2025/11/26第十七章

治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥神經(jīng)退行性疾?。╪eurodegenerativediseases)

是大腦和脊髓的神經(jīng)元細(xì)胞喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過(guò)度的損害可能是毀滅性的、不可逆轉(zhuǎn)的、慢性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿爾茨海默?。ˋlzhemier’sdisease,AD)肌萎縮側(cè)索硬化癥亨廷頓病脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)2025/11/26教學(xué)目的與要求掌握目前抗帕金森病藥的治療機(jī)制。掌握左旋多巴的體內(nèi)過(guò)程、藥理作用、臨床用途及不良反應(yīng)。熟悉左旋多巴增效藥卡比多巴。了解中樞抗膽堿藥。了解治療老年性癡呆癥藥物。2025/11/26帕金森?。ㄕ痤澛楸裕┻M(jìn)行性錐體外系功能障礙，臨床主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直、靜止震顫及共濟(jì)失調(diào)老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長(zhǎng)期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征，其藥物治療與帕金森病相似。第一節(jié)抗帕金森病藥2025/11/26原發(fā)性：

慢性進(jìn)行變性，病因不明，與年齡老化、環(huán)境因素或家族遺傳因素有關(guān)。繼發(fā)性：

腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部分表現(xiàn)。圖17-1黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路2025/11/26黑質(zhì):

多巴胺能神經(jīng)元

發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用。尾核

膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用。正常：兩種遞質(zhì)平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能。黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路病變,使紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺。脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元抑制尾核AchAch能神經(jīng)興奮發(fā)病機(jī)制

多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)）DA能神經(jīng)黑質(zhì)DA紋狀體相互調(diào)節(jié)動(dòng)態(tài)平衡維持機(jī)體錐體外系正常運(yùn)動(dòng)功能DA2025/11/26DAAChAChDA正常人帕金森病人2025/11/26帕金森病

1、黑質(zhì)病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低。

2、黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，錐體外系的平衡被打破。脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性增高，病人出現(xiàn)肌張力增高等帕金森病的癥狀。支持“多巴胺學(xué)說(shuō)”的事實(shí)依據(jù)：1、死于帕金森病的患者紋狀體中DA含量?jī)H為正常人的5%~10%。2、提高腦內(nèi)DA含量或DA受體激動(dòng)劑可緩解帕金森病癥狀。3、耗竭中樞遞質(zhì)DA或阻斷DA-R，能誘發(fā)帕金森綜合征4、膽堿受體阻斷藥可緩解帕金森病的一些癥狀。

ArvidCarlsson2000年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)ArvidCarlsson得獎(jiǎng)原因最早將多巴胺在腦中的分布加以定量實(shí)驗(yàn)證明以reserpine排空腦中多巴胺含量

帕金森氏病的癥狀，補(bǔ)充L-DOPA，即有所改善。確定人體多巴胺主要位于基底神經(jīng)核2025/11/26抗帕金森病藥一、擬多巴胺藥二、膽堿受體阻斷藥一、擬多巴胺藥（一）多巴胺的前體藥（二）左旋多巴的增效藥（三）多巴胺受體激動(dòng)藥（四）促進(jìn)多巴胺釋放藥多巴胺的前體藥---左旋多巴多巴胺因不易通過(guò)血腦屏障，不能用于治療帕金森綜合癥（PD）。左旋多巴（L--DOPA）

為酪氨酸形成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物，是DA的前體，現(xiàn)已人工合成?！倔w內(nèi)過(guò)程】左旋多巴

多巴胺（不良反應(yīng)）1%透過(guò)血腦屏障外周氨基酸脫羧酶小腸載體吸收左旋多巴（-）卡比多巴MAOCOMT代謝產(chǎn)物2025/11/26藥理作用及臨床應(yīng)用1．抗帕金森病，治療各種類型的PD。

左旋多巴起效必須進(jìn)入腦內(nèi)，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足。前提：①患者黑質(zhì)-紋狀體通路中殘存的多巴胺能神經(jīng)元仍有儲(chǔ)存多巴胺的能力。②紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶贰?025/11/26外源性L-多巴治療的機(jī)制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC)2025/11/26左旋多巴的治療帕金森病作用特點(diǎn)是：①對(duì)輕癥、較年輕患者療效>重癥及老弱患者②肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難>肌肉震顫癥狀;③作用較慢:2～3周改善，1～6月最大療效，④對(duì)抗精神病藥引起椎體外系癥狀無(wú)效。

（中樞DA受體被阻斷，而非DA產(chǎn)生不足）2025/11/26療效應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度；長(zhǎng)期服藥的效果有較大的個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果；據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長(zhǎng)生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量。2025/11/262．治療肝昏迷腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素?；謴?fù)腦正常神經(jīng)活動(dòng)，昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。但不能改善肝功能，作用只是暫時(shí)性的?！静涣挤磻?yīng)】1、早期反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)：

外周DA胃腸道中樞DA嘔吐中樞D2厭食、惡心、嘔吐（2）心血管反應(yīng)：治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓，原因未明。多巴胺對(duì)β受體有激動(dòng)作用，可引起心動(dòng)過(guò)速或心律失常。2、長(zhǎng)期反應(yīng)（1）運(yùn)動(dòng)障礙（亦稱運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥）：持續(xù)服藥2年以上發(fā)病率高。高齡：多種頭、面部不自主運(yùn)動(dòng)；年輕：出現(xiàn)舞蹈樣異常運(yùn)動(dòng)。（2）精神癥狀失眠、焦慮、幻覺(jué)、夜間譫妄和精神錯(cuò)亂等。（可能DA作用邊緣葉）。需減量或停藥。2025/11/26（3）“開(kāi)

關(guān)現(xiàn)象”：多發(fā)生于初期療效好，持續(xù)服藥1年以上。突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），持續(xù)10min至數(shù)小時(shí)后又突然自然恢復(fù)良好狀態(tài)（開(kāi)狀態(tài)）。一旦發(fā)生應(yīng)減量或停用。腦內(nèi)DA儲(chǔ)存能力下降。2025/11/26

藥物相互作用1．維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。2．抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻斷中樞多巴胺受體，所以能對(duì)抗左旋多巴的作用。3.利舍平可耗竭黑質(zhì)－紋狀體中的DA，降低左旋多巴的療效。2025/11/26左旋多巴的增效藥卡比多巴（carbidopa）*

α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴；是較強(qiáng)的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障；合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度。輔助左旋多巴：提高的療效，減輕其外周的副作用。2025/11/26卡比多巴單獨(dú)應(yīng)用基本無(wú)藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%，芐絲肼（benserazide）與卡比多巴有同樣的效應(yīng)，它與左旋多巴按1：4制成的復(fù)方制劑稱美多巴（madopar），應(yīng)用于臨床。2025/11/26司來(lái)吉蘭

selegiline選擇性和不可逆性MAO-B（單胺氧化酶）抑制藥。黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)以MAO-B為主，主要代謝DA。抑制黑質(zhì)-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對(duì)延緩帕金森病患者神經(jīng)元變性和病情發(fā)展。合用左旋多巴，緩解癥狀，延長(zhǎng)患者壽命，減少甚至消除長(zhǎng)期單獨(dú)使用左旋多巴的“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象。2025/11/26托卡朋tolcapone、恩他卡朋entacapone1、選擇性抑制COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶），能延長(zhǎng)左旋多巴的半衰期，使更多進(jìn)入腦組織。2、托卡朋能同時(shí)抑制外周和中樞COMT；恩他卡朋僅發(fā)揮外周作用。3、主要用于重癥患者長(zhǎng)期使用左旋多巴后療效下降以及出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象的輔助治療；可使左旋多巴的療效平穩(wěn)，延長(zhǎng)癥狀波動(dòng)病人“開(kāi)”的時(shí)間。4、由于肝臟毒性問(wèn)題，托卡朋已撤出歐洲市場(chǎng)。2025/11/26溴隱亭bromocriptine

（多巴胺受體激動(dòng)藥

）1、大劑量：激動(dòng)黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺受體，主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者。不良反應(yīng)較L-dopa和卡比多巴多見(jiàn)。2、小劑量：激動(dòng)結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體，減少催乳素和生長(zhǎng)激素釋放。臨床治療：回乳、催乳素分泌過(guò)多引起的乳溢、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。2025/11/26金剛烷胺（amantadine）：促多巴胺釋放藥1、抗流感病毒2、抗帕金森病的作用：

左旋多巴>金剛烷胺>膽堿受體阻斷藥。

見(jiàn)效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。2025/11/26金剛烷胺（amantadine）：促多巴胺釋放藥機(jī)制：①促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并抑制再攝??；②直接激動(dòng)多巴胺受體的作用③較弱的抗膽堿作用。2025/11/26二、中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如L-dopa。用于①輕癥患者；②不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；

③治療抗精神病藥所致錐體外系反應(yīng)。2025/11/26苯海索tribexyphenidyl**

（安坦，Artane）1、外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/2；2、抗震顫療效好,改善僵直，對(duì)動(dòng)作遲緩較差；3、不良反應(yīng)：輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用；偶見(jiàn)精神紊亂、激動(dòng)、譫妄和幻覺(jué)等。4、禁用：青光眼和前列腺肥大病人。第二節(jié)治療老年性癡呆癥的藥物

老年性癡呆可分為阿爾茨海默癡呆（Alzheimerdisease，AD）血管性癡呆（vasculardementia，VD）混合性癡呆其中AD最為常見(jiàn)，約占70%。

AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的CNS退行性疾病。其主要病理特征：中樞的膽堿能功能不足，大腦萎縮，腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉積，海馬的組織結(jié)構(gòu)萎縮，ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。藥物分類：一、膽堿能增強(qiáng)藥;

二、腦代謝激活藥;

三、神經(jīng)保護(hù)藥。一、膽堿能增強(qiáng)藥

（一）、膽堿酯酶抑制藥

是目前常用于治療AD的藥物之一。按藥物研制開(kāi)發(fā)的順序，大致分為三代：1．第一代如毒扁豆堿，已少用。因選擇性低、口服F低、個(gè)體差異大、作用h短、不良反應(yīng)多以及化學(xué)不穩(wěn)定等。2．第二代如加蘭他敏、美曲磷脂等具有選擇性高且作用時(shí)間較長(zhǎng)的優(yōu)點(diǎn)。3．第三代如他克林、多奈哌齊等是目前治療AD較常用藥物。他克林

tacrine

【體內(nèi)過(guò)程】

口服個(gè)體差異大，食物可明顯影響其吸收。飯后服，t1/2約2～4h。脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障。他克林

tacrine

【藥理作用】臨床使用始于1993年。對(duì)AChE有抑制作用，是常用藥物。機(jī)制：①

抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②

促進(jìn)腦內(nèi)AChE的釋放。③

增加大腦皮質(zhì)和海馬的N-R密度。④促進(jìn)腦組織對(duì)葡萄糖的利用，改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低?！九R床應(yīng)用】治療阿爾茨海默癡呆(與磷脂酰膽堿合用)，可延緩病程6～12個(gè)月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力?！静涣挤磻?yīng)】

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為肝毒性及消化道反應(yīng)。多奈哌齊肝臟毒性較低，患者耐受較好。2025/11/26多奈哌齊donepezil屬第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，對(duì)中樞AChE的選擇性高，對(duì)丁酰膽堿酯酶無(wú)作用。臨床用于輕、中、重度AD患者，改善認(rèn)知功能，延緩病情發(fā)展。與同類藥物他克林常見(jiàn)的嚴(yán)重肝毒性和外周抗膽堿副作用相比，多奈哌齊更具優(yōu)越性。2025/11/26加蘭他敏

galantamine屬競(jìng)爭(zhēng)性AChE抑制藥，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChE的抑制作用比血中丁酰膽堿酯酶強(qiáng)50倍。治療輕、中度AD，療效類似他克林，但無(wú)肝毒性?！?jí)A甲※【藥理作用】為可逆性第三代抗AChE藥，有很強(qiáng)的擬膽堿活性，能易化神經(jīng)肌肉接頭遞質(zhì)傳遞，對(duì)改善衰老性記憶障礙及老年癡呆患者的記憶功能有良好作用。【臨床應(yīng)用】

可用于各型癡呆癥的治療。對(duì)老年性記憶功能減退及老年性癡呆癥，能改善患者記憶和認(rèn)知能力。（二)、膽堿受體激動(dòng)藥占諾美林

為M1受體激動(dòng)藥，易透過(guò)血腦屏障。用藥后，AD患者的認(rèn)知和動(dòng)作行為可明顯改善，但有胃腸道及心血管方面（心動(dòng)過(guò)緩、低血壓）的不良反應(yīng)。

二、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)保護(hù)藥

（一）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（屬基因工程藥物）

包括：神經(jīng)生長(zhǎng)因