伊立替康脂質體在消化系統腫瘤中應用的專家共識完整版消化系統腫瘤主要包括食管癌、胃癌、肝癌、膽道惡性腫瘤、結直腸癌、胰腺癌等上皮性腫瘤及原發(fā)消化系統非上皮性腫瘤

［1］

。最新發(fā)布的中國癌癥注冊中心流行病學數據顯示，2022年我國癌癥新發(fā)病例數共482.5萬，其中結直腸癌、胃癌和食管癌的新發(fā)病例數分別為51.7萬、35.9萬及22.4萬，分別位列全部癌癥新發(fā)病例數的第2、5、7位

［2］

，疾病負擔較大。化療是晚期消化系統腫瘤治療的基石，常用的化療藥物包括氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類和伊立替康等。伊立替康脂質體（irinotecanliposomes）是脂質體聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）化后的伊立替康。研究顯示伊立替康脂質體具有療效顯著、安全性可控的優(yōu)勢，目前已成為國內外胰腺癌及其他消化系統腫瘤的常用化療藥物

［3,4］

。為促進中國臨床醫(yī)師規(guī)范化使用，基于循證醫(yī)學證據組織制訂了《伊立替康脂質體在消化系統腫瘤中應用的專家共識（2025版）》。一、共識制訂流程本共識的制訂參照《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導原則（2022版）》

［5］

相關原則進行，并在國際實踐指南注冊與透明化平臺進行了注冊（http：///，注冊號：PREPARE-2025CN679），編寫專家組對共識的相關條目進行了基于循證醫(yī)學的文字報告。（一）共識專家組的組建本共識由中國抗癌協會消化道息肉及癌前病變專業(yè)委員會、中國抗癌協會食管癌專業(yè)委員會、中國抗癌協會大腸癌專業(yè)委員會、中國抗癌協會膽道腫瘤專業(yè)委員會、中國抗癌協會胃癌專業(yè)委員會、中國抗癌協會胰腺癌專業(yè)委員會發(fā)起，組建了包括腫瘤科、放療科、消化科等多個學科帶頭人在內的共識編寫專家組，并同時成立審定專家組和秘書組，負責共識的撰寫和校正工作。（二）循證醫(yī)學證據的檢索本共識的文獻檢索數據庫包括Pubmed、Embase、Medline、WebofScience、CochraneLibrary、中國知網數據庫、萬方知識數據服務平臺、維普數據庫和中國生物醫(yī)學文獻服務系統。英文檢索詞以“irinotecanliposome”“l(fā)iposomeirinotecan”“digestivesystemneoplasms”“pancreaticcancer”“colorectalcancer”“biliarytractcancer”“gastriccancer”為主；中文檢索詞以“伊立替康脂質體”“消化系統腫瘤”“胰腺癌”“結直腸癌”“膽道系統腫瘤”“胃癌”為主，檢索時間為建庫至2025年6月30日。所選取的研究涉及伊立替康脂質體在不同消化系統腫瘤領域應用常見的用法用量、聯合用藥及不良反應管理等國內外公開發(fā)表的系統性綜述和薈萃分析、隨機對照研究、隊列研究、病例對照研究和病例報告等，剔除重復文獻、述評、編輯點評、來信、新聞報道以及后續(xù)未發(fā)表于同行評審期刊的會議摘要，并使用相應的工具進行方法學質量評價。（三）證據等級的表述本共識的證據級別遵循推薦意見分級評價、制訂與評估（GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE）分級系統

［6］

進行證據質量的描述，證據質量基于研究局限性、結果一致性和證據直接性等，分為高（A）、中（B）、低（C）、極低（D）4個級別；推薦等級分為強、中、弱3個質量水平進行評價；當干預的獲益明顯超過損害時，會提出強烈推薦建議（表1）。（四）推薦意見形成過程本共識推薦意見經共識制訂專家組對臨床問題進行收集并篩選，針對臨床問題進行相關循證醫(yī)學證據檢索及匯總，基于循證醫(yī)學證據對臨床問題的解決方式形成初步推薦意見；并經過專家組線下及線上會議討論、問卷調查，最終形成本共識推薦意見及推薦等級。針對每一條推薦意見，專家采用李克特量表評分，滿分5分，5分表示非常同意，4分表示同意，3分表示基本同意，2分表示不同意，1分表示非常不同意。專家推薦程度以“專家贊同率”標注，專家贊同率=評分≥3分的專家/總參評專家人數×100%。本共識設定：針對單條推薦意見，專家贊同率超過80%，則對該條推薦意見達成共識。投票結果明細見附表1

（掃描二維碼瀏覽附表1本共識專家投票結果匯總）。二、伊立替康脂質體作用機制及藥理特性（一）作用機制伊立替康是半合成喜樹堿的衍生物，是特異性抑制DNA拓撲異構酶Ⅰ的抗腫瘤化療藥物，它在大多數組織中被羧酸酯酶代謝為活性更強的7-乙基-10-羥基喜樹堿（7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38）。伊立替康及其活性代謝物SN-38與拓撲異構酶Ⅰ及DNA形成的復合物能阻止斷裂的單鏈再連接，阻止DNA復制及抑制RNA合成，為細胞周期S期特異性藥物

［7］

。伊立替康脂質體是由單層脂質雙分子層囊泡包封著以蔗糖八硫酸鹽膠體或沉淀狀態(tài)存在的伊立替康。PEG化后可以保護脂質體免受單核巨噬細胞系統識別，從而延長其在血液循環(huán)中的時間；活性藥物伊立替康包封于脂質雙分子層的囊泡中，使藥物在到達腫瘤組織前保持穩(wěn)定性，不產生藥理/毒理活性；經過合理設計后，伊立替康脂質體的粒徑約為110nm，難以透過正常血管壁間隙，可以利用高滲透長滯留（enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR）效應，特異性地向腫瘤區(qū)靶向，從而使藥物不斷向腫瘤組織富集，并在腫瘤組織緩慢釋放活性成分伊立替康，達到降低毒性增強療效的作用

［8-10］

。（二）藥學特性本共識所描述的“伊立替康脂質體”包含說明書中通用名稱為伊立替康脂質體的所有藥物，規(guī)格：10ml：43mg，不包含其他通用名稱和規(guī)格的藥物。在接受50~155mg/m

2劑量范圍內伊立替康脂質體的癌癥患者中，總伊立替康的最大血漿濃度和血藥濃度-時間曲線下面積隨劑量增加而增加。伊立替康脂質體按照70mg/m2給藥后，總伊立替康和總SN-38分析物的藥代動力學參數與伊立替康非脂質體參數進行比較，結果顯示與伊立替康非脂質體相比，伊立替康脂質體劑型可以延長循環(huán)，并限制分布

［7］

。伊立替康脂質體的直接測定表明，95%的伊立替康在循環(huán)過程中仍保持脂質體包封。三、伊立替康脂質體在消化系統腫瘤領域的臨床應用2022年4月，伊立替康脂質體在中國獲批與5-氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）/亞葉酸（leucovorin，LV）聯合用于接受吉西他濱治療后進展的轉移性胰腺癌患者。除上述適應證外，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）還批準伊立替康脂質體與奧沙利鉑、氟尿嘧啶和LV聯合（NALIRIFOX方案），用于治療一線轉移性胰腺癌。此外，其在胰腺癌圍手術期、結直腸癌、膽道惡性腫瘤、胃癌等領域的應用也正在積極探索中。（一）含伊立替康脂質體方案在胰腺癌治療中的應用胰腺癌是一種起源于胰腺導管上皮及腺泡細胞的惡性腫瘤。根據世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）分類，起源于腺管上皮的導管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma，PDAC）最為常見，約占胰腺癌的90%

［11］

。2022年，全球胰腺癌新發(fā)病例51.1萬例，死亡46.7萬例。發(fā)病率全球排名第12位，死亡率全球排名第6位

［12］

。在我國，2022年胰腺癌約有11.9萬新發(fā)病例，10.6萬死亡病例，發(fā)病率和死亡率在各瘤種中分別位列第10和第6位

［2］

。1.含伊立替康脂質體方案在胰腺癌后線治療中的應用：PDAC的臨床表現往往無特異性，超過50%患者首診時已發(fā)生轉移，接受治療后仍易繼續(xù)進展

［13,14］

。近年來，多項轉移性胰腺癌二線治療臨床研究以失敗告終，二線化療中位無進展生存期（medianprogression-freesurvival，mPFS）1~3個月，中位總生存期（medianoverallsurvival，mOS）3~6個月

［15］

。臨床實踐中，二線治療仍采取一線未使用的且對胰腺癌有效的化療方案。2015年NAPOLI-1研究首次證實，在吉西他濱治療失敗的晚期胰腺癌患者的二線治療中，采用伊立替康脂質體聯合5-FU/LV的方案可顯著改善療效

［3］

。NAPOLI-1試驗發(fā)現，與5-FU/LV組（5-FU2000mg/m2+LV200mg/m2，第1、8、15、22天給藥，每6周1次）相比，伊立替康脂質體聯合5-FU/LV方案組（伊立替康脂質體70mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2，第1天給藥，每2周1次）的mOS和mPFS均明顯延長（mOS：6.1比4.2個月，HR=0.67，95%CI：0.49~0.92，P=0.012；mPFS：3.1比1.5個月，HR=0.56，95%CI：0.41~0.75，P=0.0001），客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）從1%提高至16%（P<0.0001）。伊立替康脂質體聯合5-FU/LV方案組3或4級不良事件（adverseevent，AE）主要有中性粒細胞減少（27%）、腹瀉（13%）、嘔吐（11%）和疲勞（14%），總體來說安全可控。中國臨床腫瘤學會（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）指南和美國國立綜合癌癥網絡（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南均推薦該方案用于晚期胰腺癌的二線治療。一項探索伊立替康脂質體聯合替吉奧（tegafurgimeraciloteracilpotassiumcapsule，S-1）在經一線以吉西他濱為基礎方案失敗后的轉移性胰腺癌患者中療效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期研究顯示［16］

，伊立替康脂質體聯合S-1的Ⅱ期推薦劑量（recommendedphase2dose，RP2D）為70mg/m2（第1天給藥）和80~120mg/d（第1~7天給藥），該聯合方案具有可控的安全性和有希望的抗腫瘤活性，ORR為20.4%（95%CI：10.2%~34.3%），mPFS和mOS分別為5.7個月（95%CI：4.4~7.3個月）和10.3個月（95%CI：8.1~12.0個月）。最常見的3或4級AE包括中性粒細胞計數減少（20.4%）、厭食（18.4%）、低鉀血癥（16.3%）、白細胞減少（14.3%）和腹瀉（14.3%）。此外，多項單臂研究探索了伊立替康脂質體聯合新型靶向或免疫藥物在胰腺癌后線治療中的療效，并已取得有潛力的數據，如伊立替康脂質體+5-FU/LV+莫替沙福肽+帕博利珠單抗［17］

、伊立替康脂質體+5-FU/LV+帕立骨化醇［18］

、伊立替康脂質體+5-FU/LV+貝邁齊單抗［19］

等研究。一項回顧性研究納入了161例患者，比較了既往使用伊立替康（

n=18）與未使用伊立替康（

n=143）的患者接受伊立替康脂質體治療的療效和安全性

［20］

。結果顯示，兩組患者的療效和安全性相當，ORR（6%比5%，

P=0.90）、mPFS（2.8比3.6個月，

HR=1.23，95%

CI：0.74~2.05，

P=0.42）和mOS（9.2比8.0個月，

HR=0.88，95%

CI：0.49~1.57，

P=0.66）在兩組間差異無統計學意義，3或4級血液學（

P=0.68）和非血液學（

P=0.13）AE的發(fā)生率差異也無統計學意義。表明伊立替康脂質體在既往使用過伊立替康的患者中仍是一種安全有效的治療選擇。截至2025年6月30日，伊立替康脂質體在胰腺癌后線治療的在研研究共20項，分為2大類，一類是針對已獲批方案（伊立替康脂質體+5-FU/LV）的驗證，另一類是對新的聯合治療方案的探索，如與新型靶向藥物TGF-β信號抑制劑Vactosertib（TEW-7197）、白細胞介素-15激動劑Anktiva（N-803）、olaptesedpegol（NOX-A12）等的聯合。詳細臨床研究情況見附表2

（掃描二維碼瀏覽附表2含伊立替康脂質體方案用于胰腺癌后線治療的研究）。推薦意見1：在含吉西他濱方案治療失敗的晚期胰腺癌患者中，可推薦使用伊立替康脂質體聯合5-FU/LV方案（可參考劑量：伊立替康脂質體70mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2，第1天給藥，每2周1次）。（A級，強推薦）2.含伊立替康脂質體方案在胰腺癌一線治療中的應用：一項隨機對照Ⅲ期研究（NAPOLI-3）比較了在不可切除胰腺癌一線治療中，NALIRIFOX方案與白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱方案（AG方案）的療效與安全性。結果顯示與AG方案（白蛋白紫杉醇125mg/m2+吉西他濱1000mg/m2，第1、8、15天給藥，每4周1次）相比，NALIRIFOX方案（伊立替康脂質體50mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2+奧沙利鉑60mg/m2，第1、15天給藥，每4周1次）一線療法對轉移性PDAC的mOS（11.1比9.2個月，

HR=0.83，95%

CI：0.70~0.99，

P=0.036）和mPFS（7.4比5.6個月，

HR=0.69，95%

CI：0.58~0.83，

P<0.0001）有顯著提高，臨床意義重大。NALIRIFOX組和AG組3或4級治療相關AE的發(fā)生率分別為87%和86%

［4］

。NCCN指南推薦該方案是用于胰腺癌一線治療的首選方案，CSCO指南因NAPOLI-3研究亞洲受試者較少，則將其作為Ⅱ級推薦。HE072-CSP-004

［21］

是一項隨機、開放標簽、多中心、Ⅱ期研究，旨在比較NALIRIFOX方案和AG方案一線治療中國晚期胰腺癌患者的有效性和安全性等。該研究納入了不可切除的局晚期和轉移性胰腺癌患者，主要終點是PFS。研究結果顯示，與AG組（n=39）相比，NALIRIFOX組（n=78）mPFS顯著提高（7.7比3.7個月，HR=0.55，95%CI：0.34~0.87，P=0.010），mOS有獲益趨勢（12.9比8.9個月，HR=0.66，95%CI：0.39~1.11，P=0.113），ORR達到30.8%。且與AG方案相比，NALIRIFOX方案未增加新的安全性風險，整體安全性可控。一項納入2587例患者的系統綜述與薈萃分析對常用的晚期胰腺癌一線化療方案進行了系統對比［22］

。結果顯示，與NALIRIFOX方案相比，AG方案與較差的OS相關（HR=1.18，95%CI：1.00~1.39，P=0.05），但FOLFIRINOX方案無顯著差異（HR=1.06，95%CI：0.81~1.39，P=0.65）。在PFS方面，NALIRIFOX方案（HR=0.43，95%CI：0.34~0.54）的療效最好。在安全性方面，NALIRIFOX方案在貧血（OR=0.65，95%CI：0.36~1.15）、中性粒細胞減少（OR=0.83，95%CI：0.52~1.34）和血小板減少（OR=0.28，95%CI：0.06~0.98）表現出良好的特征。一項多中心Ⅰ/Ⅱa期NASOX研究

［23］

探索了伊立替康脂質體+奧沙利鉑+S-1作為局部晚期或轉移性胰腺癌一線治療的推薦劑量、安全性和初步療效。確定RP2D為伊立替康脂質體50mg/m2（第1天給藥）、奧沙利鉑60mg/m2（第1天給藥）、S-1每天80mg/m2（第1~7天給藥），每2周1次。ORR達58.5%，mPFS和mOS分別為6.5個月和11.4個月。常見3或4級不良反應包括中性粒細胞計數降低（31.7%）、腸炎（9.8%）、厭食（7.3%）和腹瀉（2.4%）。NASOX方案安全可控，表明使用口服藥物S-1替代NALIRIFOX方案中的5-FU是一種可行的選擇。一項評估老年（≥70歲）患者（n=176）基線身體狀況與療效之間相關性的隨機、對照Ⅱ期研究（GIANT）顯示，AG方案和伊立替康脂質體聯合方案（不含奧沙利鉑）在高危老年人中的療效與安全性相當

［24］

。OS與基線的日常生活評分（

HR=0.84，

P=0.02）、營養(yǎng)評分（

HR=0.82，

P<0.0001）、抑郁評分（

HR=1.07，

P=0.02）和生活質量評分（

HR=0.98，

P<0.0001）存在強相關性。GIANT研究表明，伊立替康脂質體聯合方案在老年人群（≥70歲）中安全有效，可考慮使用，但在老年患者治療過程中需綜合評估化療、毒性、合并癥和年齡等多種因素的風險和獲益。關于伊立替康脂質體在晚期一線胰腺癌治療中的探索仍在持續(xù)推進。截至2025年6月30日，已檢索到11項相關臨床研究，詳見附表3

（掃描二維碼瀏覽附表3含伊立替康脂質體方案用于胰腺癌一線治療的研究）。治療方案分析顯示，單純化療方案7項，化療聯合免疫檢查點抑制劑2項，化療聯合放療1項，以及化療聯合抗血管生成靶向治療1項。所有方案中，伊立替康脂質體均與氟尿嘧啶類藥物聯用（部分方案加用奧沙利鉑）。從研究設計看，7項為隨機對照試驗，其余4項采用單臂研究設計。推薦意見2：在不可切除的晚期胰腺癌患者一線治療中，可推薦使用伊立替康脂質體+5-FU/LV+奧沙利鉑（NALIRIFOX）方案（可參考劑量：伊立替康脂質體50mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2+奧沙利鉑60mg/m2，第1天給藥，每2周1次）。（A級，強推薦）推薦意見3：在晚期胰腺癌的治療中，可使用伊立替康脂質體聯合口服氟尿嘧啶類方案。伊立替康脂質體+S-1兩藥方案可用于二線治療，推薦伊立替康脂質體的起始劑量為70mg/m2。三藥方案（伊立替康脂質體+奧沙利鉑+S-1）可用于一線治療，建議調整伊立替康脂質體起始劑量為50mg/m2。同時建議患者參加臨床研究。（B級，中推薦）3.含伊立替康脂質體方案在胰腺癌圍手術期治療中的應用：對于臨界可切除胰腺癌患者，圍手術期治療（新輔助治療+手術+輔助治療）是常用的治療模式；而對于明確可切除的胰腺癌患者，標準治療模式仍為手術切除后序貫輔助治療

［25］

。然而，手術優(yōu)先既不足以充分控制局部腫瘤的進展，也不能完全避免遠處轉移的發(fā)生。診斷之初影像學上隱匿的微小轉移可能是手術優(yōu)先的可切除胰腺癌患者生存結局不理想的重要原因。基于此，有關可切除胰腺癌的最佳治療模式值得進行更深入的探索。nITRO研究是一項單臂Ⅱ期研究，評估了圍手術期NALIRIFOX方案在可切除胰腺癌患者中的療效和安全性

［26］

。研究結果顯示，接受手術切除的75例患者中有49例（65.3%）實現了R0切除。新輔助治療后，1例達到完全緩解，22例達到部分緩解，68例疾病穩(wěn)定，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）為85.0%。手術切除患者的中位無病生存期（mediandisease-freesurvival，mDFS）和mOS分別為31.3個月（95%

CI：17.0~45.6個月）和44.9個月（95%

CI：33.1~56.8個月）。安全性分析表明，NALIRIFOX方案安全可控，最常見的3或4級AE包括中性粒細胞減少癥（13.0%）、腹瀉（9.4%）、膽管炎（6.6%）、黏膜炎（5.6%）和低鉀血癥（5.6%）。nITRO研究證實，對于可切除的胰腺癌患者，圍手術期使用NALIRIFOX方案治療安全有效，R0切除率和生存期結果積極

［26］

。NEO-Nal-IRI研究

［27］

探索了NALIRIFOX方案用于可切除或臨界可切除胰腺癌新輔助治療的療效，該研究入組45例受試者（臨界可切除胰腺癌30例，可切除胰腺癌15例）。新輔助NALIRIFOX后的ORR為45%，R0切除率為90%（臨界可切除胰腺癌15例，可切除胰腺癌14例）。治療期間最常見的3或4級AE包括非發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（41%）、腹瀉（30%）和厭食癥（22%）。本研究達到了主要終點，證實新輔助NALIRIFOX治療是安全的，未發(fā)現新的毒性。含伊立替康脂質體方案用于可切除或臨界可切除胰腺癌圍手術期治療的循證醫(yī)學證據相對較少，目前尚有多項臨床研究正在進行中。新輔助/圍手術期治療的研究有9項，7項用藥方案均為NALIRIFOX的三藥聯合方案，1項是AG/伊立替康脂質體+5-FU/LV交替方案，1項是三藥聯合方案序貫立體定向放療。值得關注的是，有2項研究旨在探索新輔助治療是否可提高可切除或高?？汕谐认侔┗颊叩纳娅@益，其研究結果將會為臨床治療提供新的選擇，詳見附表4

（掃描二維碼瀏覽附表4含伊立替康脂質體方案用于可切除或臨界可切除胰腺癌新輔助/圍手術期治療的研究）。輔助治療的研究僅有2項，均由中國研究者開展，治療方案為伊立替康脂質體+替吉奧+奧沙利鉑方案。推薦意見4：在可切除或臨界可切除胰腺癌患者中，可考慮使用NALIRIFOX方案來提高腫瘤的R0切除率，但需要謹慎評估不良反應和圍手術期治療的獲益情況（可參考劑量：伊立替康脂質體50mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2+奧沙利鉑60mg/m2，第1天給藥，每2周1次）。同時建議患者參加臨床研究。（C級，弱推薦）（二）含伊立替康脂質體方案在膽道惡性腫瘤治療中的應用膽道惡性腫瘤主要包括膽囊癌、肝內膽管癌及肝外膽管癌，約占所有消化系統惡性腫瘤的3%

［28-30］

。組織學上，超過90%的膽道惡性腫瘤為腺癌，具有高度侵襲性。由于早期癥狀隱匿，約60%~70%的患者確診時已進展至晚期，導致整體預后較差，5年生存率不足5%

［31］

。NIFE研究

［32］

是一項隨機、Ⅱ期研究，納入晚期膽道惡性腫瘤患者，按1∶1隨機分組，給予伊立替康脂質體聯合5-FU/LV（A組）或吉西他濱聯合順鉑（B組）治療，結果顯示，A組4個月時的無進展生存率為51%，達到了主要終點，mPFS分別為6個月和6.9個月（

HR=0.85，95%

CI：0.53~1.38，

P=0.52），mOS分別為15.9個月和13.6個月（

HR=0.94，95%

CI：0.58~1.50，

P=0.78），表明伊立替康脂質體聯合5-FU/LV用于晚期膽道惡性腫瘤一線治療有效，且未發(fā)現新的安全性信號。此外肝外膽管癌和肝內膽管癌對藥物干預的反應不同，肝外膽管癌患者應用伊立替康脂質體聯合5-FU/LV有明顯獲益，mPFS分別為9.6個月（A組）和1.8個月（B組），mOS分別為18.2個月（A組）和6.3個月（B組）。NIFTY研究

［33］

是一項隨機、多中心、開放標簽、Ⅱb期研究，納入174例接受一線吉西他濱+順鉑治療期間疾病進展的晚期膽道惡性腫瘤患者，以1∶1的比例隨機接受伊立替康脂質體聯合5-FU/LV或5-FU/LV。結果顯示，伊立替康脂質體聯合5-FU/LV方案較5-FU/LV方案可以顯著延長mPFS（4.2比1.7個月，

HR=0.61，95%

CI：0.44~0.86，

P=0.004）和mOS（8.6比5.3個月，

HR=0.68，95%

CI：0.48~0.95，

P=0.02），且安全性可控。伊立替康脂質體聯合5-FU/LV方案在晚期不可切除膽道惡性腫瘤一線/二線治療中顯現出了良好的抗腫瘤活性和安全性?；谏鲜鲅芯?，伊立替康脂質體聯合5-FU/LV方案被NCCN指南推薦用于不可切除和轉移性疾病的后續(xù)治療，CSCO指南推薦該方案用于晚期膽道惡性腫瘤一線/二線治療

［34］

。目前除已公布的臨床試驗數據外，伊立替康脂質體仍有多個臨床研究項目正在進行中，覆蓋術后輔助、轉化、一線及后線（≥二線）等不同治療階段。詳見附表6

（掃描二維碼瀏覽附表6含伊立替康脂質體方案用于膽道惡性腫瘤的探索性研究）。治療方案主要包括伊立替康脂質體聯合氟尿嘧啶類藥物的基礎方案，以及在此基礎上酌情聯用靶向藥物或免疫檢查點抑制劑等新型療法的組合方案。推薦意見5：伊立替康脂質體聯合5-FU/LV方案可用于晚期不可切除膽道惡性腫瘤患者一線及既往一線標準治療失敗的二線治療（可參考劑量：伊立替康脂質體70mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2，第1天給藥，每2周1次）。（B級，中推薦）（三）含伊立替康脂質體方案在結直腸癌治療中的應用結直腸癌是消化系統常見的惡性腫瘤之一，預后相對較差，嚴重威脅人類健康

［35］

。據全球癌癥觀察網站最新數據估計，2022年世界人口結直腸癌發(fā)病例數約為193萬；在中國，2022年結直腸癌新發(fā)病例數約為51.7萬，死亡病例數約為24.0萬，位居我國惡性腫瘤發(fā)病率第二位，死亡率第四位

［12］

。1.含伊立替康脂質體方案在晚期結直腸癌中的應用：伊立替康是晚期結直腸癌的基本化療藥物，目前NCCN

［36］

、CSCO指南

［37］

等權威指南均推薦以伊立替康為主的化療方案用于晚期不可切除轉移性結直腸癌的治療。但是伊立替康不良反應較重，臨床最顯著的不良反應有腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細胞減少癥和脫發(fā)等。自伊立替康脂質體問世以來，其良好的安全性受到了結直腸癌治療領域專家的關注，截至目前，已有多篇文章發(fā)表，同時多項臨床研究也正在進行中。伊立替康脂質體在晚期結直腸癌一線治療中的研究探索：一項針對轉移性結直腸癌患者采用伊立替康脂質體聯合奧沙利鉑、5-FU及貝伐珠單抗/西妥昔單抗一線治療的劑量遞增及擴展研究（

n=73）顯示

［38］

，伊立替康脂質體的最大耐受劑量（maximumtolerateddose，MTD）為50mg/m2，該聯合方案的ORR和DCR分別為82.5%和100.0%，接受手術的9例患者中，7例實現R0切除。另一項Ⅱ期單臂研究（

n=29）顯示

［39］

，伊立替康脂質體（70mg/m2）聯合5-FU和貝伐珠單抗方案一線治療轉移性結直腸癌（RAS/BRAF基因突變或原發(fā)灶位于右側）的ORR為63.6%，DCR為100.0%。伊立替康脂質體在晚期結直腸癌二線治療中的研究探索：一項國外多中心、開放標簽、非比較性、隨機Ⅱ期研究中（PEPCOL）

［40］

，55例一線治療失敗的轉移性結直腸癌患者被隨機分入伊立替康脂質體聯合5-FU/LV（FUPEP）組或伊立替康聯合5-FU/LV（FOLFIRI）組，兩組在后期皆增加了貝伐珠單抗的使用。結果顯示，兩組在2個月內觀察到的腫瘤反應率相似，伊立替康脂質體組發(fā)生3或4級腹瀉（21.4%比33.3%）、中性粒細胞減少癥（10.7%比29.6%）的比例更低。最近，國內學者開展的一項多中心Ⅱ期單臂研究（IRIS）中

［41］

，同樣采用伊立替康脂質體聯合5-FU/LV和貝伐珠單抗二線治療轉移性結直腸癌（n=50）。結果顯示，ORR和DCR分別為20.5%和84.6%，mPFS、mOS均尚未達到。伊立替康脂質體聯合方案表現出較好的療效和可控的安全性，進一步證實了含伊立替康脂質體方案在晚期結直腸癌二線治療中具有一定的療效。伊立替康脂質體在晚期結直腸癌后線治療中的研究探索：一項Ⅱ期研究探索了伊立替康脂質體聯合TAS-102在至少一線失敗的轉移性結直腸癌中的療效和安全性

［42］

，入組22例患者，中位隨訪11.9個月，ORR為15%，DCR為75%，mPFS為9.7個月（95%

CI：5.6~14.2個月），mOS為10.1個月（95%

CI：7.3~15.9個月），最常見的3級治療相關毒性反應包括疲勞（27.3%）、中性粒細胞減少癥（27.3%）、貧血（18.2%）和白細胞減少癥（18.2%）。推薦意見6：在不可切除和轉移性結直腸癌患者一線治療中，可考慮使用伊立替康脂質體+5-FU/LV+奧沙利鉑（NALIRIFOX）±靶向藥物方案（根據患者腸癌基因突變情況選用）；或者伊立替康脂質體+5-FU/LV±貝伐珠單抗方案（RAS/BRAF基因突變或原發(fā)灶位于右側）。（NALIRIFOX±靶向藥物方案可參考劑量：伊立替康脂質體50mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2+奧沙利鉑75~85mg/m2±貝伐珠單抗5mg/kg或西妥昔單抗500mg/m2，第1天給藥，每2周1次；伊立替康脂質體+5-FU/LV±貝伐珠單抗方案可參考劑量：伊立替康脂質體70mg/m2+5-FU400mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2±貝伐珠單抗5mg/kg，第1天給藥，每2周1次。）（B級，中推薦）推薦意見7：在轉移性結直腸癌患者二線治療中，可考慮使用伊立替康脂質體+5-FU/LV±貝伐珠單抗（可參考劑量：伊立替康脂質體70mg/m2+5-FU2400mg/m2+LV400mg/m2+貝伐珠單抗5mg/kg，第1天給藥，每2周1次）。（B級，中推薦）2.含伊立替康脂質體方案在直腸癌新輔助治療階段的應用：一項多中心隨機對照Ⅲ期臨床研究（CinClare）證實，在標準卡培他濱同步放化療基礎上聯合應用每周1次伊立替康同步化療，可顯著提高局部進展期直腸癌的病理完全緩解（pathologicalcompleteresponse，pCR）率（17%比34%，

HR=1.96，95%

CI：1.30~2.97，

P=0.001），且?guī)鞤FS和OS獲益趨勢

［43］

?；贑inClare研究，2025版結直腸癌CSCO診療指南

［36］

推薦，對于保肛存在技術難度但保肛意愿強烈的患者，可考慮手術前給予更高強度的治療方案，如卡培他濱聯合伊立替康的同步放化療的CinClare研究方案。但需要注意，伊立替康增加了直腸癌術前放化療的療效，同時也顯著增加了3或4級包括白細胞減少、中性粒細胞減少、腹瀉等急性毒性反應的發(fā)生風險（38%比6%，

P<0.001）。一項多中心單臂Ⅱ期研究

［44］

，探索了NALIRIFOX在局部進展期直腸癌術前新輔助治療中的療效和安全性，結果顯示，經過8周期NALIRIFOX方案化療然后標準同步放化療，完全緩解率可達36.7%。未觀察到≥4級不良事件。18例（60%）患者發(fā)生3級不良反應，最常見的為腹瀉（9例，30%）。推薦意見8：在局部進展期直腸癌中，聯合伊立替康的新輔助治療可以顯著提高臨床療效，但含伊立替康脂質體的治療方案證據尚不充分，可酌情使用含伊立替康脂質體的方案或參加臨床研究。（C級，弱推薦）3.含伊立替康脂質體方案在結直腸癌中的探索：目前已公布的試驗結果顯示，伊立替康脂質體聯合方案在結直腸癌中具有較好的療效和可控的安全性，值得進一步在不同治療階段探索。多項臨床研究亦正在開展，從治療階段來看，4項研究為新輔助治療，其余9項均為姑息治療（包括一線及后線），從治療方案來看，化療聯合放化療2項、單純化療2項、化療聯合靶向藥物9項，伊立替康脂質體聯合的化療藥物為氟尿嘧啶類±奧沙利鉑；治療方案的設計思路多為將標準方案中的伊立替康替換為伊立替康脂質體，少數為聯合指南推薦的其他藥物，有望探索出療效更好、安全性更優(yōu)的治療方案。詳見附表7

（掃描二維碼瀏覽附表7含伊立替康脂質體方案用于結直腸癌的探索性研究）。（四）含伊立替康脂質體方案在胃癌及胃食管結合部癌治療中的應用據國家癌癥中心數據

［2］

，2022年中國胃癌發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中分別位列第五和第三，發(fā)病人數和死亡人數分別為35.9萬人和26.0萬人。我國早期胃癌占比較低，僅約20%，大多數發(fā)現時已是進展期，總體5年生存率僅33.53%

［45,46］

。目前，一線治療后進展的晚期胃癌患者治療選擇有限。《2025版CSCO胃癌指南》

［47］

Ⅰ級推薦抗HER2治療、免疫檢查點抑制劑、抗血管生成靶向藥物、紫杉類藥物、氟尿嘧啶類藥物和伊立替康用于胃癌的二線治療。一項隨機非對照研究

［48］

分別觀察了多西他賽（75mg/m2）、伊立替康（300mg/m2）和伊立替康脂質體（120mg/m2≈103.2mg/m2的游離堿，未發(fā)生≥1級AE的患者，允許增加劑量水平到150mg/m2≈129mg/m2的游離堿）在胃或胃食管交界腺癌二線治療中的療效與安全性（

n=132）。結果顯示，伊立替康脂質體組、多西他賽組和伊立替康的ORR分別為13.6%、15.9%和6.8%，三組mPFS（2.7、2.6、2.7個月）和mOS（7.3、7.8、7.7個月）相似。其中有5例患者接受150mg/m2伊立替康脂質體治療，mPFS和mOS在數值上高于接受120mg/m2治療的患者（mPFS分別為6.0比2.5個月；mOS分別為7.8比6.0個月），且未觀察到毒性差異。伊立替康脂質體組的平均治療周期數為4.4個（范圍1~18個），伊立替康組為4.6個（范圍1~12個），多西他賽組為4.7個（范圍1~12個）。多西他賽組、伊立替康組和伊立替康脂質體組的3或4級不良反應發(fā)生率分別為15.9%、34.1%和38.6%。需要注意的是，伊立替康脂質體及其聯合方案在胃癌中開展的臨床研究數量和入組患者樣本量均有限，因此其在胃癌患者中的療效和安全性仍值得進一步評估。截至2025年6月30日，11項探索伊立替康脂質體方案在胃癌療效和（或）安全性的研究正在進行中，7項為針對≥二線的探索，治療方案多聯合免疫檢查點抑制劑和（或）抗血管生成靶向藥物；3項針對一線的研究，其中1項開展時間較早，未聯合免疫治療，其余2項在標準化療方案的基礎上聯合伊立替康脂質體和免疫檢查點抑制劑；1項針對胃食管結合部腺癌新輔助治療的研究，為單臂設計，治療方案為NALIRIFOX序貫放療+紫杉醇+卡鉑。詳見附表8

（掃描二維碼瀏覽附表8含伊立替康脂質體方案用于胃癌治療的研究）。推薦意見9：伊立替康單藥或聯合方案是胃癌二線治療的Ⅰ級推薦之一，伊立替康脂質體的療效與伊立替康相當，可以酌情考慮使用。同時建議患者參加臨床研究。（C級，弱推薦）四、伊立替康脂質體常見不良反應及管理伊立替康脂質體通過PEG化修飾，利用脂質體的EPR效應，能夠實現藥物在腫瘤組織中的特異性富集，從而顯著降低對正常組織的毒性作用

［40］

。伊立替康脂質體目前在胰腺癌、結直腸癌等消化系統腫瘤治療中占據重要地位，常與其他化療和（或）靶向藥物聯合使用。既往研究結果顯示，伊立替康脂質體+5-FU/LV用于胰腺癌二線治療時

［3］

，中性粒細胞減少癥、腹瀉、乏力、惡心的發(fā)生率分別為27%、13%、14%和8%；伊立替康+5-FU/LV用于結直腸癌一線治療時

［49］

，上述AE的發(fā)生率分別為53.8%、27.6%、19.5%和15.6%。通過劑型改良，伊立替康脂質體整體不良反應發(fā)生率可控，但仍有3或4級不良反應發(fā)生，建議在伊立替康脂質體治療期間密切關注患者不良反應，并基于先前出現的最嚴重不良反應及患者體能狀況及時進行劑量調整或停藥。推薦意見10：伊立替康脂質體的不良反應小于伊立替康，尤其是骨髓抑制和胃腸道毒性較輕，對于不耐受伊立替康的患者，可以考慮使用伊立替康脂質體，在伊立替康脂質體治療期間密切關注患者不良反應。（A級，強推薦）有研究表明，基因多態(tài)性可能會對伊立替康化療后不良反應發(fā)生率有一定影響。伊立替康在腸腔經羧酸酯酶可直接轉化為活性代謝產物SN-38

［50］

，較高的血漿SN-38濃度是引起延遲性腹瀉及血液學毒性的主要原因，肝和腸內的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UDPglucuronosyltransferasefamily1memberA1，UGT1A1）可將活性SN-38代謝為醛酸化滅活產物SN-38G，從而減少不良反應

［51］

。部分研究顯示UGT1A1*28及UGT1A1*6突變的患者接受伊立替康治療發(fā)生化療相關性腹瀉及中性粒細胞減少風險增加

［52-54］

，但也有研究表明，UGT1A1*28基因多態(tài)性不影響腹瀉、惡心、嘔吐的發(fā)生率，且劑量調整與UGT1A1*28基因多態(tài)性不相關

［55］

。因此，仍需更多的大型研究證實UGT1A1與伊立替康化療后不良反應發(fā)生風險的關系。推薦意見11：UGT1A1基因多態(tài)性可能影響伊立替康脂質體的代謝和毒性反應，若條件允許，可考慮進行UGT1A1基因多態(tài)性檢測。（B級，中推薦）（一）腹瀉化療相關性腹瀉（chemotherapyinduceddiarrhea，CID）作為腫瘤患者在化療中常見的并發(fā)癥之一，是伊立替康

［56］

和伊立替康脂質體的常見不良反應。伊立替康引起腹瀉的發(fā)生機制較為復雜，可能與經腸道排泄的、較高的血漿SN-38濃度有關

［48］

。既往臨床研究中，在接受伊立替康脂質體聯合5-FU/LV的117例患者中有15例（12.8%）發(fā)生3級或4級腹瀉

［3］

。腹瀉根據發(fā)生時間分為早發(fā)性腹瀉及遲發(fā)性腹瀉。如出現早發(fā)性腹瀉，可考慮治療性使用阿托品進行對癥治療，阿托品使用劑量推薦0.3~0.5mg，必要時可重復注射。阿托品也可用在伊立替康脂質體給藥前來預防早發(fā)性腹瀉的出現

［57］

。伊立替康脂質體引起的腹瀉多為遲發(fā)性腹瀉，指給藥后24h后出現的藥物相關性腹瀉，為劑量限制性毒性，主要表現為大便次數增加，大便性狀改變，出現溏稀便、水樣便等，可伴腹痛、腹脹不適及乏力、虛弱等。建議盡早開始使用洛哌丁胺等止瀉藥進行止瀉，如服用止瀉藥超過24h后仍腹瀉，可考慮添加口服抗生素（如氟喹諾酮等），難治患者可嘗試腸菌移植等新型治療方式

［57,58］

。必要時可適當延長用藥間隔時間或調整伊立替康脂質體用藥劑量。推薦意見12：治療期間如出現伊立替康脂質體致腹瀉，可合理使用洛哌丁胺等止瀉藥物進行止瀉，治療期間建議臨床醫(yī)師仔細評估患者的排便習慣，提前告知患者腹瀉風險及可能導致的癥狀，預防電解質紊亂。（A級，強推薦）（二）骨髓抑制/中性粒細胞減少癥中性粒細胞減少癥/白細胞減少癥是伊立替康脂質體最明顯的血液學毒性。主要表現為化療后白細胞、中性粒細胞減少。既往研究顯示伊立替康脂質體+5-FU/LV治療的患者3級或以上中性粒細胞減少癥、貧血、血小板減少癥的發(fā)生率分別為27.4%、10.3%、2.6%，所有等級發(fā)熱性中性粒細胞減少癥/膿毒癥發(fā)生率為3.4%

［3］

。建議伊立替康脂質體治療期間定期監(jiān)測受試者外周血細胞計數，如發(fā)生4級中性粒細胞減少持續(xù)7d以上、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥或4級感染，推薦在后續(xù)用藥周期中預防使用粒細胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF），若患者持續(xù)出現上述癥狀，建議在后續(xù)降低一個