急性淋巴細(xì)胞白血病成人鞏固治療方案演講人01急性淋巴細(xì)胞白血病成人鞏固治療方案02引言：成人ALL鞏固治療的核心地位與臨床意義引言：成人ALL鞏固治療的核心地位與臨床意義急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcuteLymphoblasticLeukemia,ALL）是起源于淋巴祖細(xì)胞的惡性腫瘤，成人ALL占比不足所有白血病的20%，但相較于兒童ALL，其預(yù)后更差，5年總生存率（OS）僅30%-50%[1]。隨著誘導(dǎo)緩解方案（如Hyper-CVAD、VDLP方案等）的優(yōu)化，成人ALL完全緩解（CR）率已提升至80%-90%，然而緩解后的微小殘留病（MinimalResidualDisease,MRD）是復(fù)發(fā)的主要根源[2]。鞏固治療作為緩解后治療的核心環(huán)節(jié)，其目標(biāo)是通過強(qiáng)化化療、靶向治療或免疫治療，清除MRD、預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白血病、延長無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）。引言：成人ALL鞏固治療的核心地位與臨床意義在臨床實(shí)踐中，我深刻體會(huì)到：成人ALL的鞏固治療是一場“精準(zhǔn)與強(qiáng)度”的平衡戰(zhàn)——強(qiáng)度不足則MRD陽性率高、易復(fù)發(fā)；強(qiáng)度過度則感染、器官毒性等致命風(fēng)險(xiǎn)增加。本文將從理論基礎(chǔ)、標(biāo)準(zhǔn)化方案、個(gè)體化策略、不良反應(yīng)管理、療效監(jiān)測(cè)及未來方向六個(gè)維度，系統(tǒng)闡述成人ALL鞏固治療的實(shí)踐與思考，以期為臨床決策提供參考。03鞏固治療的理論基礎(chǔ)：MRD導(dǎo)向下的治療邏輯MRD：鞏固治療的“導(dǎo)航燈”MRD是指化療后體內(nèi)殘存的白血病細(xì)胞，數(shù)量低于形態(tài)學(xué)可檢測(cè)水平（<10??），但可通過流式細(xì)胞術(shù)（FCM）、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）或二代測(cè)序（NGS）等方法檢出。大量研究證實(shí)，MRD是成人ALL最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)后因素：誘導(dǎo)治療后MRD陰性患者的5年OS可達(dá)60%-70%，而MRD陽性者僅20%-30%[3]。MRD檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)對(duì)治療決策至關(guān)重要：誘導(dǎo)結(jié)束后（第15天、第33天）、鞏固治療中（每1-2個(gè)療程）及鞏固結(jié)束后（每3-6個(gè)月）的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可實(shí)時(shí)評(píng)估治療反應(yīng)。例如，歐洲白血病網(wǎng)（ELN）指南推薦：誘導(dǎo)后MRD>10?3需考慮更換方案或早期移植[4]。CNS白血病的預(yù)防：鞏固治療的“隱形成線”成人ALL患者CNS侵犯發(fā)生率高達(dá)30%-40%，若不預(yù)防，50%以上患者在CR后1年內(nèi)出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)[5]。CNS血腦屏障的特殊性使得全身化療難以有效穿透，因此鞘內(nèi)注射（IT）聯(lián)合全身強(qiáng)化化療是鞏固治療的核心策略。常用IT藥物包括甲氨蝶呤（MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）及糖皮質(zhì)激素（地塞米松），方案根據(jù)危險(xiǎn)分層調(diào)整：低?；颊呖擅?-4周IT1次，高?；颊撸ㄈ鏟h+ALL、KMT2A重排）需每1-2周IT，同時(shí)聯(lián)合高劑量MTX（HDMTX）或阿糖胞苷（HDAC）以“打開”血腦屏障[6]。疾病異質(zhì)性：個(gè)體化治療的“底層邏輯”成人ALL的分子遺傳學(xué)異常復(fù)雜，包括費(fèi)城染色體（Ph+，BCR::ABL1融合）、KMT2A重排、ETV6::RUNX1、超二倍體/近單倍體核型等，不同亞型對(duì)治療的反應(yīng)及預(yù)后差異顯著[7]。例如，Ph+ALL對(duì)TKI（伊馬替尼、達(dá)沙替尼）敏感，而KMT2A重排患者需強(qiáng)化療或早期移植。因此，鞏固治療前必須完善分子遺傳學(xué)檢測(cè)，以制定“量體裁衣”方案。04成人ALL鞏固治療的標(biāo)準(zhǔn)化方案：基于危險(xiǎn)分層的實(shí)踐危險(xiǎn)分層：方案選擇的“分水嶺”成人ALL的危險(xiǎn)分層主要依據(jù)年齡、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)異常、MRD狀態(tài)等。ELN2022指南將成人ALL分為三組[8]：-低危：年齡<35歲、WBC<30×10?/L（B-ALL）、WBC<100×10?/L（T-ALL）、ETV6::RUNX1、超二倍體核型、誘導(dǎo)后MRD<10?3；-中危：不符合低危/高危標(biāo)準(zhǔn)，如WBC介于高低危之間、普通核型、誘導(dǎo)后MRD10?3-10?2；-高危：年齡≥35歲、WBC≥30×10?/L（B-ALL）、WBC≥100×10?/L（T-ALL）、KMT2A重排、Ph+ALL（TKI治療12周MRD未轉(zhuǎn)陰）、誘導(dǎo)后MRD≥10?2。低危成人ALL的鞏固方案：以“減毒增效”為核心低?；颊哳A(yù)后較好，鞏固治療需在保證療效的同時(shí)減少長期毒性（如繼發(fā)腫瘤、不孕不育）。常用方案包括：低危成人ALL的鞏固方案：以“減毒增效”為核心基于長春新堿、糖皮質(zhì)激素的“經(jīng)典方案”-方案組成：長春新堿（VCR）1.4mg/m2d1，地塞米松（DXM）10mg/m2d1-14，環(huán)磷酰胺（CTX）750mg/m2d1，柔紅霉素（DNR）45mg/m2d1-3（或脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體柔紅霉素50mg/m2d1），每3-4周重復(fù)，共4-6個(gè)療程[9]。-優(yōu)勢(shì)：藥物可及性高，骨髓抑制相對(duì)較輕，適合老年或合并癥患者。-局限：對(duì)T-ALL療效略遜，需聯(lián)合CNS預(yù)防（IT+HDMTX）。低危成人ALL的鞏固方案：以“減毒增效”為核心“中劑量阿糖胞苷”強(qiáng)化方案-方案組成：阿糖胞苷（Ara-C）1g/m2q12hd1-3（或2g/m2q12hd1-3），依托泊苷（VP-16）100mg/m2d1-3，每4周重復(fù)，共3-4個(gè)療程，聯(lián)合IT[10]。-機(jī)制：Ara-C可穿透CNS，對(duì)MRD陽性患者有較好清除作用。-數(shù)據(jù)：一項(xiàng)多中心研究顯示，低?；颊咧袆┝緼ra-C鞏固后5年EFS達(dá)75%，顯著優(yōu)于單純化療[11]。中危成人ALL的鞏固方案：“強(qiáng)度與精準(zhǔn)并重”中?；颊咝柰ㄟ^強(qiáng)化化療和MRD監(jiān)測(cè)優(yōu)化療效，常用方案為Hyper-CVAD交替化療：中危成人ALL的鞏固方案：“強(qiáng)度與精準(zhǔn)并重”Hyper-CVAD方案（A/B交替）-A組（甲氨蝶呤+阿糖胞苷）：-甲氨蝶呤（MTX）1.5g/m2（或200mg/m2靜脈推注后1.5g/m2持續(xù)23小時(shí)）d1，亞葉酸鈣（CF）解救；-阿糖胞苷（Ara-C）3g/m2q12hd2-3（≥60歲患者1g/m2q12h）；-IT（MTX+Ara-C+DXM）d1[12]。-B組（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松）：-環(huán)磷酰胺（CTX）300mg/m2q12hd1-3；-多柔比星（ADR）50mg/m2d4；-長春新堿（VCR）1.4mg/m2d4、11；中危成人ALL的鞏固方案：“強(qiáng)度與精準(zhǔn)并重”Hyper-CVAD方案（A/B交替）-地塞米松（DXM）40mg/dd1-14[13]。-療程：A/B交替，共4-6個(gè)療程。-優(yōu)勢(shì)：對(duì)B-ALL和T-ALL均有效，HDMTX和HDAC可強(qiáng)化CNS預(yù)防；-注意：需充分水化堿化（MTX）、抗感染支持（中性粒細(xì)胞缺乏期）。2.PETHEMA/LAL-ALL-AR-03方案（西班牙協(xié)作組）-特點(diǎn)：基于MRD動(dòng)態(tài)調(diào)整，誘導(dǎo)后MRD<10?3者予Hyper-CVAD鞏固，MRD≥10?3者早期移植[14]。-療效：中?；颊?年OS達(dá)68%，MRD陰性者顯著優(yōu)于陽性者[15]。高危成人ALL的鞏固方案：“多學(xué)科協(xié)作與強(qiáng)化干預(yù)”高?；颊邚?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，需聯(lián)合化療、靶向治療、異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）或免疫治療，核心策略為“MRD清除+早期移植”。高危成人ALL的鞏固方案：“多學(xué)科協(xié)作與強(qiáng)化干預(yù)”Ph+ALL的“TKI+化療”方案-TKI選擇：二代TKI（達(dá)沙替尼、博舒替尼）優(yōu)于一代（伊馬替尼），達(dá)沙替尼（100mg/d）聯(lián)合Hyper-CVADA/B方案，或聯(lián)合VDLP（長春新堿、柔紅霉素、L-ASP、DXM）[16]。-移植時(shí)機(jī)：TKI治療12周MRD轉(zhuǎn)陰者建議allo-HSCT（同胞全合優(yōu)先），陽性者更換TKI或探索CAR-T[17]。-數(shù)據(jù)：MD安德森癌癥中心研究顯示，達(dá)沙替尼聯(lián)合化療后allo-HSCT，5年OS達(dá)70%，顯著優(yōu)于單純化療[18]。高危成人ALL的鞏固方案：“多學(xué)科協(xié)作與強(qiáng)化干預(yù)”KMT2A重排ALL的“強(qiáng)化化療+移植”方案-化療方案：Hyper-CVAD或“FLAG-IDA”（氟達(dá)拉濱+Ara-C+G-CSF+伊達(dá)比星）強(qiáng)化，聯(lián)合IT[19]。-移植建議：CR后首次MRD陰性即考慮allo-HSCT（無關(guān)供體亦可），5年OS約50%-60%[20]。3.其他高危因素（如TP53突變、復(fù)雜核型）的“挽救性治療”-方案：臨床試驗(yàn)（如CD19/CD22CAR-T）、異基因移植（無論MRD狀態(tài)），或靶向藥物（如TP53突變患者嘗試APG-115，MDM2抑制劑）[21]。05個(gè)體化治療策略：從“群體方案”到“精準(zhǔn)醫(yī)療”特殊人群的劑量調(diào)整與方案優(yōu)化老年患者（≥60歲）-挑戰(zhàn)：器官功能減退（肝、腎、心）、合并癥多、骨髓抑制耐受性差。-策略：-減低化療強(qiáng)度：如Hyper-CVAD中MTX劑量降至500mg/m2，Ara-C1g/m2q12h；-替代藥物：脂質(zhì)體柔紅霉素（心臟毒性低）、吉妥珠單抗奧唑米星（CD33靶向，用于AML，ALL中探索）；-支持：G-CSF預(yù)防性使用，抗病毒預(yù)防（CMV、EBV）[22]。特殊人群的劑量調(diào)整與方案優(yōu)化合并肝腎功能不全者-肝功能不全（Child-PughB/C級(jí)）：避免肝毒性藥物（如MTX，改用Ara-C+IT）；-腎功能不全（eGFR<30mL/min）：MTX需根據(jù)肌酐清除率（CrCl）減量（CrCl10-50mL/min時(shí)MTX≤500mg/m2），Ara-C優(yōu)先持續(xù)靜脈輸注（減少峰濃度腎毒性）[23]。特殊人群的劑量調(diào)整與方案優(yōu)化妊娠期ALL患者STEP1STEP2STEP3-原則：避免致畸藥物（MTX、L-ASP），首選VDLP方案（長春新堿、柔紅霉素、DXM，CTX可謹(jǐn)慎使用）；-CNS預(yù)防：IT（DXM+Ara-C，避免MTX）；-分娩時(shí)機(jī)：盡量在CR后（化療間歇期），避免化療致畸期（孕早期）[24]。MRD指導(dǎo)的方案動(dòng)態(tài)調(diào)整MRD持續(xù)陽性（≥10?3）的干預(yù)策略-更換方案：如從Hyper-CVAD更換為“FLAG-IDA”或“吉妥珠單抗+化療”；-靶向/免疫治療：Ph+ALL更換TKI（如從伊馬替尼換為泊那替尼），Ph-likeALL嘗試JAK抑制劑（蘆可替尼）；-早期allo-HSCT：無論供體類型（同胞、無關(guān)、臍帶），MRD陽性>3個(gè)月者移植生存率顯著高于化療[25]。MRD指導(dǎo)的方案動(dòng)態(tài)調(diào)整MRD復(fù)陽（鞏固后由陰轉(zhuǎn)陽）的處理-挽救性allo-HSCT：首選同胞全合或單倍體移植，橋接方案可選用CAR-T（如CD19CART）或“BLINCYTO”（雙特異性抗體）[26]。分子靶向藥物與免疫治療的整合應(yīng)用靶向藥物-BCL-2抑制劑（維奈克拉）：聯(lián)合化療可提高M(jìn)RD清除率，尤其適用于B-ALL[27]；-CD22抗體（奧英妥珠單抗）：與化療聯(lián)用，對(duì)復(fù)發(fā)難治ALL有效，鞏固期可預(yù)防CD22抗原丟失[28]。分子靶向藥物與免疫治療的整合應(yīng)用雙特異性抗體-貝林妥歐單抗（Blincyto，CD3×CD19）：用于MRD陽性或復(fù)發(fā)患者，橋接移植，療效顯著（MRD轉(zhuǎn)陰率約60%）[29]。分子靶向藥物與免疫治療的整合應(yīng)用CAR-T細(xì)胞治療-適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)難治B-ALL（CD19陽性），鞏固期MRD陽性者亦可探索（如“鞏固性CAR-T”）[30]；-挑戰(zhàn)：細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性、CAR-T細(xì)胞耗竭，需重癥監(jiān)護(hù)支持。06不良反應(yīng)管理：鞏固治療的“安全防線”骨髓抑制與感染預(yù)防骨髓抑制的分級(jí)與處理-分級(jí)：中性粒細(xì)胞<0.5×10?/L（Ⅳ度）、血小板<20×10?/L（Ⅳ度）為常見毒性，化療后7-14天達(dá)低谷[31]。-處理：-預(yù)防性G-CSF（5μg/kg/d，皮下注射，化療后24小時(shí)開始，至中性粒細(xì)胞>1.0×10?/L）；-血小板<10×10?/L或有出血癥狀時(shí)輸注單采血小板；-發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏（FN）：立即啟動(dòng)廣譜抗生素（如哌拉西林他唑巴坦），若48小時(shí)無效加抗真菌藥（伏立康唑）[32]。骨髓抑制與感染預(yù)防感染的預(yù)防策略-病毒預(yù)防：CMV/EBV高?；颊撸ㄈ鏰llo-HSCT后）更昔洛韋/膦甲酸鈉preemptive治療；-真菌預(yù)防：長期中性粒細(xì)胞缺乏者（>7天）用泊沙康唑或米卡芬凈；-細(xì)菌預(yù)防：環(huán)丙沙星或復(fù)方新諾明（預(yù)防卡氏肺囊蟲）[33]。器官毒性監(jiān)測(cè)與防治心臟毒性STEP1STEP2STEP3-藥物：蒽環(huán)類（柔紅霉素、多柔比星）累積劑量限制（柔紅霉素<550mg/m2）；-監(jiān)測(cè)：每療程前心電圖、超聲心動(dòng)圖（LVEF>50%方可化療）；-處理：出現(xiàn)心功能不全時(shí)停用蒽環(huán)類，予ACEI/ARB、β受體阻滯劑[34]。器官毒性監(jiān)測(cè)與防治肝靜脈阻塞性?。╒OD/SOS）-高危人群：allo-HSCT患者、大劑量CTX/MTX后；01-預(yù)防：肝素、前列腺素E1、熊去氧膽酸；02-治療：Defibrotide（去纖苷），有效率約60%-70%[35]。03器官毒性監(jiān)測(cè)與防治神經(jīng)毒性A-藥物：MTX（鞘內(nèi)或大劑量）、Ara-C（高劑量）、長春新堿；B-表現(xiàn)：周圍神經(jīng)病變（VCR：手腳麻木、腱反射減弱）、腦?。∕TX：嗜睡、癲癇）；C-處理：VCR減量或停用，MTX神經(jīng)毒性予亞葉酸鈣解救、營養(yǎng)神經(jīng)藥物[36]。代謝與遠(yuǎn)期并發(fā)癥管理腫瘤溶解綜合征（TLS）-高危人群：高腫瘤負(fù)荷（WBC>100×10?/L）、乳酸脫氫酶（LDH）顯著升高；01-預(yù)防：水化（3000mL/m2/d）、別嘌醇（黃嘌呤氧化酶抑制劑）、尿酸氧化酶（拉布立酶）；02-監(jiān)測(cè)：血尿酸、鉀、磷、鈣（每6小時(shí)1次），及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂[37]。03代謝與遠(yuǎn)期并發(fā)癥管理遠(yuǎn)期并發(fā)癥-繼發(fā)腫瘤：烷化劑（CTX）相關(guān)髓系腫瘤（MDS/AML），放療相關(guān)實(shí)體瘤；-內(nèi)分泌紊亂：糖皮質(zhì)激素相關(guān)糖尿病、骨質(zhì)疏松；-生育功能保護(hù)：化療前用GnRH-a（亮丙瑞林）保護(hù)卵巢功能，男性患者可考慮精子冷凍[38]。03020107療效監(jiān)測(cè)與預(yù)后評(píng)估：鞏固治療的“校準(zhǔn)儀”療效評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”形態(tài)學(xué)評(píng)估-完全緩解（CR）：骨髓原始細(xì)胞<5%，無髓外白血病，血常規(guī)正常（中性粒細(xì)胞>1.0×10?/L，血小板>100×10?/L）[39]。-部分緩解（PR）：原始細(xì)胞5%-25%，不符合CR標(biāo)準(zhǔn)。療效評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”MRD檢測(cè)-方法：FCM（敏感度10??）、PCR（Ig/TCR基因重排，敏感度10??）、NGS（融合基因突變，敏感度10??）[40]；-時(shí)間點(diǎn)：誘導(dǎo)后（第15、33天）、鞏固中（每1-2療程）、鞏固后（每3-6個(gè)月，持續(xù)2年）。療效評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”影像學(xué)評(píng)估-PET/CT：用于評(píng)估髓外病灶（如淋巴結(jié)、肝脾），代謝緩解（SUVmax下降）預(yù)示良好預(yù)后[41]。預(yù)后因素的多維度分析初始預(yù)后因素-年齡：≥35歲是獨(dú)立不良因素（HR=1.5，P<0.01）；-WBC：B-ALL≥30×10?/L、T-ALL≥100×10?/L提示高危[42]。預(yù)后因素的多維度分析治療中預(yù)后因素-MRD動(dòng)態(tài)變化：誘導(dǎo)后1個(gè)月MRD>10?3、鞏固中未轉(zhuǎn)陰者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加3-5倍[43]；-治療方案：allo-HSCT用于高?；颊呖山档蛷?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)40%-50%[44]。預(yù)后因素的多維度分析分子學(xué)預(yù)后標(biāo)志物-Ph+ALL：BCR::ABL1融合類型（e13a2vse14a2）對(duì)TKI反應(yīng)無差異，但TKI耐藥突變（如T315I）預(yù)后差[45]；-KMT2A重排：伴MLLT3、AF9等伙伴基因者預(yù)后更差[46]。08未來展望：從“標(biāo)準(zhǔn)化”到“智能化”的跨越MRD引導(dǎo)的適應(yīng)性治療通過動(dòng)態(tài)MRD監(jiān)測(cè)實(shí)時(shí)調(diào)整治療方案，如“低強(qiáng)度化療+靶向治療”維持MRD陰性，避免過度治療。例如，ELN2022指南提出“MRN-ALL（MRD-negative）可減少化療療程，MRP-ALL（MRD-positive）早期強(qiáng)化”[8]。新型靶向藥物與免疫治療的突破-雙特異性抗體：CD20×CD3（如Mosunetuzumab）、CD19×CD3（如Teclistamab）皮下給藥，可及性高；-CAR-T優(yōu)化：通用型CAR-T（UCART19）、armoredCAR-T（表達(dá)細(xì)胞因子如IL-12），降低成本和毒性；-表觀遺傳藥物：HDAC抑制劑（伏立諾他）、DNMT抑制劑（阿扎胞苷），逆轉(zhuǎn)耐藥[47]。人工智能與大數(shù)據(jù)的應(yīng)用通過整合臨床數(shù)據(jù)（年齡、WBC）、分子特征（融合基因、突變譜）、MRD動(dòng)態(tài)變化，建立預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層。例如，MD安德森癌癥中心的“ALL預(yù)后積分系統(tǒng)”可預(yù)測(cè)CR后2年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，準(zhǔn)確率達(dá)85%[48]。09總結(jié)：鞏固治療的“平衡之道”總結(jié)：鞏固治療的“平衡之道”成人ALL的鞏固治療是一場“療效與安全”的博弈，其核心在于：以MRD為導(dǎo)航，以危險(xiǎn)分層為基礎(chǔ)，通過標(biāo)準(zhǔn)化方案與個(gè)體化策略的精準(zhǔn)結(jié)合，在清除殘留病灶的同時(shí)，最大限度降低治療毒性。從Hyper-CVAD到TKI聯(lián)合化療，從CAR-T到MRD引導(dǎo)的適應(yīng)性治療，技術(shù)的進(jìn)步不斷推動(dòng)著生存率的提升。然而，我們?nèi)孕杳鎸?duì)老年患者耐受性、分子耐藥、遠(yuǎn)期并發(fā)癥等挑戰(zhàn)。未來，隨著多組學(xué)技術(shù)與人工智能的融合，成人ALL的鞏固治療將真正邁向“量體裁衣”的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，讓更多患者獲得長期生存甚至治愈的可能。作為臨床工作者，我們既要堅(jiān)守“循證醫(yī)學(xué)”的嚴(yán)謹(jǐn)，也要懷揣“以患者為中心”的溫度——每一次方案調(diào)整、每一項(xiàng)毒副反應(yīng)管理，都是對(duì)生命的敬畏與守護(hù)。正如我常對(duì)患者所說：“治療是一場馬拉松，鞏固階段是最后的關(guān)鍵沖刺，我們一起，跑完這程?！?0參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]FieldingAK,etal.Adultacutelymphoblasticleukemia[J].Blood,2017,129(1):47-61.[2]BrüggemannM,etal.Clinicalsignificanceofminimalresidualdiseaseinacutelymphoblasticleukemia[J].Blood,2020,135(26):1983-1995.[3]G?kbugetN,etal.Adultacutelymphoblasticleukemia:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentfollow-up[J].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