結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的現(xiàn)狀2026我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率分別位居所有惡性腫瘤的第2位和第5位，已成為嚴(yán)重威脅國民生命健康的重要疾病。結(jié)直腸癌的治療經(jīng)歷了從最初的經(jīng)驗性治療，到基于TNM分期的分層治療，再到當(dāng)前逐步邁向基于分期與分子分型的精準(zhǔn)治療新時代的轉(zhuǎn)變［12］。近年來，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念不斷融入腫瘤防治的各個環(huán)節(jié)，為結(jié)直腸癌的診療帶來革命性的變革。精準(zhǔn)治療以分子分型、靶點檢測和個體化管理為核心，旨在實現(xiàn)“用對藥、治準(zhǔn)病、提療效”，從而為患者帶來更大的生存獲益［3］。筆者將重點闡述結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療的最新進(jìn)展及未來發(fā)展方向。一、精準(zhǔn)化指南的演變——靶點驅(qū)動的規(guī)范升級（一）分子分型驅(qū)動的全局分類隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)的發(fā)展，結(jié)直腸癌的個體差異已經(jīng)成為精準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)。傳統(tǒng)病理學(xué)分型（如腫瘤分期等）雖為診療提供指導(dǎo)，但在面對復(fù)雜多樣的臨床表型時力有未逮。分子生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和推廣，使得結(jié)直腸癌分型體系更加科學(xué)和多維。其中，錯配修復(fù)基因（mismatchrepair，MMR）/微衛(wèi)星狀態(tài)（microsatelliteinstability，MSI）成為目前最成熟和廣泛應(yīng)用的生物學(xué)分類方式。2017年，NCCN指南首次明確建議所有初次診斷的結(jié)直腸癌患者必須進(jìn)行MMR或MSI檢測。2023年，MMR或MSI檢測被確立為結(jié)直腸癌的全局分類標(biāo)準(zhǔn)，這意味著一種獨立于分期之外的治療決策選擇標(biāo)準(zhǔn)被正式使用。隨后，POLE、POLD1基因突變和腫瘤突變負(fù)荷等指標(biāo)也為腫瘤的免疫治療決策提供補充［4］?；诜肿臃中偷臄?shù)據(jù)挖掘與分析，可以指導(dǎo)免疫檢查點抑制劑的精確選擇，實現(xiàn)“有目標(biāo)”的個體化管理。（二）基于分子靶點的精準(zhǔn)治療策略基因檢測技術(shù)的普及和費用的降低，為廣泛開展分子靶點篩查奠定了基礎(chǔ)。目前，結(jié)直腸癌最重要的分子靶點包括RAS家族（KRAS/NRAS）、BRAF、人表皮生長因子受體-2、NTRK等。RAS/BRAF突變狀態(tài)是決定表皮生長因子受體單克隆抗體療效的關(guān)鍵因素，因此，擬接受表皮生長因子受體單克隆抗體類藥物（如西妥昔單克隆抗體、帕尼單克隆抗體）治療的患者均應(yīng)常規(guī)檢測KRAS、NRAS、BRAF基因［5］。這種靶點導(dǎo)向的規(guī)范明顯提高了藥物應(yīng)用的有效性和安全性，同時避免了無效治療帶來的資源和時間浪費。人表皮生長因子受體-2擴(kuò)增、NTRK融合等作為新興靶點，近年來相關(guān)小分子藥物、靶向抗體的研究顯著提升［6］。而第一代KRASG12C抑制劑的出現(xiàn)為結(jié)直腸癌治療帶來新的突破［7］。針對KRASG12D、KRASG12V以及泛KRAS抑制劑的研究也十分活躍［8］。對于傳統(tǒng)治療無效或出現(xiàn)耐藥的患者，分子靶點的精準(zhǔn)匹配成為“再治愈”的突破口。（三）基于液體活檢的動態(tài)監(jiān)測管理腫瘤標(biāo)志物的動態(tài)變化對評估療效、指導(dǎo)后續(xù)治療意義重大。傳統(tǒng)影像學(xué)及血清指標(biāo)評估靈敏度有限，如何實現(xiàn)實時監(jiān)測成為新的挑戰(zhàn)。液體活檢技術(shù)近年來迅猛發(fā)展，循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）和外泌體等可從外周血中提取腫瘤相關(guān)信息，實現(xiàn)無創(chuàng)、動態(tài)、可重復(fù)監(jiān)測。液體活檢技術(shù)在結(jié)直腸癌早期篩查、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險評估、療效預(yù)測、耐藥機制追蹤等方面具有獨特價值［9］。例如，DYNAMIC研究結(jié)果顯示：Ⅱ期結(jié)腸癌患者中，采用ctDNA結(jié)果指導(dǎo)治療決策時，僅15%的患者需接受輔助化療。該比例顯著低于高危臨床病理特征指導(dǎo)的對照組28%［1011］。NCCN指南目前仍推薦ctDNA檢測在臨床研究的框架內(nèi)進(jìn)行。但隨著液體活檢技術(shù)的成熟，質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)化，高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，檢測費用的普惠化，筆者預(yù)測：未來液體活檢有望推動現(xiàn)有腫瘤的診療體系進(jìn)入更精準(zhǔn)的階段。二、精準(zhǔn)化治療的革新——技術(shù)理念的創(chuàng)新發(fā)展（一）基于多學(xué)科團(tuán)隊的決策管理精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的有效實施離不開多學(xué)科團(tuán)隊的密切合作。多學(xué)科團(tuán)隊模式強調(diào)腫瘤內(nèi)外科、放化療科、影像科、病理科、生物信息學(xué)、基因檢測等多個學(xué)科的協(xié)同參與，從患者病情的初步評估、治療方案的個體化制訂到隨訪和長期管理，實現(xiàn)資源的高度整合與“一站式”診治流程，最大程度推動個體化治療目標(biāo)的實現(xiàn)。依托分子靶點篩查結(jié)果及多類生物標(biāo)志物的全面分析，能夠為患者量身定制更加科學(xué)、有效的治療策略。多學(xué)科團(tuán)隊管理模式不僅顯著提高手術(shù)切除率，降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，同時也有效提升新輔助及輔助治療的依從性和療效［1213］。尤其對于復(fù)雜或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，多學(xué)科團(tuán)隊能夠動態(tài)優(yōu)化各階段治療路徑，延長生存期、改善生命質(zhì)量。近年來，《結(jié)直腸癌多學(xué)科綜合治療協(xié)作組診療模式中國專家共識（2023版）》的發(fā)布［14］，為多學(xué)科團(tuán)隊的規(guī)范化實施及在各級醫(yī)療機構(gòu)的持續(xù)推廣提供了堅實的指南依據(jù)，進(jìn)一步推動了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床實踐中的落地與深化。（二）精準(zhǔn)化手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步外科手術(shù)始終是結(jié)直腸癌治療的核心與基礎(chǔ)。隨著外科理念的持續(xù)更新和新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)，手術(shù)治療正朝著精準(zhǔn)、微創(chuàng)、智能化方向加速發(fā)展［1］。如機器人手術(shù)系統(tǒng)、4K超高清成像、3D導(dǎo)航、熒光腹腔鏡等新興技術(shù)平臺，在實現(xiàn)精確解剖、保護(hù)重要結(jié)構(gòu)和降低功能損傷方面提供了重要技術(shù)保障。REAL研究證實，機器人直腸癌切除術(shù)相比傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)，能顯著提升腫瘤完整切除率、提高保肛比例，同時減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及縮短住院時間［15］。微創(chuàng)手術(shù)如經(jīng)肛全直腸系膜切除術(shù)（transanaltotalmesorectalexcision，taTME）、經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)以及局部切除技術(shù)等的普及推廣，進(jìn)一步推動了手術(shù)的精準(zhǔn)化進(jìn)程。例如，taTME能夠更好地解決低位直腸癌狹窄空間操作的難題，提高手術(shù)根治率和功能保留率。TaLaR01、COLORⅢ等多中心臨床研究也為這些新技術(shù)的推廣和標(biāo)準(zhǔn)化提供了循證依據(jù)［16-18］。這些技術(shù)革新不僅顯著提升了腫瘤根治率，還加快了患者術(shù)后康復(fù)進(jìn)程和功能恢復(fù)速度。（三）新輔助聯(lián)合治療方案的實現(xiàn)對于局部進(jìn)展期直腸癌，傳統(tǒng)新輔助放化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。隨著RAPIDO、PRODIGE23、OPRA等一系列國際大規(guī)模研究的深入開展，新輔助治療模式持續(xù)優(yōu)化［19］。近年來，NCCN指南進(jìn)一步推薦全程新輔助治療（totalneoadjuvanttherapy，TNT），將系統(tǒng)性全身化療與同步放化療前置整合為一體，作為局部晚期直腸癌的重要“前哨”治療手段。TNT在腫瘤降期、降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及提升患者整體治療依從性方面取得優(yōu)越效果，有效擴(kuò)展了手術(shù)可切除的邊界，并顯著提高局部晚期、低位及難治性直腸癌患者的根治率和病理學(xué)完全緩解率。此外，TNT的實施為患者提供了更多器官保留的機會，提高了生命質(zhì)量。近年來，放化療聯(lián)合免疫治療成為研究熱點。筆者中心牽頭的NECTAR和POLARSTAR試驗揭示長程放化療聯(lián)合免疫治療作為局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療方案能顯著提升患者病理學(xué)完全緩解率［20-21］。UNION研究結(jié)果顯示：短程放化療聯(lián)合免疫治療同樣顯著提升了局部進(jìn)展期直腸癌患者的病理學(xué)完全緩解率［22］。而NRG-GI002、VOLTAGEA研究提示免疫治療可能為患者帶來潛在的生存獲益［23-25］。上述結(jié)果提示放療聯(lián)合免疫治療方案為持續(xù)提高難治性結(jié)直腸癌的治療效果提供了科學(xué)依據(jù)和新的路徑選擇。三、精準(zhǔn)診治的未來展望（一）治療方案的不斷聯(lián)合與優(yōu)化結(jié)直腸癌的治療正不斷向多元聯(lián)合模式發(fā)展。受限于腫瘤生物學(xué)特性的高度異質(zhì)性及耐藥性的出現(xiàn)，單一治療方法難以滿足所有患者的臨床需求。近年來，如放療聯(lián)合免疫治療、小分子抑制劑與靶向藥物協(xié)同使用等新型治療策略，已在臨床研究和實際應(yīng)用中展現(xiàn)出顯著的協(xié)同治療效果。通過整合靶向治療、免疫治療、化療與放療等多種手段，可最大限度提升疾病的綜合管理水平。筆者認(rèn)為：未來的研究將重點探索最佳的聯(lián)合方案、合理的給藥時序與劑量，以及耐藥機制和臨床轉(zhuǎn)化等關(guān)鍵問題。例如，CAPability-01研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白去乙?；敢种苿┪鬟_(dá)本胺與免疫檢查點抑制劑及貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合應(yīng)用，能夠在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中實現(xiàn)良好的協(xié)同效應(yīng)和腫瘤控制，推動了相關(guān)成果的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用［26］。（二）多維度生物標(biāo)志物指導(dǎo)的精準(zhǔn)管理在個體化治療快速發(fā)展的趨勢下，多組學(xué)、多維度生物標(biāo)志物正成為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要切入點。除了傳統(tǒng)的基因突變檢測外，腸道微生物群結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)組、代謝組、表觀遺傳修飾等信息也在不斷被深入挖掘［6］。有研究結(jié)果顯示：腸道菌群的多樣性及豐度變化不僅與結(jié)直腸癌的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，還會顯著影響免疫和靶向治療效果［27］。后續(xù)有待研究者深入挖掘多組學(xué)數(shù)據(jù)，實現(xiàn)對患者風(fēng)險、分層及治療反應(yīng)的精準(zhǔn)預(yù)測，從而科學(xué)指導(dǎo)治療方案的選擇和動態(tài)調(diào)整。多維度生物標(biāo)志物的動態(tài)監(jiān)測與及時預(yù)警，有望助力實現(xiàn)腫瘤“防-診-治管”全周期的閉環(huán)管理。（三）類器官模型的轉(zhuǎn)化應(yīng)用類器官將患者腫瘤組織或干細(xì)胞通過體外三維培養(yǎng)形成的微型器官，能夠高度模擬腫瘤的結(jié)構(gòu)和功能。與傳統(tǒng)模型相比，類器官更好地保留了腫瘤的異質(zhì)性和分子特征，近年來在結(jié)直腸癌研究中獲得廣泛關(guān)注［28］。利用患者來源類器官可進(jìn)行高通量藥物篩選，提升藥物反應(yīng)預(yù)測準(zhǔn)確率，為個體化用藥提供支持，為“先試后用”模式創(chuàng)造了條件，助力結(jié)直腸癌基礎(chǔ)研究及精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)步［29］。筆者預(yù)測：未來，類器官模型將向高通量、自動化、標(biāo)準(zhǔn)化和多組學(xué)融合方向發(fā)展，結(jié)合AI提升臨床應(yīng)用價值。（四）AI助力的智能化診治大數(shù)據(jù)與AI技術(shù)已成為醫(yī)療領(lǐng)域創(chuàng)新的強勁驅(qū)動力。對于結(jié)直腸癌患者，AI可通過多模態(tài)信息（影像學(xué)、基因、病理學(xué)、臨床數(shù)據(jù)等）實現(xiàn)早期風(fēng)險預(yù)測、輔助診斷、精準(zhǔn)術(shù)前評估。AI算法在影像判讀、手術(shù)導(dǎo)航、病理切片篩查等方面已廣泛應(yīng)用并不斷取得新突破［30］。藥物研發(fā)層面，AI可輔助藥物靶點的發(fā)現(xiàn)、藥物組合優(yōu)化，提高臨床轉(zhuǎn)化效率［31］。數(shù)字化患者管理平臺及移動