肺曲霉菌病診斷與臨床管理指南肺曲霉菌病是曲霉菌屬（以煙曲霉為主）侵襲或致敏肺部引發(fā)的疾病，臨床表型復(fù)雜，診療難度高。在免疫抑制人群中，侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）是致死性真菌感染的主要病因；在結(jié)構(gòu)性肺病患者中，變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）或曲霉菌球顯著影響疾病進(jìn)程。本指南結(jié)合臨床證據(jù)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)闡述其分型、診斷及管理策略，為臨床決策提供參考。一、臨床分型與流行病學(xué)特點(diǎn)肺曲霉菌病的臨床表型與宿主免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)肺病密切相關(guān)，不同分型的流行病學(xué)與預(yù)后差異顯著。（一）侵襲性肺曲霉菌病（IPA）IPA多見于中性粒細(xì)胞缺乏（如白血病化療后、造血干細(xì)胞移植）、長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的人群，近年在COPD、ICU非中性粒細(xì)胞缺乏患者中也有增多趨勢。曲霉菌孢子吸入后，在免疫缺陷狀態(tài)下逃避清除，侵襲肺組織并可血行播散。臨床以發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難為主要表現(xiàn)，進(jìn)展迅速者可出現(xiàn)大咯血或感染性休克。（二）慢性壞死性肺曲霉菌病（CNPA）CNPA好發(fā)于中老年、輕度免疫抑制（如糖尿病、小劑量激素使用）或結(jié)構(gòu)性肺?。ㄈ绶谓Y(jié)核后遺癥）人群。病程呈亞急性或慢性進(jìn)展，表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽、咳痰、體重下降，影像學(xué)可見肺實(shí)質(zhì)壞死、空洞形成，需與肺結(jié)核、肺癌鑒別。（三）變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌?。ˋBPA）ABPA是曲霉菌致敏引發(fā)的氣道超敏反應(yīng)性疾病，多見于支氣管哮喘、囊性纖維化患者?；颊叱Ｓ邢又?、咳棕褐色黏液栓、發(fā)熱、外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高，影像學(xué)特征為中心性支氣管擴(kuò)張、黏液嵌塞（“指套征”）。若未規(guī)范治療，可進(jìn)展為永久性氣道損傷與肺纖維化。（四）曲霉菌球（肺真菌球）曲霉菌球多繼發(fā)于肺空洞（如肺結(jié)核、肺膿腫后遺癥）或支氣管擴(kuò)張，曲霉菌在空腔內(nèi)定植形成菌絲團(tuán)塊。多數(shù)患者無癥狀，或表現(xiàn)為慢性咳嗽、咯血（大咯血風(fēng)險(xiǎn)與空洞壁血管受侵蝕相關(guān)），影像學(xué)可見空洞內(nèi)圓形致密影，隨體位改變而移動。二、診斷方法與路徑肺曲霉菌病的診斷需結(jié)合宿主因素、臨床特征、影像學(xué)、微生物學(xué)及組織病理學(xué)進(jìn)行多維度分析，避免單一指標(biāo)誤診漏診。（一）臨床特征與宿主背景IPA：中性粒細(xì)胞缺乏（<0.5×10?/L）持續(xù)>10天、造血干細(xì)胞移植后、長期糖皮質(zhì)激素（潑尼松當(dāng)量>10mg/d持續(xù)>4周）或生物制劑使用史，伴新發(fā)肺部浸潤影、發(fā)熱對廣譜抗生素?zé)o反應(yīng)。ABPA：哮喘或囊性纖維化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)痰栓、嗜酸性粒細(xì)胞升高（外周血>0.5×10?/L）、總IgE顯著升高（常>1000IU/ml）。曲霉菌球：肺空洞或支氣管擴(kuò)張病史，慢性咳嗽伴反復(fù)咯血。（二）影像學(xué)評估IPA：胸部CT早期可見“暈征”（結(jié)節(jié)周圍磨玻璃影，提示出血性梗死），后期進(jìn)展為“空氣新月征”（空洞內(nèi)壞死組織與洞壁間出現(xiàn)氣體影）；免疫重建后可出現(xiàn)“反暈征”（中心磨玻璃影、周圍環(huán)形實(shí)變）。ABPA：中心性支氣管擴(kuò)張（肺葉/段支氣管擴(kuò)張，外周細(xì)支氣管正常）、黏液嵌塞（“指套征”）、肺實(shí)變或游走性浸潤影。曲霉菌球：空洞或空腔內(nèi)見圓形致密影，邊緣光滑，與洞壁間有空氣間隙，體位變動時(shí)病灶位置改變。（三）微生物學(xué)檢測1.真菌培養(yǎng)：痰培養(yǎng)：對ABPA、曲霉菌球診斷價(jià)值較高，但I(xiàn)PA患者痰液排出真菌的概率低，需結(jié)合其他指標(biāo)。支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)：IPA患者BALF培養(yǎng)陽性率約50%~70%，需嚴(yán)格無菌操作避免污染。2.抗原檢測：半乳甘露聚糖（GM）試驗(yàn)：檢測曲霉菌細(xì)胞壁抗原，BALF標(biāo)本診斷cutoff值通常為0.5（光學(xué)密度指數(shù)），血清標(biāo)本為0.8~1.0。IPA患者BALFGM試驗(yàn)敏感性約80%，特異性>90%；血清GM試驗(yàn)在中性粒細(xì)胞缺乏患者中敏感性更高，但需排除哌拉西林/他唑巴坦等抗生素的交叉反應(yīng)。1,3-β-D-葡聚糖（G試驗(yàn)）：曲霉菌屬含少量β-葡聚糖，G試驗(yàn)對IPA的敏感性低于GM試驗(yàn)，且易受念珠菌、隱球菌等感染干擾，需結(jié)合臨床判斷。3.分子生物學(xué)檢測：實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qPCR）檢測BALF或血液中曲霉菌DNA，可提高診斷敏感性（尤其在培養(yǎng)陰性時(shí)），但需注意標(biāo)本污染導(dǎo)致的假陽性。（四）組織病理學(xué)檢查經(jīng)皮肺穿刺或支氣管鏡肺活檢獲取組織標(biāo)本，病理可見分支狀、有隔、45°銳角分支的菌絲（PAS或GMS染色陽性），伴組織壞死、炎癥細(xì)胞浸潤。組織病理是IPA診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但在重癥或出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者中需謹(jǐn)慎操作。（五）診斷分級參考EORTC/MSG標(biāo)準(zhǔn)，IPA診斷分為確診（組織病理+微生物學(xué)證據(jù)）、臨床診斷（宿主因素+臨床特征+影像學(xué)+微生物學(xué)/抗原證據(jù)）、擬診（宿主因素+臨床特征+影像學(xué)）；ABPA診斷需結(jié)合臨床、影像學(xué)、免疫學(xué)指標(biāo)（總IgE、特異性IgE/IgG）；曲霉菌球則主要依靠影像學(xué)與微生物學(xué)證據(jù)。三、臨床管理策略肺曲霉菌病的治療需根據(jù)分型、病情嚴(yán)重程度及宿主狀態(tài)選擇方案，強(qiáng)調(diào)“個(gè)體化”與“全程管理”。（一）侵襲性肺曲霉菌?。↖PA）1.抗真菌治療一線治療：伏立康唑（靜脈負(fù)荷劑量6mg/kgq12h×2次，后4mg/kgq12h；口服劑量200mgq12h），療程至少6~12周，直至臨床癥狀、影像學(xué)及微生物學(xué)指標(biāo)改善，中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常。替代方案：兩性霉素B脂質(zhì)體（3~5mg/kg/d）：用于伏立康唑不耐受或耐藥者，需監(jiān)測腎毒性。伊曲康唑（靜脈200mgq12h×2天，后200mg/d；口服200mgbid）：生物利用度受食物、胃酸影響，需監(jiān)測血藥濃度（谷濃度≥1μg/ml）。挽救治療：若一線治療72小時(shí)無改善，可聯(lián)合棘白菌素類（如卡泊芬凈，首日70mg，后50mg/d），或更換為新型三唑類（如艾沙康唑）。2.免疫調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞缺乏患者應(yīng)盡快恢復(fù)粒細(xì)胞（如使用G-CSF）；免疫抑制劑需根據(jù)病情調(diào)整（如減量或暫停），但需平衡感染與移植物排斥風(fēng)險(xiǎn)。3.輔助治療大咯血患者需支氣管動脈栓塞或手術(shù)干預(yù)；呼吸衰竭者考慮機(jī)械通氣，避免使用高濃度氧（曲霉菌在高氧環(huán)境下增殖加速）。（二）慢性壞死性肺曲霉菌?。–NPA）首選伊曲康唑（口服200mgbid），療程6~12個(gè)月，需定期監(jiān)測血藥濃度與肝功能。若存在基礎(chǔ)免疫抑制（如糖尿?。?，需控制基礎(chǔ)疾?。徊≡罹窒?、藥物治療無效或反復(fù)咯血者，可考慮手術(shù)切除。（三）變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）1.糖皮質(zhì)激素急性期：潑尼松0.5~1mg/kg/d（最大40mg/d），口服2周后逐漸減量，總療程3~6個(gè)月；若復(fù)發(fā)，可重復(fù)療程或長期小劑量維持（5~10mg/d）。需監(jiān)測糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)（如骨質(zhì)疏松、高血壓），聯(lián)合使用鈣劑與維生素D。2.抗真菌治療伊曲康唑（200mg/d）可減少糖皮質(zhì)激素用量、降低復(fù)發(fā)率，療程通常3~6個(gè)月，需監(jiān)測肝功能。奧馬珠單抗（抗IgE單克隆抗體）可用于難治性ABPA（尤其合并嚴(yán)重哮喘者），需評估患者IgE水平（>30IU/ml）。3.氣道管理支氣管舒張劑（如沙丁胺醇）緩解哮喘癥狀；黏液溶解劑（如N-乙酰半胱氨酸）促進(jìn)痰栓排出；定期支氣管鏡檢查清除黏液栓（需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)）。（四）曲霉菌球無癥狀、無出血風(fēng)險(xiǎn)者：定期隨訪（每6~12個(gè)月胸部CT），避免使用抗真菌藥物（定植而非感染）。有癥狀（如反復(fù)咯血）或出血高風(fēng)險(xiǎn)者：手術(shù)切除：適用于病灶局限、肺功能可耐受者（如肺葉切除術(shù)）。支氣管動脈栓塞：用于無法手術(shù)的大咯血患者?？拐婢委煟阂燎颠颍?00mgbid）或伏立康唑可嘗試用于手術(shù)禁忌者，但療效有限。四、特殊人群管理（一）兒童患者IPA：伏立康唑劑量為9mg/kgq12h（靜脈/口服），需監(jiān)測視覺毒性與肝功能；兩性霉素B脂質(zhì)體劑量同成人（3~5mg/kg/d）。ABPA：糖皮質(zhì)激素劑量按體表面積計(jì)算（潑尼松1~2mg/kg/d，最大60mg/d），抗真菌治療選擇伊曲康唑（5mg/kg/d，分2次），需監(jiān)測血藥濃度。（二）孕婦避免使用三唑類抗真菌藥（如伏立康唑、伊曲康唑，可能致畸），首選兩性霉素B脂質(zhì)體（B類藥物）。ABPA患者需權(quán)衡糖皮質(zhì)激素的獲益與胎兒風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)小劑量使用（潑尼松為B類藥物，胎盤通過率低）。（三）肝腎功能不全患者肝功能不全：伏立康唑、伊曲康唑需減量，避免使用；優(yōu)先選擇兩性霉素B脂質(zhì)體或棘白菌素類（如卡泊芬凈，無需調(diào)整劑量）。腎功能不全：兩性霉素B脫氧膽酸鹽需減量（腎毒性大），脂質(zhì)體劑型無需調(diào)整；三唑類藥物（除泊沙康唑）經(jīng)肝臟代謝，腎功能不全時(shí)無需調(diào)整劑量，但需監(jiān)測血藥濃度。五、隨訪與預(yù)后（一）治療監(jiān)測影像學(xué)：治療后每2~4周復(fù)查胸部CT，評估病灶吸收情況（如IPA的“空氣新月征”縮小、ABPA的支氣管擴(kuò)張穩(wěn)定）。微生物學(xué)：定期檢測血清GM試驗(yàn)（IPA患者每周1次）、痰培養(yǎng)（ABPA患者每月1次），直至連續(xù)2次陰性。藥物濃度：三唑類藥物（伏立康唑、伊曲康唑）需監(jiān)測血藥谷濃度（伏立康唑2~5μg/ml，伊曲康唑≥1μg/ml），避免濃度過高（毒性）或過低（耐藥）。（二）預(yù)后因素IPA：預(yù)后與基礎(chǔ)疾?。ㄈ缭煅杉?xì)胞移植后患者死亡率>50%）、診斷時(shí)機(jī)（早期治療者死亡率降低30%）、藥物敏感性相關(guān)。ABPA：長期規(guī)范治療可控制癥狀，但支氣管擴(kuò)張與肺纖維化多為不可逆，需終身隨訪。曲霉菌球：手術(shù)切除者預(yù)后良好，保守治療者需警惕大咯血（死亡率約10%~20%）。（三）預(yù)防措施免疫抑制患者（如造血干細(xì)胞移植）：預(yù)防性使用泊沙康唑（200mgtid）或伏立康唑（200mgb